達(dá)比加群酯聯(lián)合他汀類藥物治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的療效及安全性評(píng)估

陳 雋 陳藝容 李秀娟 周一薇

非瓣膜性心房顫動(dòng)(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)是臨床較為常見(jiàn)的一種疾病，其最主要的并發(fā)癥是腦卒中，尤其是缺血性腦卒中，因此抗凝成為預(yù)防腦卒中的基本治療方法，雖然華法林療效肯定，但由于其容易受到藥物、食物影響，且需要定期監(jiān)測(cè)INR，較為繁瑣，故限制了其臨床的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)新型口服抗凝藥物(NOACs)治療在預(yù)防NVAF發(fā)生栓塞方面取得顯著進(jìn)展，達(dá)比加群酯是可逆性的Ⅹa因子抑制藥物，因藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、與其他藥物的相互作用少等優(yōu)勢(shì)，在預(yù)防血栓事件發(fā)生方面不劣于華法林，隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明其安全性優(yōu)于華法林[1]。他汀類藥物主要用于降低血液中的膽固醇濃度，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者二級(jí)預(yù)防的一線治療方案[2]。同時(shí)，也可以降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)并且降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。NVAF患者常合并動(dòng)脈硬化性疾病，故通常聯(lián)合使用他汀類藥物，尤其在老年人群。此外，他汀類藥物還具有抗栓作用，故推斷聯(lián)合使用可以預(yù)防血栓的形成，降低心血管不良事件的發(fā)生，但有可能會(huì)增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[4，5]。本研究回顧性分析達(dá)比加群酯與他汀類藥物聯(lián)合用藥的安全性以及有效性，以期指導(dǎo)臨床用藥。

資料與方法

1.一般資料：回顧性選擇2016年4月～2018年3月275例筆者醫(yī)院門診以及住院的資料完整的NVAF患者(診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2010年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)治療指南建議)，CHA2DS2-VASc(患有心力衰竭者1分，高血壓者1分，糖尿病者1分，年齡75歲及以上者2分，65～74歲之間者1分，卒中者2分，血管疾病者1分)在2分以上，接受達(dá)比加群酯膠囊110mg每日兩次抗凝治療(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性心房顫動(dòng)、惡性腫瘤、出血性傾向疾病、中重度肝腎功能不全者。出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)，缺血性腦卒中由神經(jīng)內(nèi)科明確并有影像學(xué)證據(jù)(包括顱腦CT及MRI)。所有患者均知情同意并經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)同意，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

2.研究方法：入選患者按達(dá)比加群酯膠囊聯(lián)合或無(wú)聯(lián)合他汀類藥物分為聯(lián)合組和無(wú)聯(lián)合組。他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀。兩組患者均持續(xù)治療1年以上，且隨訪1年。

3.觀察指標(biāo)：記錄患者性別、年齡、治療前的體重指數(shù)(BMI)、肝功能、凝血功能(包括INR、APTT)、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分以及是否存在合并癥，包括高血壓病、糖尿病、脂肪肝、冠心病、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)、慢性心力衰竭、消化性潰瘍，并隨訪患者治療3、6、12個(gè)月內(nèi)的出血事件和栓塞事件及12個(gè)月內(nèi)的生存情況。(1)栓塞事件：指經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的無(wú)癥狀腦梗死、TIA、缺血性腦卒中等，或者發(fā)生經(jīng)血管超聲、造影、手術(shù)及活檢等證實(shí)的如視網(wǎng)膜、肺、腎、肢體、腸系膜動(dòng)脈等其他體循環(huán)栓塞的事件[6]。(2)出血事件：指腦、胃腸道、腎臟、皮膚黏膜等部位的出血。出血程度的分級(jí)：①嚴(yán)重出血：包括了能夠致命的或可能致命的出血，需要輸血或手術(shù)干預(yù)治療；②輕微出血：包括明顯的或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻出血、肉眼血尿、皮下淤血、失血導(dǎo)致的貧血、中等程度的慢性失血[7]。

結(jié) 果

1.一般資料分析：入選患有NVAF的患者275例，其中女性130例(47.3%)，男性145例(52.7%)；患者年齡60～76歲，平均年齡68.1±8.1歲；聯(lián)合組146例，無(wú)聯(lián)合組129例。兩組患者性別、年齡、Tbil、CHA2DS2-VASc、HAS-BLED、合并癥(高血壓病、糖尿病、冠心病、心肌梗死、TIA、慢性心力衰竭、消化性潰瘍)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。聯(lián)合組BMI、ALT平均值及合并癥脂肪肝分布高于無(wú)聯(lián)合組(26.1 vs 23.2，t=6.409，P=0.000；45.8 vs 35.1，t=11.852，P=0.000；41.8%vs 25.6%，χ2=7.285，P=0.007)，詳見(jiàn)表1。

表1 達(dá)比加群酯聯(lián)合他汀類藥物治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的一般資料分析

2.療效及安全性評(píng)估：兩組患者在治療中均有出現(xiàn)出血事件及栓塞事件，出血事件包括消化道出血、皮膚黏膜出血、顱內(nèi)出血，栓塞事件包括腦卒中、TIA，外周動(dòng)脈栓塞，其中治療3、6個(gè)月時(shí)出血事件、栓塞事件的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但12個(gè)月時(shí)聯(lián)合組栓塞事件發(fā)生率均低于未聯(lián)合組(3.4% vs 9.3%，χ2=4.252，P=0.039)，而聯(lián)合組出血事件與未聯(lián)合組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.4% vs 7.0%，χ2=1.129，P=0.064)，詳見(jiàn)表2。

表2 達(dá)比加群酯聯(lián)合他汀類藥物治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的療效及安全性評(píng)估[n(%)]

3.生存分析：治療12個(gè)月期間聯(lián)合組死亡3例，死因?yàn)樾牧λソ摺⒛X出血。無(wú)聯(lián)合組死亡9例，死因?yàn)樾牧λソ摺⑩?、腦出血。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線分析提示聯(lián)合組累積生存率高于無(wú)聯(lián)合組(LogRank=4.054，P=0.044)，詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier法12個(gè)月生存曲線

討 論

流行病學(xué)調(diào)查表明，全球約3000多萬(wàn)人患有心房顫動(dòng)，在我國(guó)患有心房顫動(dòng)的人數(shù)接近800萬(wàn)，主要是NVAF[7,8]。其發(fā)生率隨著年齡增長(zhǎng)、心功能惡化等不斷升高。NVAF患者最常見(jiàn)且最危重的并發(fā)癥之一是栓塞，心房顫動(dòng)時(shí)房室收縮不同步、血液淤滯于心房?jī)?nèi)會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)異常，損傷血管內(nèi)皮功能，增加血栓栓塞發(fā)生率[9]。因此，給予有效的治療方式抗凝、降低血栓栓塞發(fā)生率至關(guān)重要。2014年AHA/ACC/HRS美國(guó)心房顫動(dòng)患者管理指南提出新型口服抗凝藥物(NOACs)在心房顫動(dòng)患者中治療的重要性。NOACs具有起效快、治療窗廣、藥物相互作用少、無(wú)需監(jiān)測(cè)、個(gè)體差異性小等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于臨床。達(dá)比加群酯具有起效時(shí)間長(zhǎng)、不需要檢測(cè)凝血功能、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于心房顫動(dòng)患者[10]。

根據(jù)1年的隨訪觀察顯示，納入服用達(dá)比加群酯的NVAF患者他汀組多合并脂肪肝，且伴有超重、血脂異常(低密度脂蛋白膽固醇增高)等病史，故此類NVAF患者常傾向聯(lián)合使用他汀類藥物，另外在其他基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，由于老年人?；加袆?dòng)脈硬化，亦常聯(lián)合他汀類藥物。他汀可以減少血液中的膽固醇，減輕血管負(fù)擔(dān)。有研究表明，在典型每日劑量下，他汀類藥物可降低18%～60%的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，同時(shí)降低10%～30%的甘油三酯。此外，他汀可促進(jìn)機(jī)體分泌高密度脂蛋白膽固醇[11]。該膽固醇被譽(yù)為“優(yōu)質(zhì)”膽固醇，它能夠促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊中的泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)而消化分解，縮小斑塊面積，緩解動(dòng)脈硬化，這就是他汀改善動(dòng)脈硬化進(jìn)展的原因，故本研究中合并脂肪肝、血脂異常及超重患者傾向聯(lián)合使用他汀類藥物[12]。此外聯(lián)合組同時(shí)服用阿司匹林或者氯吡格雷的患者多于非聯(lián)合組，這部分患者多伴有動(dòng)脈粥樣硬化，包括冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈，但是兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他同時(shí)服用的藥物如抗心律失常藥物比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究隨訪1年的結(jié)果提示，采用達(dá)比加群酯聯(lián)合他汀治療，栓塞事件發(fā)生率較單純使用達(dá)比加群酯顯著降低，且能提高生存率。研究顯示，他汀類藥物可以促使心房顫動(dòng)患者預(yù)后更佳，能降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。他汀類藥物有助于提高抗凝療效，原因可能在于其具有獨(dú)立于降脂作用外的多效性，包括：①他汀類藥物可通過(guò)提高對(duì)NO等舒血管物質(zhì)的利用，起到擴(kuò)張血管、改善血管內(nèi)皮的功能;②他汀類藥物可以通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子、促動(dòng)血素和降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌及黏附功能，起到抗炎作用[14];③他汀類藥物可減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮處的沉積，能減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，起到良好的抗動(dòng)脈硬化作用[15];④他汀類藥物能使得血管平滑肌細(xì)胞對(duì)舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性提高，減少其增殖、遷徙，促進(jìn)其凋亡[16];⑤研究表明長(zhǎng)期使用他汀類藥物能縮小非梗死區(qū)心室重構(gòu)，提高射血功能，可改善心臟結(jié)構(gòu)重塑，抑制心臟肥大[17]。

由于老年患者常使用藥物較多，聯(lián)合用藥往往會(huì)影響血中的抗凝藥物水平，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。他汀類藥物是常用的合并用藥之一，不同藥物所致出血風(fēng)險(xiǎn)不同。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以明顯降低同時(shí)服用達(dá)比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班的NVAF患者主要出血發(fā)生率[18]。另一項(xiàng)研究表明，服用辛伐他汀和洛伐他汀可增加主要出血事件發(fā)生率，可能是由于此類他汀藥物在非活性內(nèi)酯狀態(tài)下對(duì)腸道P-糖蛋白具有10倍抑制作用，從而增加了達(dá)比加群酯的吸收[19,20]。然而本研究結(jié)果提示與單獨(dú)使用達(dá)比加群酯比較，聯(lián)合他汀類藥物并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究對(duì)達(dá)比加群酯聯(lián)合他汀類藥物對(duì)NVAF治療隨訪進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其能降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且能提高生存率，值得臨床推廣。筆者未對(duì)不同種類的他汀類藥物進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比，有待于深入研究。