血必凈的藥理作用研究進(jìn)展

王建廷，王志剛，楊霞

(天水市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 天水 741000)

0 引言

血必凈注射液主要包含當(dāng)歸、紅花、丹參、川芎、赤芍，其中的化學(xué)成份主要有山萘酚、丹參酮IIa、蘆丁、沒食子酸、木犀草素、洋川芎內(nèi)酯I、迷迭香酸、阿魏酸[1]、槲皮素、芍藥苷、丹參素、羥基紅花黃色素A、綠原酸等化學(xué)成分[2]等，具有清熱解毒、活血化瘀的功效[3]，臨床應(yīng)用非常廣泛[4]，文章通過對血必凈相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行疏離，綜述血必凈藥物作用，以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和實(shí)踐參考。

1 藥理作用

1.1 膿毒癥

在常規(guī)療法上加用血必凈可降低膿毒癥患者前蛋白酶、序貫器官衰竭評分(SOFA)、PCT、C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平[5]，改善MODS 患者全身炎癥反應(yīng)[6]，保護(hù)心功能[7]。聯(lián)合抗生素降低TNF-α、IL-8 的水平[8]、MEDS 評分、APACHE-Ⅱ評分、DIC 評分、SOFA 評分[9]、凝血指標(biāo)、呼吸機(jī)和抗生素使用天數(shù)[10]，但存在風(fēng)險(xiǎn)，主要原因在于有7 個β-內(nèi)酰胺類抗生素可通過抑制乙醛脫氫酶降低血必凈原兒茶醛成分的活性代謝物原兒茶酸的血藥濃度，降低血必凈的療效[11]。聯(lián)合烏斯他汀降低TLRs表達(dá)[12]和前降鈣素、內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6 水平[13]及不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善凝血指標(biāo)[14]，降低APACHE-Ⅱ評分[15]及臨床病死率[16]，且聯(lián)合用藥優(yōu)于單用二者之一或者僅用常規(guī)療法[17]。聯(lián)合低分子肝素降低血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1 和NO 水平[18]、APACHE-Ⅱ評分，改善凝血指標(biāo)及預(yù)后，降低病死率[19]。聯(lián)合仙力素降低Ca2+、N 末端B 型利鈉肽原(NT-pro BNP)、PCT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和中性粒細(xì)胞比例[20]。聯(lián)合清瘟敗毒飲、凉膈散降低TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，控制細(xì)菌和毒素移位，改善凝血功能[21]。聯(lián)合參附注射液降低血清巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2 及炎性因子水平[22]。對于膿毒癥休克患者，血必凈聯(lián)合常規(guī)療法可降低患者乳酸(Lac)、CRP、PCT 指標(biāo)及改善血流動力學(xué)[23]，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，縮短機(jī)械通氣時間、ICU 住院時間、減少住院費(fèi)用，但并不能降低患者28 d 病死率[24]。聯(lián)合烏司他丁可改善心功能及降低炎性因子的水平[25]，而療效與單用血必凈相當(dāng)[26]。對于膿毒毒癥肝損傷，單用血必凈降低丙二醛、TNF-α、ALT、AST 水平，升高IL-10、肝臟GSH、超氧歧化物酶[27]、肝臟組織內(nèi)毒素、高遷移率族蛋白B1 和升高肝組織凝溶膠蛋白含量[28]保護(hù)肝功能。對于膿毒癥肺損傷，早期使用血必凈治療可以通過抑制Claudin4 的表達(dá)降低肺泡通透性[29]，抑制NF-κB 通路，降低炎性因子和彈性蛋白表達(dá)，改善膿毒癥肺損傷[30]。聯(lián)合胸腺肽α1 降低IL-6、TNF-α、PCT、CRP、呼吸頻率、心率、WBC，升高細(xì)菌清除率和臨床有效率[31]。聯(lián)合溶血素D1 可有效抑制髓過氧化物酶活性和細(xì)胞間黏附分子-1 活性，減輕肺損傷[32]。對于膿毒癥腎損傷，單用血必凈可通過降低腎組織誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的mRNA 表達(dá)水平[33], 升高Bcl-2 的表達(dá)，抑制Bax 的表達(dá)[34], 調(diào)節(jié)并改善膿毒癥炎癥反應(yīng)和凝血功能[35]，從而減輕腎損傷。

1.2 呼吸系統(tǒng)疾病

血必凈通過調(diào)控MAPK 和PI3K/Akt 信號通路[37]在急性肺損傷中發(fā)揮抗炎[36]作用，研究表明，血必凈可降低TNF-α、HMGB1 蛋白的表達(dá)和丙二醛水平，上調(diào)IL-10、claudin-5[38]的表達(dá)和超氧歧化物酶活性[39]，減輕對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷，降低重癥肺炎患者血漿中IL-6、TNF-α[40]、IL-8、CRP 及WBC 水平[41]，有效改善患者的炎癥指標(biāo)及病情轉(zhuǎn)歸[42]，且對老年重癥肺炎的臨床療效確切，無明顯的肝腎損傷等毒副作用[43]。Meta 分析顯示，血必凈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在提高有效率、降低病死率、縮短住院時間方面療效均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，但對提高氧合指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[44]。如，聯(lián)合常規(guī)抗菌藥物，能明顯改善心肌梗死患者術(shù)后肺感染[45]。聯(lián)合胸腺五肽能夠降低體溫、白細(xì)胞總數(shù)、CRP水平[46]。對于COPD，血必凈可調(diào)節(jié)NF-κB 活性，減輕臨床癥狀[47]。聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑可以提高臨床療效[48]。聯(lián)合抗感染、解痙平喘，祛痰等常規(guī)療法，能夠明顯改善老年COPD 急性加重期FEV1、FEV1/用力肺活(FVC)、CRP 及PCT水平[61]，能有效改善呼吸衰竭患者PaO2、PaCO2、SaO2 和PEF等[49]。聯(lián)合無創(chuàng)通氣治療COPD 合并重癥型呼吸衰竭后，患者癥狀體征明顯改善[50]。Mate 分析表明，聯(lián)合常規(guī)治療COPD 后，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、CRP、酸堿度、白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、住院時間均優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)治療[51]。對于肺栓塞，血必凈有效抑制肺組織細(xì)胞P-選擇素的表達(dá)，提高血氧飽和度[52]。對于肺纖維化，聯(lián)合甲潑尼龍可降低肺部炎癥，抑制肺纖維化[53]。聯(lián)合肺泡灌洗可降低急性肺損傷后肺纖維化的Ⅲ前膠原蛋白[54]。對于肺癌患者放療后并發(fā)放射性肺炎，可升高IL-10、CRP 水平，降低TNF-α、IL-6 水平，改善機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)及臨床癥狀[55]。對于體外循環(huán)所致的肺損傷，血必凈可通過降低炎癥因子(IL-1β、IL-8、CRP)，減少中性粒細(xì)胞浸潤和上調(diào)IL-10 的表達(dá)保護(hù)肺組織[56]。

1.3 消化系統(tǒng)疾病(胰腺炎)

單用血必凈降低IL-1、IL-6、IL-8、CRP 和PCT 的表達(dá)水平，有效抑制急性胰腺炎炎性因子釋放[57]，增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能，縮短病程、減少并發(fā)癥發(fā)生率[58]。聯(lián)合生長抑素治療后縮短臨床癥狀及生化指標(biāo)恢復(fù)時間[59]；TNF-α、CD8+降低，IL-10、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高，改善患者T 淋巴細(xì)胞水平[60]。在早期聯(lián)合烏司他丁治療可改善胰腺炎導(dǎo)致的呼吸困難綜合征[61]，縮短平均住院時間，降低WBC 水平[62]。Meta 分析表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用血必凈治療重癥急性胰腺炎較單純西醫(yī)治療具有顯著優(yōu)勢，但仍需更大規(guī)模、更高質(zhì)量的臨床研究加以證明[63]。

1.4 心血管疾病

血必凈注射液可升高左心室內(nèi)壓、肌酸激酶同工酶濃度[64]，通過TLR4/NF-Kb/TNF-α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[65]降低TNF-α水平[66]，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO 的產(chǎn)生和iNOS 蛋白的表達(dá)[67]，保護(hù)心肌功能。聯(lián)合左卡尼汀有效提高心內(nèi)膜炎患者心搏出量等心功能指標(biāo)，降低心衰、心梗的發(fā)生率[68]。血必凈可延長髖關(guān)節(jié)術(shù)后的部分凝血活酶時間，抑制炎癥，減少并發(fā)癥發(fā)生率[93]。

1.5 泌尿系統(tǒng)疾病

血必凈能抑制炎癥因子上調(diào)，減輕骨骼肌缺血再灌注后腎損傷[69]。聯(lián)合血液透析降低蜂蜇傷致急性腎損傷的BUN、Scr、Cys-C、CRP 水平[70]。聯(lián)合左氧氟沙星治療泌尿系感染后，血常規(guī)、肝腎功能明顯改善，療效確切，安全可靠[71]。

1.6 腹腔感染

血必凈升高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD1α、CD80、CD83 和CD86 水平，降低CD8+水平、腹膜間皮細(xì)胞TLR2 和TLR4 mRNA、APACHE-Ⅱ和消化功能評分[72]，縮短腸功能恢復(fù)時間、SIRS 消退時間和住院時間，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞進(jìn)而改善患者免疫功能[73]。對消化道腫瘤相關(guān)性腹膜炎可降低WBC、CRP、TNF-α、PCT 水平及IL-6 的同時能有效改善患者發(fā)熱、腹脹、腹痛等不適癥狀[74]。

1.7 百草枯、有機(jī)磷中毒

對于百草枯引起的肺損傷，單用血必凈能下調(diào)炎性因子及Caspase-3[75]的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡[76]，調(diào)節(jié)百草枯中毒后氨基酸、脂肪酸代謝及能量代謝，對抗百草枯的中毒反應(yīng)[77]。聯(lián)合烏司他丁可減輕臟器損害及降低病死率[78]。聯(lián)合早期血液灌流，以IL-10 為主的Th2 特征逆轉(zhuǎn)為IFN-γ為主的Th1 特征[81]，肺纖維化發(fā)生率和程度均得到控制[79]，并改善臟器功能和降低死亡率[80]。對于百草枯引起的腎損傷，血必凈減輕百草枯誘導(dǎo)近端腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞凋亡，來提高細(xì)胞的存活率[82]。血必凈可降低有機(jī)磷中毒后CRP、TNF-α及IL-6 水平、IL-8、心率、呼吸頻率、WBC、體溫及急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率[83]，減少阿托品用量、膽堿酯酶活性恢復(fù)60%時間及住院時間[84]。

1.8 燒傷

單用血必凈降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、尿素氮、肌酐、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，抑制NF-κb mRNA，改善燒傷臟器功能[85]?？山档脱獫{DAO、LPS，減少內(nèi)毒素入血，保護(hù)燒傷患者腸道功能[86]。聯(lián)合胸腺肽α1可降低燒傷膿毒癥患者脂多糖、TNF-α，、心率、WBC，顯著改善病情[87]。可降低肺血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性、TNF-α、IL-6 和可溶性E-選擇素水平，減輕燒傷肺損傷[88]。

1.9 糖尿病足

血必凈可調(diào)控血漿COX-2 表達(dá)從而減輕內(nèi)皮損傷，改善老年患者糖尿病足壞疽截肢術(shù)后的血管功能[89]。對于合并甲狀腺功能病態(tài)綜合征的糖尿病足截肢術(shù)的患者，雖然難以在短時間內(nèi)緩解癥狀[90]，但能有效降低炎癥，改善血管舒張功能[91]，并配合內(nèi)外綜合治療以提高臨床療效[92]。

1.10 腦損傷

血必凈能夠降低大腦皮層中Cyt C 蛋白水平及內(nèi)皮質(zhì)損傷區(qū)面積和梗死灶體積[94]，對再灌注損傷神經(jīng)細(xì)胞有抗凋亡作用[95]，改善重型顱腦損傷的凝血功能，減輕炎癥反應(yīng)[96]。

1.11 銀屑病

血必凈聯(lián)合阿維A 治療紅皮病型銀屑病的臨床療效及預(yù)后的均優(yōu)于單純阿維A[97]，但遠(yuǎn)期療效與阿維A 相當(dāng)[98]。

1.12 復(fù)蘇后綜合征

血必凈聯(lián)合參附注射液降低APACHE-Ⅱ評分及Lac 水平，提高7 天生存率，改善CA 患者ROSC 后的灌注情況，對復(fù)蘇后綜合征的治療有一定效果[99]。

1.13 化膿性扁桃體炎

與痰熱清、喜炎平比較對化膿性扁桃體炎的療效后發(fā)現(xiàn)，在治愈時間上，血必凈最短，但發(fā)生了靜脈炎不良反應(yīng)[100]。

1.14 睪丸損傷

血必凈可升高睪丸中超氧歧化物酶活性并降低丙二醛、血漿內(nèi)皮素-1 及NO 水平，激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路保護(hù)缺血再灌注大鼠的睪丸損害[101]。

1.15 中暑

血必凈注射液具有改善小腸組織的氧化損傷、細(xì)胞凋亡和緊密連接ocdludin 蛋白表達(dá)異常，減輕重癥中暑大鼠炎癥反應(yīng)及內(nèi)毒素血癥的作用[102]。

1.16 脂肪栓塞綜合征

血必凈可降低IL-6、TNF-α、CRP、D-二聚體、Lac 水平，延長 APTT，改善微循環(huán)，對脂肪栓塞綜合征患者具有保護(hù)作用[103]。

2 不良反應(yīng)

文獻(xiàn)報(bào)道血必凈不良反(adverse drug reactions，ADR))應(yīng)發(fā)生率約為4.00%，以變態(tài)反應(yīng)為主[104]，多涉及呼吸系統(tǒng)、皮膚及附件損害。發(fā)生ADR 的原因主要與個體差異、年齡、溶劑、藥物濃度、藥物成份[105]、氣溫高、給藥途徑及時間、治療方案和儲藏不當(dāng)[106]等有關(guān)，研究表明血必凈有效成分在使用不當(dāng)或儲存不當(dāng)時易被降解，產(chǎn)生安全風(fēng)險(xiǎn)或療效喪失，當(dāng)與轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液配伍后，可在8 h 內(nèi)保持穩(wěn)定[107]，超過8 小時易被降解，其降解產(chǎn)物存在過敏性的安全風(fēng)險(xiǎn)[108]。另外，在堿性條件下，有效成分芍藥苷的降解速率隨pH 值的增加而增加[109]。因此，建議臨床醫(yī)生在使用血必凈時要詳細(xì)詢問患者既往史，謹(jǐn)慎超說明書使用，現(xiàn)配現(xiàn)用，嚴(yán)格控制滴速，加強(qiáng)給藥后前30min 巡視[110]，一旦發(fā)現(xiàn)ARD 及時處理，做到用藥安全。

3 結(jié)語

血必凈注射液自1998 年經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市以來，臨床應(yīng)用越來越廣泛[111-113]，在抗炎、改善凝血功能方面療效確切，但也存在不足，血必凈注射液作為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，其作用機(jī)制仍不十分明確，在發(fā)生ARD 后，無明確特效藥可以對抗，因此在臨床應(yīng)用時，應(yīng)密切關(guān)注患者病情變化及基本情況。在今后，我們更要借助現(xiàn)代技術(shù)手段系統(tǒng)地、深刻地闡述其作用機(jī)理和藥代動力學(xué)，并針對主要ADR 開發(fā)特效對抗藥，為其在臨床新的適應(yīng)癥和安全用藥提供保障，這具有深遠(yuǎn)而現(xiàn)實(shí)的意義。