基于數(shù)據(jù)挖掘陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的用藥規(guī)律

唐曉妍，李 婧，李梓銘，顧鳳群，李衛(wèi)紅

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT；又簡(jiǎn)稱“內(nèi)異癥”）是婦科的疑難病，以痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、盆腔包塊和不孕等為臨床表現(xiàn)［1］，其難治愈、復(fù)發(fā)率高一直是婦科的棘手難題。EMT 近年來發(fā)病率明顯增高，在育齡期女性約有6%～10%患?。?-3］。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)無“子宮內(nèi)膜異位癥”病名，究其臨床證候，可歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”“不孕”等范疇，其病機(jī)為血瘀［4］，治療多予以活血化瘀，能夠有效改善患者生存質(zhì)量、減少疼痛及提高患者妊娠率并減少?gòu)?fù)發(fā)等［5］。陳慧儂教授為首屆全國(guó)名中醫(yī)，從醫(yī)50余年，運(yùn)用中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，療效顯著。本項(xiàng)目通過收集整理陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的醫(yī)案，借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，運(yùn)用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，探討其用藥規(guī)律，進(jìn)而歸納其處方用藥特點(diǎn)，深入挖掘陳教授治療EMT的用藥經(jīng)驗(yàn)，為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1處方來源與篩選 收集2013 年03 月01 日至2019年12月30日廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院由陳慧儂教授所開具治療EMT患者的中藥處方。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組2015年發(fā)布的《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷為子宮內(nèi)膜異位癥；中醫(yī)診斷為“痛經(jīng)”或“癥瘕”或“月經(jīng)不調(diào)”或“不孕”。②患者姓名、性別、年齡等基本信息完整。③中藥處方完整的醫(yī)案。④治療效果確切、明顯的初診驗(yàn)案，或初診效果不明顯但二診或三診效果明顯的驗(yàn)案。以上4項(xiàng)均符合方可納入。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 無確切診斷依據(jù)者；療效不確定的醫(yī)案；信息不完整的醫(yī)案。以上3 項(xiàng)，符合其中1 項(xiàng)均不納入。

1.4數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)錄入前根據(jù)2015 版《中華人民共和國(guó)藥典》［7］和“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》［8］統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱。數(shù)據(jù)由專人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5（由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供），建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采取雙人協(xié)作，一人錄入一人審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊，采用規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法分析用藥規(guī)律。

2 結(jié) 果

按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選得到112 首處方，共涉及98味藥物。

2.1藥物頻次分析 對(duì)98 味藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并將藥物按使用頻次從高到低進(jìn)行排序。使用頻次在20次以上的藥物有22味。見表1。

表1 處方中使用頻次20次以上的藥物

2.2功效分類 將98 味中藥按功效進(jìn)行分類和頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，98 味中藥涵蓋14 種功效分類，累計(jì)出現(xiàn)1 347 次，使用頻次排前5 位的依次為補(bǔ)虛藥（574 次，42.61%）、活血化瘀藥（262 次，19.45%）、理氣藥（134 次，9.95%）、清熱藥（106 次，7.87%）和利水滲濕藥（78次，5.79%）。

2.3藥性與藥味 對(duì)納入研究的藥物性味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同一味中藥的多個(gè)藥性、藥味分別統(tǒng)計(jì)。在98味中藥里，藥性累計(jì)出現(xiàn)1 287 次，以溫（553 次，42.97%）、平（414次，32.17%）、寒（310次，24.09%）最為常見；藥味累計(jì)出現(xiàn)2 059次，以甘（828次，40.21%）、苦（525次，25.50%）、辛（360次，17.48%）居多。

2.4歸經(jīng) 對(duì)納入研究的藥物進(jìn)行藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，若同一中藥具有不同歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。在98 味中藥里，累計(jì)出現(xiàn)3 267 次歸經(jīng)。可知肝經(jīng)（913次，27.95%）、脾經(jīng)（553 次，16.93%）、腎經(jīng)（549 次，16.80%）、心經(jīng)（442 次，13.53%）、肺經(jīng)（290 次，8.88%）最為常見。

2.5基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析及網(wǎng)絡(luò)展示 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，使用軟件“數(shù)據(jù)分析”的“組方規(guī)律”功能，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)讀后，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為30，置信度為0.8，得到12 味核心中藥，共有20 組常用藥組合（見表2）。對(duì)所得出的藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)則分析（如表3），并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示（如圖1）。

表2 常用藥物組合模式分析（支持度個(gè)數(shù)≥30）

表3 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析比較（置信度≥0.9）

圖1 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示圖

圖2 新方藥物組合圖

2.6基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合和新方分析 按照相關(guān)度與懲罰度相互約束原理，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的聚類分析，演化出3～5味中藥的核心組合（見表4），在核心組合的基礎(chǔ)上，通過無監(jiān)督的熵層次聚類方法，實(shí)現(xiàn)新方組合提取，演化出7 首新方組合（見表5），并將其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示（如圖2）。

表4 基于熵層次聚類的新方核心組合

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的潛在新方組合

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮腔以外的位置，是引起腹部疼痛和不孕癥的主要原因。全國(guó)名中醫(yī)陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥取得較好的療效，通過運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析其用藥規(guī)律，具體如下。

3.1藥物的應(yīng)用頻次分析 用藥頻次（表1）顯示，陳慧儂教授治療內(nèi)異癥常用藥物主要由以下6類藥物組合而成:活血化瘀藥：川芎、五靈脂、蒲黃、丹參；行氣止痛藥：橘核、川楝子、延胡索；健脾益氣藥：黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草；補(bǔ)血養(yǎng)陰藥：當(dāng)歸、白芍、熟地黃；溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥：鹿角膠、菟絲子、續(xù)斷；補(bǔ)腎益陰藥：山茱萸、枸杞子、龜甲。子宮內(nèi)膜異位癥是由于異位的子宮內(nèi)膜在女性激素的周期性作用下，產(chǎn)生局部病灶的出血與壞死，中醫(yī)稱為“離經(jīng)之血”，離經(jīng)之血蓄積下焦而致病，其關(guān)鍵病機(jī)是血瘀［4］。瘀血阻滯，氣血不暢，不通而痛發(fā)為痛經(jīng)。瘀血積聚日久逐漸形成癥瘕。瘀血阻滯，血不歸經(jīng)，或郁久化熱，熱傷沖任，引起月經(jīng)失調(diào)；久病窮及腎，使得腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能失調(diào)，腎失封藏，沖任瘀阻，經(jīng)血非時(shí)而下，故見月經(jīng)失調(diào)，經(jīng)水暴下不止或淋漓不盡；或腎陰腎陽(yáng)虧虛，卵子無腎陰之滋潤(rùn)、腎陽(yáng)之溫煦無以生發(fā)，優(yōu)勢(shì)卵泡不能形成，卵泡發(fā)生閉鎖、黃素化，因而不能受孕；瘀血停留，絡(luò)道受阻，兩精不能相搏，亦不能攝精成孕。氣為血之帥，血瘀日久，必然影響氣機(jī)，導(dǎo)致氣滯。氣滯又反過來加重血瘀，氣不通，血不行，如此往復(fù)循環(huán)，氣與血相膠結(jié)，又與寒、熱、濕等多種病理機(jī)制相互影響，相互轉(zhuǎn)化，令此病纏綿難愈。綜上所述，瘀血停蓄是本病發(fā)病的病理基礎(chǔ)，病機(jī)以腎虛為本、瘀血為標(biāo)，而氣滯則是瘀血形成的重要中間環(huán)節(jié)［9］。從用藥上分析可見，陳老在辨治EMT時(shí)，多從腎虛血瘀入手，常以活血化瘀、行氣止痛、健脾益氣、補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)血養(yǎng)陰為主要治療方法。

3.2藥物的性味、歸經(jīng)分析 在性味方面，數(shù)據(jù)分析顯示陳老治療EMT 的藥物，其性以溫、寒、平為主；藥味以甘、苦、辛居多。溫性藥具有溫中、助陽(yáng)、散寒、益氣等功效，因血得溫則行，得寒則凝，故用溫藥可溫通血脈，推動(dòng)血行，使氣血運(yùn)行通暢；寒性藥能清熱瀉火，滋陰涼血，因瘀血郁久易化熱傷陰，故治療EMT多以溫藥通陽(yáng)散寒、活血化瘀，少佐寒藥以清熱化瘀、滋陰涼血。甘能補(bǔ)虛、緩急，可緩解痛經(jīng)；苦能燥濕、清泄、堅(jiān)陰，可清泄瘀熱、涼血養(yǎng)陰；辛能發(fā)散、行氣、活血，恰與EMT的血瘀證病機(jī)相合。

在歸經(jīng)方面，研究結(jié)果表明陳老治療EMT的藥物歸肝經(jīng)者最多，然后依次為脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)，因此治療EMT多從肝、腎、脾論治。由此可見，瘀血停蓄是本病發(fā)病的病理基礎(chǔ)，病機(jī)以腎虛為本、瘀血為標(biāo)，而肝郁則是瘀血形成的重要環(huán)節(jié)［9］。肝藏血與疏泄功能相互協(xié)調(diào)，則氣血運(yùn)行通暢，經(jīng)候如常，如情志異常，肝氣郁結(jié)則引起氣滯血瘀，不通則痛引起痛經(jīng)；或瘀阻沖任，兩精不能相搏引起不孕。腎藏精、肝藏血，精血同源，若瘀血阻滯，久病必窮及腎，腎氣虧虛，沖任氣血失和，瘀血阻滯，不能攝精成孕，不孕是內(nèi)異癥常見癥，在內(nèi)異癥的發(fā)病率高達(dá)30%～50%［10］，不孕癥患者約有20%～40%存在內(nèi)異癥［11］。氣為血之帥，血為氣之母，氣血互根互用，與脾的功能密切相關(guān)。脾主運(yùn)化，氣血生化之源，脾氣健運(yùn)，氣血充盛則經(jīng)調(diào)；如脾氣虛則氣血不充，或不能推動(dòng)血液運(yùn)行，血液運(yùn)行緩慢則瘀血阻滯。因此，治療注重從肝脾腎三臟論治。

3.3藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則探討 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析（表2，表3）及網(wǎng)絡(luò)展示（圖1）可以看出，最為核心的藥物是當(dāng)歸、白芍、川芎、白術(shù)、茯苓、菟絲子、續(xù)斷、川楝子、甘草。以藥測(cè)方，可知主方為當(dāng)歸芍藥散加減。陳老喜用當(dāng)歸芍藥散治療子宮內(nèi)膜異位癥。當(dāng)歸芍藥散出自于張仲景《金匱要略》，在《婦人妊娠病脈證并治第二十》曰“婦人懷妊，腹中疞痛，當(dāng)歸芍藥散主之”，以及《婦人雜病脈證并治第二十二》曰“婦人腹中諸疾痛，當(dāng)歸芍藥散主之”。當(dāng)歸芍藥散重用芍藥養(yǎng)血柔肝，與當(dāng)歸合用養(yǎng)血補(bǔ)血；川芎行血中之氣，與當(dāng)歸組成佛手散行氣活血；以上三味藥入血分，有養(yǎng)血活血疏肝之功效。《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》曰“血不利則為水”，方中白術(shù)、茯苓健脾化濕利水；甘草合白芍即為《傷寒論》芍藥甘草湯，臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)為緩急止痛要藥［12］。全方共奏養(yǎng)血活血、健脾利濕、緩急止痛之效，主治證屬肝脾失調(diào)、血水不利的妊娠腹痛及婦人諸痛?！督饏T發(fā)微》云當(dāng)歸芍藥散能“通血脈，祛痰濁，調(diào)血水”。研究提示［13］該方可通過升高模型動(dòng)物子宮組織中一氧化氮（NO）含量，降低血管內(nèi)皮素（ET）水平的含量，達(dá)到降低子宮組織細(xì)胞鈣離子水平，增加子宮組織細(xì)胞的供血、供氧、改善子宮組織缺血狀態(tài)，達(dá)到治療痛經(jīng)的作用。在此方基礎(chǔ)上，加川楝子行氣緩急止痛；加用菟絲子、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎，使腎氣充盛，精血充足，沖任得養(yǎng)，則經(jīng)調(diào)子嗣。以上分析，充分體現(xiàn)陳教授喜用經(jīng)方，并從腎虛血瘀論治EMT的學(xué)術(shù)思想。

3.4藥物的核心組合及新方探討 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，演化得出陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的新處方，其緊扣腎虛血瘀的基本病機(jī)，縱觀其中的核心組合其功效可分為活血化瘀、行氣止痛、消癥散結(jié)、益氣養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)養(yǎng)肝腎、補(bǔ)腎養(yǎng)血，體現(xiàn)了陳老治療該病時(shí)結(jié)合痛經(jīng)、癥瘕、月經(jīng)不調(diào)、不孕癥等不同病癥施治，對(duì)臨床有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義，具體如下。

新方1、2、3藥物組成以活血化瘀為主，包括蒲黃、五靈脂、血竭、丹參等中藥，兼以川楝子、延胡索、九香蟲等行氣止痛，橘核、荔枝核等消癥散結(jié)，并酌情加菟絲子、續(xù)斷、山茱萸等補(bǔ)腎中藥，多用于EMT 以痛經(jīng)、癥瘕為主要臨床表現(xiàn)的臨床用藥。瘀血阻滯是該病的關(guān)鍵病機(jī)，瘀血阻滯、氣血不暢，不通則痛，以失笑散、血竭、丹參等活血化瘀，金鈴子散、九香蟲行氣止痛；或瘀久成積形成癥瘕，以橘核、荔枝核消癥散結(jié)等。

新方4 藥物組成以益氣養(yǎng)血為主，包括黃芪、升麻、當(dāng)歸、黨參等，以藥測(cè)方，可知主方為舉元煎，多用于子宮內(nèi)膜異位癥月經(jīng)過多氣虛證或與新方1、2、3活血化瘀藥合用。舉元煎出自《景岳全書》，為明代醫(yī)家張景岳所創(chuàng)造的益氣補(bǔ)血方劑。內(nèi)異癥的關(guān)鍵病機(jī)是瘀血阻滯，該病病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用活血化瘀的藥物容易損傷脾胃，導(dǎo)致脾氣虧虛，氣虛中氣下陷則患者多有疼痛墜脹感，或脾不統(tǒng)血?jiǎng)t月經(jīng)過多等臨床表現(xiàn)，故常在活血化瘀的基礎(chǔ)上予以舉元煎等健脾益氣養(yǎng)血，使脾氣健旺，化生氣血充足，氣行則血行。

新方5藥物組成以益氣養(yǎng)陰為主，包括太子參、麥冬、五味子、川芎等，以藥測(cè)方，可知主方為生脈飲，酌加活血的川芎，多用于子宮內(nèi)膜異位癥月經(jīng)失調(diào)的用藥。子宮內(nèi)膜異位癥引起的月經(jīng)失調(diào)，多由于瘀血內(nèi)阻，反復(fù)出血，傷及腎氣及精血，氣陰兩傷，封藏不固，陰虛內(nèi)熱，虛、熱、瘀引起沖任失調(diào)所致，故治以益氣養(yǎng)陰的生脈飲加川芎活血化瘀為基礎(chǔ)方，或與新方6合用補(bǔ)腎養(yǎng)陰調(diào)經(jīng)。

新方6、7藥物組成以補(bǔ)腎養(yǎng)陰為主，包括知母、續(xù)斷、黃柏、龜甲、熟地黃、當(dāng)歸、阿膠等，以藥測(cè)方，可知主方為大補(bǔ)陰丸加減，多用于子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥卵泡發(fā)育不良的用藥。由于瘀血宿積體內(nèi)，久病窮及腎，引起腎-天癸-沖任-胞宮失調(diào)，或瘀血阻滯，血不歸經(jīng)，反復(fù)出血導(dǎo)致腎陰虧虛，腎陰虧虛則卵泡失于滋潤(rùn)，則影響發(fā)育成熟，故予以補(bǔ)腎養(yǎng)陰之大補(bǔ)陰丸為基礎(chǔ)方加減。

4 小 結(jié)

本研究通過于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)了陳慧儂教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的處方用藥體系，深入剖析了其辨治規(guī)律，并從中演化出治療EMT 的藥物核心組合及新處方，得到的核心藥物為當(dāng)歸、白芍、川芎、白術(shù)、茯苓、菟絲子、續(xù)斷、川楝子、甘草，這些核心藥物及組合體現(xiàn)陳教授認(rèn)為該病的病機(jī)為腎虛血瘀，治以活血化瘀、補(bǔ)養(yǎng)肝腎，喜用經(jīng)方當(dāng)歸芍藥散加減；注重病證結(jié)合，并根據(jù)不同中醫(yī)病癥如痛經(jīng)、癥瘕、月經(jīng)失調(diào)、不孕，治療時(shí)靈活加以活血化瘀、行氣止痛、消癥散結(jié)、益氣養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)養(yǎng)肝腎、補(bǔ)腎養(yǎng)血等治療，對(duì)中醫(yī)辨證論治子宮內(nèi)膜異位癥提供了一定的客觀科學(xué)依據(jù)。基于數(shù)據(jù)挖掘方法有其自身局限性，所得結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證［14］。