中樞系統(tǒng)在耳鳴中作用機制的研究進展

鄔信芳，高偉，李欽

(1.濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺 264000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000；3. 山東省臨沂市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，山東 臨沂 276000)

0 引言

耳鳴是指耳蝸在沒有接收外界聲音刺激而出現(xiàn)的幻覺的聲音感知[1]，是一種客觀不存在的主觀感覺，被美國聽力學(xué)會定義是為“非外部聲音產(chǎn)生的聽覺感知，常被形容為嘶嘶聲、嗡嗡聲或尖聲鈴聲”[2]，可以為單側(cè)也可以為雙側(cè)的。臨床上多種疾病可以引起耳鳴，為耳鼻喉科常見癥狀，其發(fā)病率隨年齡的增加而穩(wěn)步提升，于60-69 達到高峰[3]，是困擾中老年患者的一種常見的臨床癥狀，其可伴隨其他癥狀如聽力下降、耳悶等。研究發(fā)現(xiàn)耳鳴可以明顯增加人們患抑郁、焦慮、睡眠障礙等疾病的的風(fēng)險[4,5,7,8]，數(shù)據(jù)顯示人群中15-20%的耳鳴患者中，其中有大約1-3%其生活質(zhì)量受到嚴(yán)重的影響。數(shù)據(jù)統(tǒng)計中國耳鳴患病率大約有14-15%的[6]，美國每年大約有5000 萬人出現(xiàn)耳鳴[4,6]，而隨著工業(yè)噪音加重、老齡化人口的增加和心血管疾病患病率的提高等，耳鳴也處于日趨增長的趨勢，了解耳鳴的原因及發(fā)病機制，指導(dǎo)有效的治療方案成為解決耳鳴的關(guān)鍵。

耳鳴的發(fā)病機制，傳統(tǒng)研究基于外周聽覺系統(tǒng)即耳科疾病，但水楊酸注射及噪音暴露等耳鳴動物模型的建立，發(fā)現(xiàn)切斷蝸神經(jīng)后仍然存在耳鳴的癥狀，但中樞聽覺系統(tǒng)卻出現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能變化[7]，把耳鳴機制推向了“中樞化”。中樞聽覺通路大體包括耳蝸核、上橄欖核、外側(cè)丘系、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體、聽覺皮層等，及非聽覺中樞系統(tǒng)邊緣系統(tǒng)，其各神經(jīng)元之間遞質(zhì)的交換異常、信號的傳導(dǎo)異常、結(jié)構(gòu)的重塑等都會導(dǎo)致耳鳴的產(chǎn)生，接下來根據(jù)聽覺系統(tǒng)各核團和邊緣系統(tǒng)在耳鳴的異常展開論述，了解耳鳴的機制。

1 耳蝸核

耳蝸核為聽覺中樞系統(tǒng)中第一級神經(jīng)元突觸的所在地，由耳蝸背側(cè)核(Dorsal cochlear nucleus,DCN)及腹側(cè)核(Ventral cochlear nucleus,VCN)所構(gòu)成。作為聽覺神經(jīng)纖維輸入大腦的第一接受者，在耳鳴的產(chǎn)生過程中起著重要的作用，有研究認(rèn)為耳蝸核是耳鳴的觸發(fā)點。Wu[9]和Marks[10]等人發(fā)現(xiàn)長時間噪音暴露所引起的耳鳴動物模型中DCN 的梭形細(xì)胞自發(fā)放電率明顯增強、同步性增強，而梭形細(xì)胞作為耳蝸核主要的輸出神經(jīng)元，說明高級聽覺中樞的異常激活與 DCN 內(nèi)梭形細(xì)胞自發(fā)放電明顯相關(guān)，Brozoski 等人[11]發(fā)現(xiàn)噪聲暴露前的DCN 損傷可防止嚙齒動物產(chǎn)生耳鳴，但DCN 病變無法阻止已發(fā)生的耳鳴，提示DCN 可能是耳鳴的必要的觸發(fā)點，而非慢性長期信號的必須來源。水楊酸鈉或噪音暴露誘導(dǎo)的動物耳鳴模型中都出現(xiàn)刺激時間依賴性可塑性(stimulus-timing dependent plasticity，StDP)的病理改變，進一步導(dǎo)致自發(fā)放電率及同步性的增加，說明梭形細(xì)胞可塑性的改變在耳鳴中起著非常重要的作用[12]。

從神經(jīng)遞質(zhì)方面出發(fā)，耳鳴模型中當(dāng)耳蝸輸入信號減少時，DCN 會出現(xiàn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少，包括Y-氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)和甘氨酸[13,14]，相反其興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加，表現(xiàn)在耳蝸核不同區(qū)域的囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體增加[15]，耳蝸核的這種去抑制及興奮性的增加導(dǎo)致了聽覺初始通路過度興奮，為聽覺高級中樞的興奮奠定了基礎(chǔ)。VCN 同DCN 一樣自發(fā)放電率增加促進腦干中耳鳴的產(chǎn)生[16]，F(xiàn)ang 等[17]利用水楊酸誘導(dǎo)耳鳴的大鼠中VCD 突觸小泡增多，突觸后密度增加，反應(yīng)突觸再生的生長相關(guān)蛋白及膠質(zhì)纖維酸性蛋白明顯增多，導(dǎo)致耳蝸核多動癥的出現(xiàn)，中樞興奮性進一步引發(fā)耳鳴。

2 下丘

下丘接收外側(cè)丘系的傳入，是聽覺通路中重要的中繼站，整合聽覺信息轉(zhuǎn)遞給大腦皮層，在信號傳導(dǎo)過程中起著承上啟下的作用。早期研究表明噪音暴漏誘導(dǎo)的耳鳴小鼠可以發(fā)現(xiàn)下丘的自發(fā)活動明顯增強，提示下丘可能在耳鳴的發(fā)生中起著重要的作用。Berlot 等[18]在借助功能性磁共振發(fā)現(xiàn)耳鳴患者下丘對非首選頻率的反應(yīng)明顯增強，表明耳鳴患者的下丘所受抑制降低，表現(xiàn)出下丘的過度活躍，這與Dang 等[19]發(fā)現(xiàn)的耳鳴豚鼠下丘抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體GABA-α1 受體亞單位表達顯著減少相一致，即下丘所受抑制性減低，表現(xiàn)出相對興奮性的增高。

GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性遞質(zhì)，在下丘的聲音信息加工、頻率整合和時間空間編碼調(diào)節(jié)中具有重要作用，Argence 等[20]發(fā)現(xiàn)在進行的單側(cè)聽力剝奪實驗中，對側(cè)下丘谷氨酸脫羧酶表達明顯下降，而谷氨酸脫羧酶是合成GABA 的關(guān)鍵酶，這間接表明聽力剝奪后對側(cè)下丘發(fā)生了GABA 的下調(diào)，可被認(rèn)為下丘和耳鳴相關(guān)。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神經(jīng)元的胞體通常位于聽覺系統(tǒng)以外，但纖維末梢廣泛存在于中樞的大多數(shù)聽覺核團，故其主要作用是對聲音覺察并進行調(diào)控，研究發(fā)現(xiàn)耳鳴動物模型中下丘5-HT 于對照組相比增高，5-HT 系統(tǒng)通過增加GABA 能神經(jīng)元的放電而引起抑制性中間神經(jīng)元的興奮來抑制下丘GABA 能神經(jīng)元的自發(fā)性活動，從而引起下丘的抑制性降低，興奮性的相對增高[21]。有耳鳴樣行為證據(jù)的小鼠顯示，下丘中突觸興奮和抑制的平衡發(fā)生了變化[22]。這些證據(jù)都顯示下丘作為中腦重要的中繼站，其興奮性與抑制性的打破在耳鳴的產(chǎn)生過程中擔(dān)當(dāng)著重要的角色。

3 丘腦

丘腦是人體最重要的感覺傳導(dǎo)接替站，除嗅覺外全身所有感覺的傳導(dǎo)通路均需要在丘腦換元投射到大腦皮層，并接受大腦皮層的下行投射，內(nèi)測膝狀體作為丘腦中聽覺通路的換元站，其對下級信號的簡單處理傳遞，可能直接門控皮層中異常聽覺-耳鳴的發(fā)生。Han、Xu 等[23,24]利用功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)耳鳴患者與正常對照組相比丘腦、前扣帶回、額下回等的功能性連接顯著升高，網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系增加，丘腦分布著與大腦區(qū)域的廣泛的異常連接，揭示著丘腦在耳鳴中可能存在的“門控”作用。Tae 等[25]也利用磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)耳鳴患者的丘腦出現(xiàn)了局部異常擴張，這種異常的變化可能是意味著丘腦的聽覺控制功能出現(xiàn)障礙。Vianney 等[26]在水楊酸鈉誘導(dǎo)耳鳴的動物模型中觀察到耳鳴大鼠丘腦皮層出現(xiàn)異常節(jié)律，α波段的減少、γ波段的增加以及神經(jīng)元同步性的增加，改變了丘腦皮質(zhì)的回路之間的通訊方式，出現(xiàn)耳鳴失抑制即丘腦異常活躍。丘腦的異常放電(丘腦皮層節(jié)律紊亂)與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括耳鳴有關(guān)，其節(jié)律紊亂可能是由于丘腦水平的感覺門控中斷引起的[27]。Sametsky等人[28]動物研究表明，聽覺丘腦中GABA能抑制增加，也可能與丘腦皮層節(jié)律紊亂有關(guān)，這是耳鳴的丘腦基本病理生理改變，但是Barry 等[29]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)測膝狀體的自發(fā)放電率的增高與聽損傷和/或耳鳴有關(guān)，但并不是耳鳴的特有的神經(jīng)體現(xiàn)。丘腦在耳鳴中的門控作用所涉及的神經(jīng)通路尚未清楚，需進一步研究發(fā)現(xiàn)。

4 聽覺皮層

聽覺皮層分為初級聽覺皮層和高級聽覺皮層，其作為聽覺通路的最后一站，其作用是直接決定聽覺是否存在。上述我們提過的Vianney 等[26]在耳鳴大鼠中觀察到的丘腦皮層出現(xiàn)的異常節(jié)律及皮層神經(jīng)同步性的增加，我們在耳鳴患者身上發(fā)現(xiàn)同樣了的結(jié)果[30]，進一步證實了我們的實驗結(jié)果。水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴大鼠發(fā)現(xiàn)其聽皮層會表現(xiàn)出一定的多動性，但具體機制不詳[31]。Zhao 等[32]利用水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴大鼠中發(fā)現(xiàn)其控制神經(jīng)細(xì)胞生長、分化和突觸可塑性的Ca2+/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ/cAmp 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白其信號通路上調(diào)，加強了聽覺皮層突觸的可塑性，說明聽覺皮層在在耳鳴中發(fā)生作用。研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動物模型中表現(xiàn)出耳蝸外周輸入的減少，但聽覺皮層及以下聽覺中樞系統(tǒng)聲音誘發(fā)活動卻出現(xiàn)異常增加，我們稱之為“中樞增益效應(yīng)”，這種中樞增益在中樞聽覺系統(tǒng)沿著聽覺通路呈現(xiàn)進展性的增加，即聽覺皮層達到最高[33]。

就神經(jīng)遞質(zhì)方面，Brozoski 等[34]利用質(zhì)子磁共振波譜在噪音暴露建立的耳鳴大鼠中發(fā)現(xiàn)初級聽覺皮層A1 區(qū)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸呈現(xiàn)中度雙側(cè)的升高，表現(xiàn)出聽皮層的異常興奮，懷疑興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的增加導(dǎo)致了耳鳴的發(fā)生，Miyakawa 等[35]利用基因敲除的方法減少聽覺皮層谷氨酸脫羧酶65 (glutamate decarboxylase 65，GAD65)的表達，減少皮層GABA 的表達，發(fā)現(xiàn)敲除后的小鼠出現(xiàn)了耳鳴的癥狀，聽覺皮層抑制性的減少直接決定了耳鳴。作為聽覺信號的最后接收器，聽覺皮層異常興奮直接決定了耳鳴的產(chǎn)生。

5 邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)屬于非聽覺中樞部分，主要由海馬結(jié)構(gòu)、海馬旁回，扣帶回及杏仁核等組成，雖然屬于非聽覺系統(tǒng)，但其與其他腦組織(大腦皮層、腦干、丘腦)存在著廣泛的聯(lián)系，在間腦、中腦及大腦皮層之間起著重要的溝通作用，在調(diào)節(jié)情緒、控制情緒、記憶、學(xué)習(xí)等方面發(fā)揮作用，近年來越來越多的研究表明邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的形成。噪音暴露誘導(dǎo)的耳鳴小鼠于第28 天開始出現(xiàn)聽皮層低頻波動幅度降低，杏仁核低頻波動幅度升高，提示聽覺腦區(qū)與邊緣系統(tǒng)的功能連接性下降，研究顯示了噪音暴露耳鳴患者的神經(jīng)改變，不僅發(fā)生在中樞聽覺系統(tǒng)，而且邊緣系統(tǒng)也參與[36]。杏仁核在處理情感信息方面聞名，但在聲音處理中也很重要，因其接受內(nèi)側(cè)膝狀體和次級聽覺關(guān)聯(lián)區(qū)的直接神經(jīng)元的輸入。水楊酸作為耳鳴常用誘導(dǎo)劑，Chen 等[37]局部應(yīng)用于杏仁核時聽皮層A1 區(qū)中的局部場電位響度大大增加，神經(jīng)元神經(jīng)興奮增加。

海馬屬于邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，在學(xué)習(xí)、記憶等方面發(fā)揮著重要作用，為聽覺皮層提供輸入，并直接或間接接收聽覺相關(guān)皮層的聽覺輸入，考慮是耳鳴的潛在發(fā)病機制，乙酰膽堿是調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性的必要神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，Zhang 等[38]在噪音暴露的耳鳴豚鼠中利用免疫組化發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)尤其是海馬齒狀回、CA1 和CA2 區(qū)囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運體明顯下降，與耳鳴嚴(yán)重程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，提示海馬突觸處理在耳鳴病理生理中發(fā)揮作用。在水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動物模型中可以觀察到其海馬CA1 區(qū)神經(jīng)元自發(fā)放電頻率明顯增加，進一步證明了海馬參與了耳鳴[39]，Yu 等[40]也驗證了這一實驗結(jié)果，其還進一步通過電刺激海馬CA1 區(qū)域觀察到在聽覺皮層有79.3%的神經(jīng)元對其有反應(yīng)，猜測海馬除參與耳鳴外還可能對聽覺中樞神經(jīng)有調(diào)節(jié)作用。GABA 受體的正常數(shù)量和功能是維持大腦興奮性和抑制性平衡的關(guān)鍵，水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴大鼠利用正電子發(fā)射計算機斷層掃描后在海馬、扣帶回皮層等區(qū)域出現(xiàn)GABAA 受體結(jié)合增強[41]。邊緣系統(tǒng)在耳鳴中的所出現(xiàn)的這一系列變化不僅揭示了其在耳鳴中的參與作用，也很好的解釋了耳鳴患者精神疾病(焦慮、抑郁、失眠等)患病率高的原因。

綜上所述，耳鳴的發(fā)生發(fā)展過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)占有非常重要的作用尤其是聽覺通路，耳蝸核作為第一站，可能起到“鬧鐘”的作用，觸發(fā)耳鳴的產(chǎn)生，是耳鳴產(chǎn)生的前提。下丘作為聽覺信息的整合點，其抑制性及興奮性平衡的打破催化耳鳴的發(fā)生發(fā)展。丘腦作為聽覺系統(tǒng)的中繼站，其整合上行信息及下行信息于聽皮層，在耳鳴信息傳導(dǎo)中起到門控的作用。聽覺皮層作為所有信息最后的接受點，直接產(chǎn)生耳鳴的感知。非聽覺系統(tǒng)部分邊緣系統(tǒng)則參與了耳鳴的形成。相信隨著研究技術(shù)的發(fā)展，中樞機制會得到進一步的闡述，為治療提供更好的指導(dǎo)。