腸道微生態(tài)失衡參與糖代謝異常的作用及其機制

王燕萍 鄔美花 王朝迅 丁曉穎 彭永德

糖代謝異常包括糖尿病和糖尿病前期，其患病率呈逐年上升趨勢。糖尿病前期又稱為糖調節(jié)受損,包括空腹血糖受損和糖耐量減低，以及兩者共存狀態(tài)。近期的流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，依據(jù)美國糖尿病協(xié)會診斷標準，我國成年人糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為12.8%和35.2%[1]。腸道菌群的結構失衡，改變了腸壁通透性和腸道屏障功能，引起宿主一系列炎癥因子水平升高，導致機體處于慢性低度炎癥狀態(tài)；同時，腸-腦軸功能紊亂、腦腸肽分泌失調，是糖尿病等代謝性疾病發(fā)生的一個重要誘因。既往研究[2]證實，在糖代謝異常階段進行早期干預可降低個體罹患糖尿病的風險。糖尿病并發(fā)癥可發(fā)生于糖尿病前期，早期干預對阻止糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。既往研究[3]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與肥胖癥、2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生顯著相關；通過改變腸道菌群構成，可以調節(jié)腸道微生態(tài)，控制代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展。但腸道菌群失衡在糖代謝異常人群中的致病機制尚不明確。本文主要綜述糖代謝異常人群腸道菌群的特點、腸道菌群紊亂在糖代謝異常人群中的可能致病機制，以及以腸道菌群為靶點的干預策略的研究進展，為糖尿病及糖尿病前期的干預提供循證學依據(jù)。

1 糖代謝異常人群腸道菌群特點

人體胃腸道內存在大量的腸道菌群，主要幫助機體消化食物中的營養(yǎng)成分，腸道菌群被分為四大類，其中以革蘭陰性擬桿菌門和革蘭陽性厚壁菌門占多數(shù)[4]。腸道菌群的種類、數(shù)量、豐度均影響食物的吸收和代謝，影響機體的感染狀態(tài)[5]，與胰島素抵抗密切相關，在2型糖尿病和糖尿病前期的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

研究[6-7]結果顯示，糖尿病人群腸道擬桿菌數(shù)量明顯減少，擬桿菌門與厚壁菌門的比例與血糖水平呈正相關，表明腸道菌群變化與2型糖尿病的發(fā)生密切相關。一項隊列研究[8]分析了345例2型糖尿病患者的腸道微生物DNA后發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者腸道產(chǎn)丁酸菌豐度減少，而各種機會致病菌數(shù)量增加。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，補充微生物群代謝產(chǎn)物丁酸鈉可以有效控制實驗動物2型糖尿病的發(fā)展，丁酸鈉主要通過促進肝細胞中的糖原代謝來維持血糖穩(wěn)態(tài)[9]。

在其他動物實驗中發(fā)現(xiàn)，與糖代謝正常組相比，糖尿病前期大鼠腸道中厚壁菌屬中的加氏乳桿菌數(shù)量顯著減少，兩組動物的菌群結構存在顯著差異；通過菌群移植可改善大鼠的糖耐量，提示在糖尿病發(fā)生前就已經(jīng)存在菌群移位[10]。研究者分析了134名糖尿病前期人群的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，與糖代謝正常人群相比，糖尿病前期人群腸道中梭狀芽孢桿菌和降解黏蛋白的嗜酸曲霉菌數(shù)量均明顯減少[11]。Zhang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸菌和疣微菌門豐度在糖尿病和糖尿病前期人群中明顯減少。熊青等[12]的一項隊列研究結果顯示，糖尿病前期人群某些腸道菌群(雙歧桿菌、腸球菌屬)與胰島素抵抗之間存在密切關系，通過調節(jié)益生菌組成結構可以改善機體胰島素敏感性，延緩糖尿病前期向糖尿病進展。因此，研究腸道菌群組成對于預測糖尿病前期的轉歸有重要意義。

2 腸道菌群在糖代謝異常人群中的致病機制

2.1 短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)通路 SCFA是由腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，大部分產(chǎn)生在盲腸和近端結腸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸,SCFA通過作用于環(huán)磷酸腺苷、游離脂肪酸受體3來促進腸道糖異生，并且促進胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、酪酪肽等腸道激素的分泌，從而減輕腸道炎癥，為腸道細胞提供能量[13]。目前發(fā)現(xiàn)兩種特異性的SCFA跨膜受體蛋白，分別為G蛋白偶聯(lián)受體41和G蛋白偶聯(lián)受體43,SCFA與這兩種特異性受體結合，促進GLP-1的分泌,從而調節(jié)胰島功能，促進飽腹激素的分泌，使食欲降低、能量消耗增加，最終起到減重的作用。當菌群失調時，受體的表達受到限制，影響葡萄糖的代謝，故胰島β細胞中的SCFA受體被認為是治療糖尿病的新靶點[14]。此外，還發(fā)現(xiàn)SCFA通過腸-腦調節(jié)環(huán)路調節(jié)腦腸肽、胃腸肽的分泌與釋放，參與能量攝入與平衡的調節(jié)[15]。菌群失調的糖尿病患者腸道SCFA產(chǎn)生減少，削弱了SCFA對能量平衡的調節(jié)作用,通過菌群移植則可以使SCFA的水平恢復，改善宿主的胰島素抵抗。

2.2 代謝性炎癥通路 腸道微生物影響機體腸道的分泌功能及腸壁的通透性，當腸道菌群失調時，腸道功能發(fā)生改變，激活機體的炎癥反應，破壞腸上皮的屏障功能，腸道毒性微生物增加，其中發(fā)揮重要作用的是腸道微生物衍生的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)，LPS又被稱為內毒素，是革蘭陰性菌細胞壁的成分之一。腸道菌群失調時，菌株代謝LPS進入血液與LPS結合蛋白結合，激活炎癥反應因子的釋放，導致胰島素抵抗和持續(xù)低度炎癥狀態(tài)[16]。目前發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子在糖代謝異常人群中過度表達，如CRP、TNF-α、IL-6，以及其他新型炎癥因子(如IL-13、IL-18、補體因子H)[17]。研究[18]顯示，糖尿病患者及糖尿病前期人群TNF-α水平相對較高，且其水平高低與胰島素抵抗呈正相關。炎癥因子誘發(fā)胰島素抵抗引起高血糖，而高血糖亦促進炎癥因子釋放導致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。當腸道菌群失調時，LPS產(chǎn)生增加，促炎細胞因子釋放增加，干擾胰島素信號轉導，引起高胰島素血癥。此外，在腸道菌群介導的慢性炎癥中，腸道通透性也發(fā)揮重要作用。增強腸道屏障功能可降低進入循環(huán)的LPS水平，從而減輕炎癥反應，改善胰島素抵抗，延緩或阻止糖尿病前期向糖尿病的進展[19]。

2.3 膽汁酸通路 膽汁酸是膽固醇在肝臟中經(jīng)過多種酶催化形成的代謝產(chǎn)物，被釋放到腸道中，大部分參與腸-肝循環(huán)，一小部分作為結腸內細菌生物轉化的基質，類似于信號分子參與機體各種代謝的調節(jié)。初級膽汁酸在腸道菌群的作用下被轉化為次級膽汁酸，當腸道菌群結構發(fā)生變化時，這種轉化會受到阻礙，影響膽汁酸的代謝。膽汁酸作為一種信號分子與法尼醇X受體(FXR)結合調節(jié)代謝，其作用機制可能是腸內L細胞中的FXR激活干預葡萄糖反應性因子——碳水化合物反應性元素結合蛋白和GLP-1的分泌[20]。也有研究[21]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR激動劑通過激活G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體-1使小腸L細胞分泌GLP-1，從而改善機體對葡萄糖和胰島素的耐受性。因此，F(xiàn)XR/GLP-1途徑被認為是膽汁酸控制葡萄糖代謝的新機制和2型糖尿病的藥理新靶標。近期的研究[22]發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素受體信號通路在調節(jié)代謝中發(fā)揮重要作用，其主要通過FXR和成纖維生長因子21(FGF21)調節(jié)能量代謝，進而改善代謝紊亂。針對糖尿病前期的研究[23]結果顯示，膽汁酸不是預測糖尿病前期向糖尿病轉化的有效生物學標志物，但6α-羥基化膽汁酸與糖穩(wěn)態(tài)之間存在關聯(lián)，表示特定膽汁酸通路在早期糖穩(wěn)態(tài)中可能發(fā)揮重要作用，其具體作用機制尚需進一步研究明確。

2.4 腸道菌群結構與腸道屏障損傷 既往研究[24]證實，糖尿病患者和糖尿病前期人群均存在菌群多樣性減少或比例失調。近年有學者發(fā)現(xiàn)，微生物代謝產(chǎn)物丙酸咪唑可能與2型糖尿病的發(fā)病機制有關，早期2型糖尿病患者體內丙酸咪唑水平明顯高于糖代謝正常人群，丙酸咪唑水平影響胰島素受體底物蛋白的形成，從而影響胰島素信號轉導。Zhong等[25]分析比較了2型糖尿病和非糖尿病患者的膠囊內鏡數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病，特別是糖尿病腎病患者的小腸黏膜病變更為嚴重。

3 以腸道菌群為靶點的干預策略

3.1 益生菌、益生元、合生元 近年來已開始研究微生態(tài)制劑在糖代謝異?；颊咧械淖饔谩Ｎ⑸鷳B(tài)制劑包括益生菌、益生元和合生元等。益生元包括各種寡糖類物質(也稱低聚糖)，能夠刺激腸道中有益菌生長。合生元為益生菌和益生元的混合物。微生態(tài)制劑能否改善2型糖尿病患者的糖脂代謝尚存爭議。在一項動物實驗中，以非肥胖糖尿病小鼠為模型，飼喂其抗生素和益生菌，結果顯示，飼喂的益生菌在腸道中定植不良，未延緩小鼠1型糖尿病的發(fā)生[26]。另一項研究[27]結果則顯示，益生菌和益生元可以通過調節(jié)腸道微生物群來調控胰島素信號，改善代謝紊亂。益生菌可能通過增加腸內丁酸鹽產(chǎn)生來調節(jié)糖代謝。在一項隨機、雙盲、對照臨床試驗中，120名糖尿病前期的志愿者被隨機分為2組，分別補充益生菌和合生元，干預6個月后發(fā)現(xiàn)，補充益生菌組腸道中脆弱類芽孢桿菌和大腸埃希菌的豐度明顯增加，補充合生元組腸道菌群無明顯改變，因此補充益生菌可能會成為預防和管理代謝性疾病的一種潛在治療方法[28]。Sergeev等[29]的研究則發(fā)現(xiàn)，使用合生元補充劑可通過增加有益微生物的種類來調節(jié)人類腸道菌群，起到減重的作用。此外，在一項針對2型糖尿病患者的隨機、雙盲、對照試驗中，合生元補充劑通過改變血清TNF-α水平，以及微RNA(microRNA)-126和microRNA-146a的表達影響腸道菌群[30]。Miller等[31]新開發(fā)了一種由人源益生菌和植物性益生元組成的合生酸奶，其能夠調節(jié)腸道菌群組成，預防小鼠糖尿病的發(fā)生。益生菌、益生元、合生元對糖脂代謝的影響及其作用機制尚需進一步研究。

3.2 膳食纖維 膳食纖維根據(jù)是否溶于水分可為可溶性膳食纖維與不可溶性膳食纖維。不可溶性膳食纖維不易被微生物發(fā)酵，但可作為腸道益生菌的食物，促進益生菌的生長?？扇苄陨攀忱w維則經(jīng)過腸道菌群的發(fā)酵，最終產(chǎn)生SCFA，SCFA通過改善胰島素抵抗，調節(jié)胃腸道激素分泌，從而增加能量消耗、減少脂肪儲存、增加飽腹感，進而改善糖脂代謝[13]。WHO膳食指導建議每天攝入膳食纖維的量為25～40 g，每天多攝入8 g膳食纖維，能降低冠心病、卒中、2型糖尿病等的發(fā)病率。較高的膳食纖維攝入量可以提供更大的益處，以預防2型糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤等多種疾病發(fā)生[32]。Wu等[33]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，低甲氧基果膠纖維調節(jié)腸道微生物能緩解非肥胖1型糖尿病小鼠病情。一項隨機、對照臨床試驗結果顯示，可溶性膳食纖維短期干預可改善2型糖尿病患者的糖脂代謝，并減輕體重[34]。有研究者利用富集了15株關鍵功能菌的膳食重建宿主微生態(tài)以促進特定的一組腸道細菌生長后發(fā)現(xiàn)，高纖維飲食組SCFA水平升高，血糖、血脂、體重得到了更好的控制[35]。Canfora等[36]發(fā)現(xiàn)，富含纖維的飲食能改善糖尿病前期人群的胰島素抵抗，并降低肝脂肪分數(shù)。Errazuriz等[37]將44名BMI超標的糖尿病前期人群隨機分入低聚半乳糖組和安慰劑組，干預12周后發(fā)現(xiàn)，低聚半乳糖組腸道雙歧桿菌的種類和豐度增加，但是胰島素敏感性和能量代謝無顯著改善。Peterson等[38]研究了抗性淀粉對糖尿病前期患者心血管代謝危險因素的影響后發(fā)現(xiàn)，補充12周抗性淀粉可降低成人糖尿病前期患者的炎癥標志物TNF-α水平，減慢心率，但并未顯著降低血糖水平，改善其他心血管疾病的危險因素。

4 展望和小結

糖尿病的患病率和糖尿病前期的發(fā)生率不斷上升，已給患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔，成為一種日益嚴峻的公共健康問題。越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群紊亂與糖尿病及糖尿病前期密切相關。腸道菌群可能通過SCFA通路、膽汁酸通路、代謝性炎癥通路等參與糖代謝異常的發(fā)生、發(fā)展。隨著人們生活方式的改變，不合理的飲食結構破壞了正常的腸道微生態(tài)，腸道菌群移位在糖尿病前期就已存在。因此，在糖尿病前期階段采取有效的干預措施重建腸道微生態(tài)是延緩2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一種新策略。微生態(tài)制劑和膳食纖維在糖代謝異常人群中具有良好的應用前景，但是需要更多的大樣本臨床研究為相關干預策略的制訂提供循證學依據(jù)。