N-乙酰半胱氨酸在肺部疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

蔡雨春 ，姚冬

（1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 桂林 541000；桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸疾病實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林541000）

0 引言

n -乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前體，在機(jī)體中起著強(qiáng)大的抗氧化和自由基清除劑的作用。NAC可口服、靜脈注射或霧化使用。由于NAC在應(yīng)激、感染、毒性損傷和炎癥條件下對(duì)一氧化氮系統(tǒng)的抗氧化作用，NAC在呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化和急性呼吸窘迫綜合征等疾病中的應(yīng)用引起了人們的興趣。本文將對(duì)NAC在幾種常見呼吸系統(tǒng)疾病治療中的作用進(jìn)行闡述。

1 NAC在慢性阻塞性肺疾病治療中的應(yīng)用

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的、可治療的、可預(yù)防的氣道疾病，以持續(xù)性氣流受限為特征，其進(jìn)行性氣流受限與氣道和肺組織對(duì)有害顆粒或氣體(如香煙煙霧)的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。COPD是老年人最常見的呼吸系統(tǒng)疾病。2017年，COPD導(dǎo)致320萬人死亡，到2030年將成為世界第三大死亡原因[2]。全球慢性阻塞性肺疾病倡議（GOLD）在其2019年建議中指出，使用N-乙酰半胱氨酸（NAC），羧甲司坦和其他粘液溶解劑/抗氧化劑可能有助于改善整體健康狀況并預(yù)防急性加重[3]。

COPD和慢性支氣管炎患者被納入一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，患者除了他們?nèi)粘７玫暮粑幬?，接受口服NAC(1800毫克)或匹配的安慰劑，每天兩次，持續(xù)8周。這項(xiàng)為期8周的試驗(yàn)顯示在COPD和慢性支氣管炎患者中使用非常高劑量的NAC無任何臨床益處[4]。在一項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照的RCT中，NAC成功使AECOPD患者的C反應(yīng)蛋白水平，白介素8水平正?；⒏纳屏丝忍礫5]。一項(xiàng)單中心、前瞻性、介入性研究表明，在慢性阻塞性肺病急性加重患者的治療方案中，高劑量NAC可能在喘息、呼吸困難、氧和二氧化碳分壓以及氧飽和度方面有有益的結(jié)果[6]。一項(xiàng)大樣本量的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，高劑量口服NAC(1200毫克/天)1年可顯著降低COPD患者的惡化率和改善生活質(zhì)量[7]。一篇慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病的粘膜溶解劑與安慰劑的Cochrane回顧總結(jié)表明，對(duì)于COPD或慢性支氣管炎患者來說，粘液溶解劑可以減少發(fā)作次數(shù)、加重和住院天數(shù)，但是對(duì)生活質(zhì)量或肺功能沒有太大改善[8]。目前臨床試驗(yàn)顯示NAC治療COPD的療效仍有爭(zhēng)議，需要更多的試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 NAC在特發(fā)性肺纖維化治療中的應(yīng)用

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊的慢性、進(jìn)行性、纖維化的肺間質(zhì)性疾病[9]，其中正常的肺實(shí)質(zhì)逐漸被改變的細(xì)胞外基質(zhì)取代，肺泡結(jié)構(gòu)被破壞。這些變化導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，氣體交換受損，最終導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡[10]。IPF的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，有證據(jù)表明，IPF患者表現(xiàn)出較高水平的氧化生物標(biāo)記物和較低水平的抗氧化生物標(biāo)記物[11]。目前針對(duì)IPF的治療選擇有限，NAC作為抗氧化藥物，在治療IPF中具有廣闊的應(yīng)用前景。

有研究表明，NAC可能是治療TT基因型Toll交互蛋白編碼基因rs3750920單核苷酸多態(tài)性相關(guān)IPF患者的有效藥物[12]。根據(jù)前幾年出現(xiàn)的臨床試驗(yàn)，NAC治療IPF的療效仍存在爭(zhēng)議。雖然一些研究表明NAC治療對(duì)IPF患者有好處，并減緩肺功能的惡化，特別是強(qiáng)迫肺氣量(FVC)的下降[13]，但也有研究表明NAC治療對(duì)IPF沒有好處。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，NAC對(duì)于肺功能輕度至中度受損的特發(fā)性肺纖維化患者的用力肺活量沒有顯著的改善[14]。另一項(xiàng)有81例患者參與的48周、隨機(jī)、開放、多中心的3期臨床試驗(yàn)比較了吡非尼酮聯(lián)合吸入n -乙酰半胱氨酸352.4 mg每日兩次與單獨(dú)吡非尼酮治療IPF患者的療效及耐受性。主要療效指標(biāo)是FVC的年度下降率。結(jié)果分析顯示吡非尼酮聯(lián)合吸入n -乙酰半胱氨酸治療的患者的FVC下降幅度大于單獨(dú)吡非尼酮治療的患者[15]，提示吸入NAC聯(lián)合吡非尼酮可能會(huì)導(dǎo)致IPF患者預(yù)后變差，應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用。

但是臨床試驗(yàn)因?yàn)闃颖玖啃∠拗屏丝梢詮臄?shù)據(jù)中得出的結(jié)論。最近更新的一篇系統(tǒng)回顧和meta分析中，對(duì)21個(gè)試驗(yàn)中的1354名患者進(jìn)行了關(guān)于NAC治療IPF的有效性和安全性的評(píng)估。數(shù)據(jù)匯總分析顯示，NAC治療顯著降低了FVC、DLCO的下降，改善了6MWT結(jié)果，穩(wěn)定了IPF患者的PaO2參數(shù)。最終分析結(jié)果顯示NAC治療是一種可減少IPF患者肺功能下降的安全有效的治療方式[16]。但是，目前臨床試驗(yàn)由于研究方法、樣本量等缺陷，NAC治療IPF的療效仍有爭(zhēng)議，需要設(shè)計(jì)更大樣本量的高質(zhì)量、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以闡明這些結(jié)果。

3 NAC在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征治療中的應(yīng)用

急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)是一種急性缺氧性肺功能不全，表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤增強(qiáng)，彌漫性肺泡和間質(zhì)水腫[17]。ALI的臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥或急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)，甚至可發(fā)展為致命性呼吸衰竭[18]。雖然ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制和分子機(jī)制的研究取得了顯著進(jìn)展，但其發(fā)病率和病死率仍較高，是世界范圍內(nèi)的一大問題[19]。近期研究報(bào)道ALI/ARDS占所有重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院人數(shù)的10%以上，占所有住院人數(shù)的4%[20]。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了NAC在急性肺損傷中的作用。在全氟異丁烯吸入導(dǎo)致的急性肺損傷小鼠模型中，預(yù)防性使用NAC可明顯提高致死劑量全氟異丁烯染毒小鼠的存活率,這個(gè)結(jié)果可能與預(yù)防性使用NAC能夠調(diào)節(jié)肺組織內(nèi)氧化-還原系統(tǒng),有效保護(hù)染毒動(dòng)物的靶器官相關(guān)[21]。急性肺損傷是嚴(yán)重?fù)p傷和缺血再灌注后死亡的主要原因。在大鼠缺血再灌注模型中，乙酰半胱氨酸和阿托伐他汀聯(lián)合預(yù)處理明顯降低組織TNF-α和IL-1β水平，明顯降低肺損傷評(píng)分和濕干重比率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明乙酰半胱氨酸和阿托伐他汀預(yù)處理對(duì)大鼠腸系膜缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用[22]。

目前還沒有有效的藥物治療ALI/ARDS，NAC作為最常用的抗氧化劑已應(yīng)用于臨床實(shí)踐。有臨床研究表明，肝素、NAC和沙丁胺醇聯(lián)合霧化可降低煙霧吸入后ALI患者的死亡率并改善其肺損傷評(píng)分[23]。對(duì)于輕至中度ALI患者，靜脈注射NAC (40mg/kg/day) 3天可顯著改善全身氧合，減少呼吸支持的需要，也可輕微降低死亡率[24]。一篇納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包含183例患者的meta分析顯示，與對(duì)照組相比，NAC治療縮短了成人ARDS患者重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間，但不能降低患者死亡率。提示NAC對(duì)ARDS的臨床益處有限。但是此meta因納入的試驗(yàn)和患者較少，統(tǒng)計(jì)效力可能受到影響，未來需要更多的臨床試驗(yàn)來為NAC在ARDS治療的安全性和有效性提供證據(jù)。

4 NAC在COVID-19的防治作用

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)引起的2019新型冠狀病毒病(COVID-19)已成為全球持續(xù)大流行。已知COVID-19會(huì)引起多系統(tǒng)器官功能障礙，并導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。目前針對(duì)COVID-19的治療策略未能有效降低死亡率，尤其是老年患者的死亡率。

在SARS-Cov-2中，病毒復(fù)制需要主蛋白酶(Mpro)。Guthappa提示NAC可能與Mpro的活性位點(diǎn)Cys145結(jié)合，可能抑制其蛋白酶活性，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制[25]。在嚴(yán)重的COVID-19患者中，SARS-cov-2感染經(jīng)常導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，尤其是T細(xì)胞[26]。NAC可以增加人T細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，并阻斷由促凋亡Fas抗原/ Fas配體致死信號(hào)（該信號(hào)在諸如HIV，HCV和流感病毒感染過程中上調(diào)）誘導(dǎo)的凋亡[27]。NAC (600mg, bid)治療組患者的臨床確診肺炎明顯少于安慰劑組(26.6% VS 46.6%)[28]。另一項(xiàng)研究表明，口服(600mg, bid) NAC可顯著降低TNF和丙二醛(MDA)的水平，并顯著改善氧化應(yīng)激[29]。

在一個(gè)病例報(bào)告中，一名64歲男性COVID-19患者接受抗生素、抗病毒藥物和呼吸支持治療，但在入院后第13天出現(xiàn)呼吸衰竭。在其他治療方法的配合下，連續(xù)11天NAC大劑量(10-15 g)霧化吸入顯著改善了危重狀況，經(jīng)過26天的機(jī)械通氣在住院治療46天后出院[30]。另外2例COVID-19患者通過口服和靜脈注射谷胱甘肽、NAC和硫辛酸有效治療呼吸困難[31]。最近，Ibrahim等人在一項(xiàng)更大規(guī)模的隊(duì)列研究中證明，靜脈注射NAC可顯著改善10例（年齡在38歲至71歲之間）嚴(yán)重呼吸機(jī)依賴型COVID-19患者的病情，其中包括1例葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥患者。靜脈注射NAC可顯著降低炎癥標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白和鐵蛋白，并改善肺功能。8名患者最終出院，另有2名患者在論文發(fā)表時(shí)病情有所好轉(zhuǎn)[32]。這些臨床實(shí)踐進(jìn)一步證明了NAC在COVID-19治療中的有效性。但是在一項(xiàng)納入了135例嚴(yán)重Covid-19患者(確診或疑似，其氧血紅蛋白飽和度低于94%或呼吸率高于24次/分鐘)的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、單中心試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受NAC 21 g(約300 mg/kg)持續(xù)20小時(shí)或葡萄糖5%，主要評(píng)估指標(biāo)是需要機(jī)械通氣，次要指標(biāo)為機(jī)械通氣時(shí)間、入ICU時(shí)間、ICU時(shí)間、死亡率。最終分析結(jié)果表明給予高劑量NAC不影響嚴(yán)重Covid19的病情變化[33]。這些臨床實(shí)踐進(jìn)一步證明了NAC在COVID-19治療中的有效性，但是也進(jìn)一步提示一旦發(fā)生MOF或嚴(yán)重膿毒癥，患者可能不會(huì)受益于任何NAC的管理[27]。而綜上可知，NAC有潛力改進(jìn)COVID-19的治療策略。

5 總結(jié)

近年來，NAC因其價(jià)格低廉，毒副作用小，并具有化痰、抗氧化、抗炎、抗纖維化等生物活性廣泛用于各種各種臨床疾病中，尤其呼吸系統(tǒng)疾病。尤其在COVID-19全球持續(xù)大流行中，很多臨床實(shí)踐證明了NAC在COVID-19治療中的有效性。但綜上可知，NAC在很多試驗(yàn)及臨床治療中療效尚有爭(zhēng)議，未來需要更多的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證NAC在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的作用。