炎癥性腸病特殊人群生物制劑治療現(xiàn)狀

翟自鵬 ，李葉茂 ，葉玉偉 ，王玉平 ，郭慶紅

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科

炎癥性腸?。↖BD）主要包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎，是一種由遺傳易感性、免疫反應(yīng)、腸道微生物群、環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的疾病。以上因素導(dǎo)致了腸上皮屏障的破壞、腸道通透性的增加和免疫細(xì)胞的浸潤［1］。臨床應(yīng)用免疫抑制劑、美沙拉嗪、皮質(zhì)類固醇治療IBD效果并未令人滿意。生物制劑治療IBD的效果及安全性得到臨床證實(shí)，但大多數(shù)研究納入的患者為普通人群。本文對生物制劑在IBD特殊人群中的應(yīng)用作一綜述。

1 抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）

1.1 英夫利昔單抗（IFX） IFX是一種嵌合的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，通過結(jié)合腫瘤壞死因子α中和其生物活性。IFX的單劑量誘導(dǎo)試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，接受IFX治療的中重度克羅恩病患者的臨床緩解率和有效率明顯升高；IFX在誘導(dǎo)和維持中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎時明顯獲益［2］。在美國、加拿大、歐盟和日本，IFX已被批準(zhǔn)用于6歲以上經(jīng)常規(guī)治療無效的中重度潰瘍性結(jié)腸炎兒童。有研究表明，兒童期發(fā)病的潰瘍性結(jié)腸炎占所有潰瘍性結(jié)腸炎的15%～20%［3］；與成人發(fā)病的潰瘍性結(jié)腸炎相比，兒童患者疾病程度更嚴(yán)重、累及范圍更廣。兒童患嚴(yán)重結(jié)腸炎的風(fēng)險很高，對皮質(zhì)類固醇治療無效，往往需要生物制劑的干預(yù)，但其長期療效和安全性尚未得到很好的評估。與青春期晚期相比，英利昔單抗用可改善青春期早期克羅恩病患兒的生長障礙。由于研究人群的限制，結(jié)果可能無法推廣到其他地區(qū)與人群［4］。

IFX作為一種IgG1抗體，通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)穿過胎盤。主動轉(zhuǎn)運(yùn)開始于妊娠中期，隨著妊娠的進(jìn)展，活性增加，在妊娠的前3個月，轉(zhuǎn)移較少。IFX藥物濃度在妊娠期間增加，增量很少，但表明IFX的清除率在妊娠期略有降低［5］，妊娠期間使用IFX的患者所生育的嬰兒，藥物清除時間比阿達(dá)木單抗（ADA）更長。為了避免新生兒在子宮內(nèi)的暴露，有人建議在妊娠中期或晚期停用IFX。研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠第25周之前并保持緩解的患者中停用TNF，與持續(xù)治療至第30周的患者相比，新生兒出生結(jié)局和妊娠期婦女的疾病復(fù)發(fā)率無差異［6］。法國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在第24周之后維持TNF治療不會增加產(chǎn)婦發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險，相反中斷治療會增加IBD復(fù)發(fā)的風(fēng)險［7］?？紤]到停藥后疾病復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險，IFX不應(yīng)因母乳喂養(yǎng)而停藥，母乳喂養(yǎng)的決定不應(yīng)取決于母親是否接受IFX治療。

1.2 ADA ADA是一種完全人源化的TNF-α重組IgG1單克隆抗體，在誘導(dǎo)和維持成人中重度克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者的緩解方面有效，同樣在誘導(dǎo)和維持兒童中重度活動性克羅恩病的緩解方面也同樣有效?；仡櫺匝芯吭u估了IBD患兒接受3～6個月治療后對ADA的反應(yīng)，2/3潰瘍性結(jié)腸炎患者對治療反應(yīng)良好，大約1/3克羅恩病患兒有生長障礙和青春期延遲［8］，約85%的兒童會表現(xiàn)出身高延遲，其中約60%的兒童青春期前未達(dá)到正常身高，而ADA可使克羅恩病患兒的生長延遲得到改善，尤其在第4周對誘導(dǎo)治療有早期反應(yīng)的患兒，其生長延遲改善更加明顯［9］。

IFX、ADA已在妊娠背景下進(jìn)行了廣泛研究，TNF-α在妊娠中晚期會轉(zhuǎn)移至胎盤，這種現(xiàn)象并未使胎兒先天性異?；蛩劳雎试黾?，轉(zhuǎn)移至母乳中的小劑量藥物會被嬰兒的消化系統(tǒng)蛋白水解，尚無長短期不良反應(yīng)的報道。有研究表明，暴露于ADA的妊娠期婦女中抽取新生兒或臍帶血中的ADA濃度高于妊娠期婦女，而且出生后11周內(nèi)均可檢測到。與IFX不同，ADA水平在妊娠期間保持穩(wěn)定，使用ADA的孕婦自然流產(chǎn)、先天性疾病或早產(chǎn)的風(fēng)險未增加［10-11］。

使用ADA單一治療的患者惡性腫瘤發(fā)病率并不比普通人群高，但與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用時與非黑色素瘤皮膚癌和其他癌癥的風(fēng)險增加有關(guān)［12］。潰瘍性結(jié)腸炎患者對ADA的耐受性良好，總體不良事件的發(fā)生率較低［13］。

1.3 戈利木單抗（Golimumab） Golimumab是人源化TNF-α抗體的重組Fab片段，缺乏其他TNF-α單克隆抗體的Fc成分，因此不會誘導(dǎo)補(bǔ)體激活、抗體依賴性細(xì)胞毒性或凋亡。其在誘導(dǎo)和維持中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床反應(yīng)、緩解和黏膜愈合方面療效顯著［14］。關(guān)于Golimumab在兒童、老年及妊娠期間的數(shù)據(jù)僅限于個案報道，臨床研究很少。

2 抗黏附分子

維多利珠單抗（VDZ）是一種抗α4β7整合素的人源化單克隆IgG1抗體，能選擇性地抑制腸內(nèi)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而避免不必要的全身不良反應(yīng)。VDZ的有效性和安全性已在患有中重度潰瘍性結(jié)腸炎成年患者中進(jìn)行了評估［15］。多項(xiàng)研究表明，VDZ在誘導(dǎo)和維持兒童IBD緩解有效，且安全性高［16-17］。一項(xiàng)來自奧地利隊列研究表明，對于無反應(yīng)、不耐受或?qū)ζ渌委煙o效的IBD兒童，VDZ是一種有效的治療方法，而且VDZ似乎對兒童潰瘍性結(jié)腸炎比克羅恩病更有效［18］。

VDZ因其腸道選擇性作用，對使用免疫抑制的情況下伴有嚴(yán)重感染和惡性腫瘤風(fēng)險增加的老年患者，是不錯的選擇。有研究表明，與年輕人相比，盡管有更多的老年患者在使用VDZ時需要手術(shù)治療，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組之間與維多單抗相關(guān)的不良反應(yīng)也相似［19］。由此可看出VDZ在老年IBD患者中的療效和安全性值得信賴。

研究結(jié)果顯示，VDZ與TNF相比在妊娠期的流產(chǎn)率、胎齡和胎兒出生時的體質(zhì)量以及Apgar評分無差異，在出生后的第1年里，嬰兒的感染風(fēng)險在各組之間無顯著差異。在VDZ、TNF、未使用生物制劑治療三組中死胎比例都很低，且不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險相似［20］。多項(xiàng)研究表明，VDZ通過胎盤轉(zhuǎn)移量少于IFX和ADA［21］，在子宮內(nèi)檢測發(fā)現(xiàn)，暴露于VDZ的胎兒藥物濃度低于母體，并在16周或更早時就會被清除［5］。無論是否使用了治療IBD的藥物，在整個妊娠期間疾病的緩解是獲得良好妊娠結(jié)局的最重要因素。

3 抗白細(xì)胞介素12/23（IL-12/23）

優(yōu)特克單抗（UST）是一種靶向IL-12和IL-23 p40亞單位的人單克隆抗體，最初用于銀屑病的治療，后來發(fā)現(xiàn)其在誘導(dǎo)中重度活動性克羅恩病緩解有效。關(guān)于優(yōu)特克諾在兒童IBD有關(guān)方面的報告很少，來自日本一家兒童醫(yī)院的報道顯示，在使用優(yōu)特克諾的第26周、52周、1年內(nèi)無類固醇的臨床緩解率分別為59%、50%、70%［22］。值得注意的是，10歲以下兒童對優(yōu)特克諾的反應(yīng)不如年齡較大的兒童，且失敗率較高［23］。另一項(xiàng)隊列研究中的52例患兒中有2例（3.8%）出現(xiàn)了UST輸液反應(yīng)，但使用類固醇和腎上腺素治療后，仍能夠繼續(xù)接受治療。由于該隊列中有81%的患者之前使用過生物治療且治療失敗，并未發(fā)現(xiàn)UST聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑會提高患者的臨床緩解率［24］。在UST開始時聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑，在第3個月時的臨床獲益率增加，但在長期療效隨訪中該優(yōu)勢并未體現(xiàn)［25］。由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)證明同時使用免疫調(diào)節(jié)劑的優(yōu)越性，以及與硫嘌呤聯(lián)合治療相關(guān)的安全性問題，因此UST單藥治療對兒童可能是最優(yōu)選。

關(guān)于妊娠期間使用優(yōu)特克諾的安全性及有效性的報告很少，對妊娠結(jié)局產(chǎn)生的不良反應(yīng)并不清楚。在治療風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病時，只有在其他已知藥物無效的情況下，才在妊娠期間使用該藥。

4 Janus激酶（JAK）拮抗劑

托法替尼（Tofacitinib）是一種口服JAK1抑制劑，曾被批準(zhǔn)用于治療幾種自身免疫性疾?。ò愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑?。?。在中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的誘導(dǎo)和維持緩解方面的療效也得到證實(shí)。在使用Tofacitinib的患者與普通人群的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，兩組妊娠和新生兒的結(jié)局相似［26-27］。由于缺乏Tofacitinib在妊娠人群中的研究，因此在妊娠和哺乳期使用Tofacitinib尚未得到充分評估；然而在動物研究中發(fā)現(xiàn)了潛在風(fēng)險，在進(jìn)一步研究證明其安全性之前，應(yīng)避免使用。

IFX和ADA治療兒童克羅恩病和IFX治療兒童潰瘍性結(jié)腸炎的療效已得到證實(shí)。雖然TNF療效有目共睹，但不良反應(yīng)也是必須面對的挑戰(zhàn)，如結(jié)核病、銀屑病樣皮膚病變以及輸注或注射部位反應(yīng)。一項(xiàng)關(guān)于兒童回顧性隊列研究表明，7.7%的患兒使用TNF時出現(xiàn)了谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高［28］，但大多數(shù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高是輕度和短暫的，并沒有明確指出TNF會導(dǎo)致自身免疫性肝炎的證據(jù)，在成人研究報告中使用TNF后谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高率為6%～8%［29］。有研究報告了2例IFX治療的兒童潰瘍性結(jié)腸炎患者，其肝臟活檢顯示為自身免疫性肝炎，其肝酶在停藥后恢復(fù)正常［30］，其中1例患者已存在原發(fā)性肝細(xì)胞癌，這很難解釋肝損傷和IFX之間的關(guān)系，且其他患者并未檢測出陽性的自身抗體。

隨著全球人均壽命的延長和IBD發(fā)病率的增加，老年IBD患者不斷增加［31］。淋巴瘤病史和機(jī)會性感染是老年IBD患者中停用硫嘌呤和TNF的最常見情況。TNF在老年患者中的安全性存在爭議，可能會影響這一特定年齡組的治療選擇。有研究表明第一次使用TNF藥物的老年患者顯示出較高的治療失敗率，以及較高的嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染發(fā)生率［32］。一項(xiàng)意大利多中心隊列研究顯示，在接受TNF治療的65歲以上患者中，11%出現(xiàn)嚴(yán)重感染，10%死亡，相比之下，在65歲以下患者中分別只有2.6%和1%［33］。高齡是潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)會性感染和不良事件的獨(dú)立危險因素。

越來越多的研究表明生物制劑的安全性和有效性，在治療時應(yīng)充分考慮到兒童未來的長期病史，目前關(guān)于兒童的長期隨訪較少，無法獲取足夠的證據(jù)去明確長期用藥的安全性。共病、多藥、惡性腫瘤和感染使老年患者的治療變得復(fù)雜，因此需要更多的前瞻性數(shù)據(jù)來更好地明確老年患者的生物治療的有效性和安全性，從而指導(dǎo)老年IBD的治療。妊娠期間的用藥更應(yīng)該體現(xiàn)出個體化的治療，雖然藥物可以在妊娠中、晚期穿過胎盤，但尚未發(fā)現(xiàn)不良的妊娠結(jié)局。