急性肺損傷治療策略的現(xiàn)狀與未來

薛 磊

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的全球流行使得急性肺損傷(acute lung injury，ALI)這一概念再次進(jìn)入大眾的視野。歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)于2016年開展了一項國際性、多中心、前瞻性隊列研究[1]，來自全球50個國家的459個ICU參與其中；研究結(jié)果顯示，ICU住院患者ALI發(fā)病率為10%，使用機(jī)械通氣的患者ALI發(fā)病率為23%，總體死亡率為40%，輕度、中度、重度ALI患者的死亡率分別為34.9%、40.0%、46.1%。ALI為全球公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，其致病因素復(fù)雜，可分為直接因素和間接因素。直接因素包括肺炎、胃內(nèi)容物誤吸、化學(xué)物質(zhì)吸入、肺挫傷等；間接因素包括膿毒癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、輸血、非心源性休克、體外循環(huán)手術(shù)、藥物濫用等。感染是ALI的重要病因，據(jù)統(tǒng)計，肺部感染和肺外膿毒癥在ALI所有誘因中的占比為75%[2]。ALI發(fā)病過程可分為3個階段：滲出期、增殖期、纖維化期。滲出期為致病因素作用于機(jī)體后24 h內(nèi)，肺泡巨噬細(xì)胞通過模式識別受體識別微生物成分或組織損傷，并分泌促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、 TNF-α、IL-12)等，引起炎癥因子級聯(lián)瀑布式反應(yīng)，加重內(nèi)皮和上皮損傷，增加微血管通透性，導(dǎo)致肺泡水腫，肺功能障礙，通氣血流比例失調(diào)。增殖期主要表現(xiàn)為常駐成纖維細(xì)胞的瞬時擴(kuò)增，臨時基質(zhì)形成，以及氣道祖細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的增殖、分化。纖維化期的成纖維細(xì)胞分泌上皮生長因子和膠原蛋白，當(dāng)膠原蛋白沉積過多時，即導(dǎo)致纖維化。針對以上病理特點(diǎn)，當(dāng)前ALI的治療策略主要為機(jī)械通氣治療、藥物治療、干細(xì)胞治療、體外膜肺氧合(ECMO)和中草藥治療等。ALI的治療方法已取得一部分進(jìn)展，但目前絕對有效、特異性高的療法不多。

1 機(jī)械通氣治療

機(jī)械通氣是臨床上呼吸系統(tǒng)危重疾病的常規(guī)治療方法，通過保持機(jī)體的供氧來維持生命，是當(dāng)前治療ALI的經(jīng)典方法,其臨床應(yīng)用最為廣泛，但也可能加重肺損傷。因此，機(jī)械通氣是“雙刃劍”，臨床上應(yīng)注意既要達(dá)到治療效果，又能減少不良反應(yīng)。機(jī)械通氣治療ALI的關(guān)鍵是減少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷(ventilator induced lung injury，VILI)的發(fā)生。機(jī)械通氣導(dǎo)致VILI的兩個主要機(jī)制：①直接損傷肺泡細(xì)胞，即促進(jìn)細(xì)胞因子釋放到肺泡間隙和血液循環(huán)；②機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，即機(jī)械通氣期間反復(fù)拉伸肺泡上皮和血管內(nèi)皮，將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化反應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)。下文將從潮氣量(VT)、肺復(fù)張、俯臥位通氣等方面闡述如何減少VILI的發(fā)生。

1.1 低VT 肺保護(hù)性通氣策略主要是通過降低VT和平臺壓(pplat)來減少對肺的過度拉伸，從而減少VILI的發(fā)生，改善患者預(yù)后。美國國家心肺血液研究所于2000年證實，與傳統(tǒng)高VT通氣相比，低VT通氣可使死亡率下降9%，自此，肺保護(hù)性通氣策略[即VT=6 mL/kg，pplat<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，合適的PEEP，允許性高碳酸血癥] 在臨床上得到廣泛應(yīng)用[3]。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在肺保護(hù)通氣條件下患者已經(jīng)承受了VILI[4]。超級肺保護(hù)通氣聯(lián)合體外二氧化碳清除(extracorporeal CO2removal,ECCO2R)治療通過降低機(jī)械通氣時的VT(3～4 mL/kg)、pplat、呼吸頻率(RR)，可進(jìn)一步減少VILI發(fā)生。同時，ECCO2R可避免通氣量過少引起的高碳酸血癥和呼吸性酸中毒發(fā)生。因此，ECCO2R逐漸成為ALI呼吸支持治療的研究熱點(diǎn)。近年來，ECCO2R技術(shù)獲得了長足發(fā)展，體外回路材料的生物相容性不斷提高，雙腔肝素涂層導(dǎo)管和超聲引導(dǎo)下導(dǎo)管插入技術(shù)等的應(yīng)用大大減少了ECCO2R所致的出血等并發(fā)癥的發(fā)生。盡管ECCO2R在ALI治療上表現(xiàn)出巨大潛力，但相對繁瑣的操作限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用，而且ECCO2R的有效性及其益處仍待進(jìn)一步高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1.2 肺復(fù)張 肺復(fù)張的基本原理是通過短暫升高跨肺壓力重新打開先前塌陷的肺泡，以促進(jìn)肺泡復(fù)張，并通過適當(dāng)?shù)腜EEP維持肺泡開放狀態(tài)，以改善氧合，減少呼吸過程中肺泡反復(fù)塌陷和開放所致的VILI發(fā)生。Pensier 等[5]的一項meta分析結(jié)果顯示，盡管肺復(fù)張可顯著改善患者氧合，且減少患者搶救次數(shù)，但其在改善患者28 d死亡率方面的效果并不顯著。當(dāng)前學(xué)界認(rèn)為，肺復(fù)張策略對患者是否有益主要取決于肺可復(fù)張性。然而，目前臨床醫(yī)師尚無容易獲得且可靠的工具用于床邊評估肺復(fù)張情況。CT已被用于肺復(fù)張的評估研究，但考慮到患者存在轉(zhuǎn)運(yùn)風(fēng)險，其臨床應(yīng)用受限。電阻抗斷層掃描在評估肺復(fù)張方面具有巨大潛力[6]。如果患者伴有肺氣腫、肺纖維化等影響肺順應(yīng)性的基礎(chǔ)病變，則肺復(fù)張對提高氧合指標(biāo)的幫助有限。

1.3 俯臥位通氣 俯臥位通氣實際上是肺復(fù)張策略的一種，通過改變肺水腫重力依賴區(qū)域，降低肺充氣區(qū)域的不均一性，促進(jìn)塌陷的肺泡復(fù)張，減少死腔樣通氣，從而改善患者氧合及預(yù)后。2013年，Guérin等[7]發(fā)現(xiàn)，氧合指數(shù)(paO2/FiO2)<150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者每天俯臥通氣至少16 h，可使90 d死亡率從41.0%降至23.6%，且無實質(zhì)性的不良影響。2017—2019年，美國胸科學(xué)會、ESICM、法國重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會相繼將俯臥位通氣納入成人急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者機(jī)械通氣臨床實踐指南，提出paO2/FiO2<150 mmHg的ARDS患者應(yīng)早期采用俯臥位治療，每天治療時間需>12 h，目前已逐漸成為臨床治療ALI的共識。但在臨床實踐中，俯臥位通氣對于醫(yī)護(hù)工作的要求很高，需占用較多的人力資源，故對集中處理大批量危重患者的挑戰(zhàn)很大。

2 藥物治療

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是人們熟知的有效降血脂藥物。在脂多糖致肺損傷后，他汀類藥物可促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，具有顯著減輕肺部及全身炎癥的作用。Craig等[8]開展的一項隨機(jī)臨床試驗不僅證實了他汀類藥物治療ARDS的安全性，且發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可顯著改善患者的肺功能障礙。近年的研究[9]認(rèn)為，接受辛伐他汀治療的高炎癥亞型ALI(表達(dá)高水平的炎癥生物標(biāo)志物)患者的28 d存活率顯著高于接受安慰劑治療的高炎癥患者。在臨床應(yīng)用中，他汀類藥物最適用于合并高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化的患者，當(dāng)前仍需通過不斷的探索進(jìn)一步來明確他汀類藥物的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及其合適的使用劑量,以期為治療ALI帶來希望。

2.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素因其出色的抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)能力在ALI治療中一直被寄予厚望。甲潑尼龍沖擊治療就是預(yù)防ALI試驗中首批被測試的治療方法之一[10]。但目前的證據(jù)并不支持用大劑量糖皮質(zhì)激素治療ARDS患者。近年來，部分學(xué)者認(rèn)為早期低劑量糖皮質(zhì)激素治療可降低患者院內(nèi)死亡率，且延長其使用時間不會增加院內(nèi)感染的發(fā)生風(fēng)險[11]。低劑量糖皮質(zhì)激素也被應(yīng)用于COVID-19的治療中；研究[12-13]結(jié)果表明，早期小劑量糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低COVID-19患者28 d死亡率，減少呼吸機(jī)治療天數(shù)。目前對于呼吸機(jī)能夠維持氧合的患者，即便呼吸機(jī)的參數(shù)指標(biāo)較高，并不主張常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，如需要使用，必須在抗生素“保駕”下，小劑量、短期使用。

2.3 神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscular blockers ，NMB) NMB改善患者氧合的途徑：①與鎮(zhèn)靜藥物協(xié)同作用降低患者氧耗；②通過麻痹呼吸肌群，實現(xiàn)患者與呼吸機(jī)之間的人機(jī)同步，降低患者呼吸功，從而改善氧合；③NMB的潛在抗炎作用。在2010年一項納入340例重癥ARDS患者的多中心臨床試驗中，與未使用順式阿曲庫銨的深鎮(zhèn)靜患者相比，早期(48 h內(nèi))輸注順式阿曲庫銨可提高患者28 d存活率，減少呼吸機(jī)治療天數(shù)[14]。然而，美國國家心肺血液研究所于2019年開展的相似的多中心隨機(jī)對照研究[15]結(jié)果顯示，與對照組采用淺鎮(zhèn)靜相比，試驗組在48 h內(nèi)予深鎮(zhèn)靜聯(lián)合NMB治療未能降低ARDS患者的病死率。深鎮(zhèn)靜是否加劇肺損傷可能是導(dǎo)致兩個相似試驗不同結(jié)果的重要原因。盡管當(dāng)前早期使用NMB聯(lián)合深鎮(zhèn)靜治療ALI仍存爭議，在指南中也僅為證據(jù)質(zhì)量2B(弱推薦)，然而當(dāng)ALI患者可能因自主呼吸過強(qiáng)而加重肺損傷時，仍應(yīng)考慮使用NMB來抑制自主呼吸以實現(xiàn)肺保護(hù)。

3 干細(xì)胞治療

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)在ALI治療方面有望取得突破性進(jìn)展，其具有五大優(yōu)勢：①有多譜系分化能力；②來源廣泛；③低免疫原性；④抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多重效應(yīng)；⑤倫理道德層面爭議少[16]。MSC主要通過免疫調(diào)節(jié)(促使免疫細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化)、抗炎(抑制炎癥因子釋放、促進(jìn)抗炎因子釋放)、抗菌(釋放抗菌肽LL-37等)，以及肺泡結(jié)構(gòu)修復(fù)[分泌血管緊張素-1(Ang-1)、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor,KGF)、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)等促進(jìn)修復(fù)] 等機(jī)制治療ALI。2020年，在武漢開展的一項臨床試驗應(yīng)用人臍帶血MSC治療發(fā)生急性嚴(yán)重呼吸衰竭的COVID-19患者，結(jié)果證實MSC在增加患者28 d后肺部容積、提高最大肺活量、延長6 min步行試驗距離等方面的效果顯著[17]。但是MSC廣泛應(yīng)用于臨床仍存在諸多疑問，如致瘤可能、最佳劑量、干預(yù)途徑、干預(yù)時機(jī)、保存方法、體內(nèi)生存能力等[18]。大量證據(jù)表明，MSC的細(xì)胞外囊泡(EVs)可承載MSC大多數(shù)功能，如損傷修復(fù)、再生、免疫調(diào)節(jié)等，且具備性質(zhì)穩(wěn)定、可大規(guī)模制備的優(yōu)點(diǎn)，還可作為藥物載體開展聯(lián)合治療，EVs用于治療ALI的方法也在積極探索中[19]。相信隨著臨床前研究和臨床研究的深入推進(jìn)，干細(xì)胞治療能夠成為治療肺損傷的有效方式。

4 ECMO

ECMO是通過提供足夠的氣體交換，快速糾正患者低氧血癥和高碳酸血癥，顯著改善患者呼吸窘迫，從而減少強(qiáng)烈自主呼吸導(dǎo)致的巨大跨肺壓變化及相關(guān)肺損傷，為原發(fā)病的治療提供時間窗。同時，ECMO允許更低的機(jī)械通氣支持力度，包括VT≤4 mL/kg、RR≤10次/min、pplat≤24 cmH2O、驅(qū)動壓≤24 cmH2O等，從而減少VILI的發(fā)生。

ECMO在臨床上獲得廣泛應(yīng)用與2009年的兩個事件相關(guān):①甲型H1N1流行性感冒大流行期間，來自法國、意大利、英國等多個國家的觀察隊列報告表明，ECMO用于治療嚴(yán)重ARDS患者時，死亡率遠(yuǎn)低于預(yù)期(21%～36%)[20]；②發(fā)表于Lancet的一項多中心隨機(jī)對照試驗(CESAR trial)結(jié)果顯示，ECMO組患者的60 d死亡與嚴(yán)重致殘率(37%，33/90)顯著低于常規(guī)治療組(53%，46/87)[21]。2018年，Combes等[22]開展的一項針對重度ALI患者的隨機(jī)臨床試驗結(jié)果顯示，ECMO組的死亡率(35%，44/124)顯著低于常規(guī)治療組(45%，57/126)，該試驗經(jīng)貝葉斯分析和meta分析后的結(jié)果表明，ECMO對重度ALI患者有益。現(xiàn)有的臨床個案報道中，ECMO已經(jīng)顯現(xiàn)出其治療的有效性、降低早期死亡率的確切性，如能降低其治療費(fèi)用將有助于推進(jìn)該項治療方式在臨床上的推廣應(yīng)用。

考慮到人力和資源限制，將ECMO廣泛應(yīng)用于ALI患者的治療，對任何國家的衛(wèi)生系統(tǒng)來說都是一個巨大考驗。因此，ECMO的使用需要嚴(yán)格把握指征。Combes等認(rèn)為，當(dāng)患者已經(jīng)接受常規(guī)治療(保護(hù)性機(jī)械通氣和俯臥位通氣)且治療無效后，滿足以下指征的患者可接受ECMO 治療：paO2/FiO2<50 mmHg超過3 h，或paO2/FiO2<80 mmHg超過6 h，或pH<7.25且paCO2≥60 mmHg超過6 h。當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重右心衰竭或其他嚴(yán)重失代償時，則應(yīng)盡可能避免使用ECMO。

盡管ECMO在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，但其改進(jìn)空間還很大，如針對其出血傾向是否要補(bǔ)充抗凝劑及抗凝的最佳方案等尚存爭議[23]。Lebreton等[24]提出，在ECMO環(huán)路中增加細(xì)胞吸附劑(可吸附血液中的細(xì)胞因子)，可顯著減少患者血清中的IL-6等促炎因子。關(guān)于該策略是否可以通過抑制炎癥反應(yīng)來改善患者預(yù)后，則有待于正在進(jìn)行的隨機(jī)、多中心對照試驗進(jìn)一步證實。

5 中草藥治療

中草藥及其有效成分可針對ALI發(fā)病過程中炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等多環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷，具有多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)；同時，中草藥及其有效成分作為天然提取物，具有安全、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢。近年來，一大批中草藥包括紫杉醇、銀杏內(nèi)酯C、柚皮苷、川芎嗪、靈芝多糖等在動物實驗中表現(xiàn)出顯著的抗炎、抗氧化效應(yīng)，為ALI治療研究提供了新思路、新方向。但中藥制劑也有其局限性，當(dāng)前大部分中藥制劑還停留在動物實驗階段，其有效性尚待進(jìn)一步臨床試驗明確。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏限制了中草藥的應(yīng)用，希望研究者能夠提取出有效成分，并證實其有效性，從而為中草藥治療ALI的應(yīng)用提供依據(jù)。

6 總 結(jié)

在全球范圍內(nèi)，ALI的發(fā)病率、死亡率仍居高不下，目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于ALI的特效療法，給世界各國帶來了沉重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。但經(jīng)過半個多世紀(jì)對ALI的研究和探索，人們對ALI的發(fā)病機(jī)制、病理生理學(xué)特點(diǎn)、臨床表型等的認(rèn)識正在不斷進(jìn)步，關(guān)于ALI的治療方法也在不斷發(fā)展，ECMO、中藥制劑、干細(xì)胞治療等方法表現(xiàn)出巨大潛力。有學(xué)者應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)合成新型的小分子化合物，也有學(xué)者提出精準(zhǔn)醫(yī)療的概念(即將ALI這一異質(zhì)性綜合征進(jìn)行分類、分層，根據(jù)患者自身ALI表型及其嚴(yán)重程度，實現(xiàn)個體化治療)，這些均為肺損傷治療的有益嘗試。相信隨著對ALI研究的不斷深入，其診治方法一定會取得突破性進(jìn)展。