長鏈非編碼RNA在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

趙敏，冉紫晶，葉青，張?jiān)婄沸∑?/p>

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，四川南充637000

肝細(xì)胞癌（HCC）是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國惡性腫瘤中位列第三，病死率位列第二［1］。HCC是最常見的肝癌組織學(xué)類型，占肝癌發(fā)病率的80%以上，惡性程度高，預(yù)后差。目前缺乏精準(zhǔn)的生物學(xué)分子標(biāo)志物來診斷和評價(jià)HCC療效與預(yù)后，對HCC高危人群進(jìn)行篩查，做到早診斷、早治療是提高HCC療效和生存率的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，部分長鏈非編碼RNA（lncRNA）在HCC組織中表達(dá)失衡，并顯示出與HCC細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程的密切關(guān)系［2］?，F(xiàn)就lncRNA與HCC發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等相互關(guān)系進(jìn)行初步綜述。

1 lncRNA的起源、構(gòu)成及生物學(xué)特點(diǎn)

人們最初認(rèn)為lncRNA是一種mRNA樣非編碼基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，為無生物學(xué)信息功能的“垃圾”，隨著RNA測序技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了部分lncRNA的特有結(jié)構(gòu)與功能。lncRNA是RNA聚合酶Ⅱ沿著轉(zhuǎn)錄本5'-3'方向轉(zhuǎn)錄并形成原始的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，再經(jīng)5'端加帽、核糖核酸酶在3'端加ploy A尾、編輯等系列轉(zhuǎn)錄后形成有生物學(xué)功能的lncRNA［3-4］。隨即把參與基因轉(zhuǎn)錄后不能參與蛋白質(zhì)編碼的RNA稱為非編碼RNA（ncRNA），將核苷酸＜200個(gè)的ncRNA稱為短鏈非編碼RNA，核苷酸＞200個(gè)的ncRNA稱為lncRNA［4］，后者是一種產(chǎn)生于蛋白質(zhì)編碼基因間隔區(qū)、蛋白質(zhì)編碼序列的正（反）義鏈和初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的選擇性剪接體。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA能發(fā)揮基因印跡、染色質(zhì)重構(gòu)、細(xì)胞代謝周期調(diào)節(jié)、mRNA降解和翻譯調(diào)控等功能，也就是發(fā)揮了基因表達(dá)對表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控的作用，并以信號分子、誘餌和骨架分子角色來發(fā)揮其生物學(xué)功能［5］。

2 與HCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的lncRNA

lncRNA表達(dá)失衡可致相關(guān)功能失調(diào)而引起HCC等疾病的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生本質(zhì)上是基因突變的結(jié)果，即“基因病”，是機(jī)體靶細(xì)胞在致癌因子介導(dǎo)下基因突變的結(jié)果，為靶細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄失衡致細(xì)胞異常增殖所致［6］。研究［7］顯示，腫瘤細(xì)胞中的非編碼蛋白質(zhì)區(qū)域內(nèi)的基因組發(fā)生突變并大部分轉(zhuǎn)錄為lncRNA，這種被轉(zhuǎn)錄加工后的lncRNA可表達(dá)于細(xì)胞核和（或）細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等分子結(jié)合后來發(fā)揮對表觀遺傳的調(diào)控作用，在靶細(xì)胞中，通過競爭性地與miRNA、mRNA、蛋白質(zhì)結(jié)合來調(diào)節(jié)抑癌或促癌基因的表達(dá)，通過激活或抑制癌基因的相關(guān)信號通路來打破細(xì)胞的動態(tài)平衡，從而參與HCC的發(fā)生、增殖、凋亡、侵襲與轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)［8］。

2.1 與HCC發(fā)生和細(xì)胞增殖相關(guān)的lncRNA 研究發(fā)現(xiàn)，部分lncRNA與HCC中細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與凋亡關(guān)系密切，可能成為HCC診治和預(yù)后評估的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，是HCC未來的潛在研究方向。

2.1.1 肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本（HULC） HULC是一種含500堿基對的lncRNA，是在HCC患者中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)lncRNA。HULC可通過下調(diào)真核翻譯延伸因子1來促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。乙肝病毒X基因（HBx）通過促進(jìn)HULC活化，以啟動因子樣的催化作用來促進(jìn)HULC水平上調(diào)；同時(shí)，HBV感染后的慢性化及HCC的發(fā)生發(fā)展與HULC中的單核苷酸多態(tài)性關(guān)系密切［9］，HULC可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管形成、細(xì)胞自噬和耐藥等細(xì)胞代謝進(jìn)程，其HULC高表達(dá)與HCC腫塊大小、臨床TNM分期、復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)。推測HULC可能是HCC診治和預(yù)后評估的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

2.1.2 lncRNA漿細(xì)胞瘤變異體易位1（lncRNA-hPTV1） lncRNA-hPTV1是近期發(fā)現(xiàn)的lncRNA，PVT1癌基因在多種腫瘤組織中高表達(dá)，有促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖功能；lncRNA-hPTV1還可上調(diào)核仁蛋白p120（NOP2）水平來促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1/lncRNA-hPTV1/NOP2通路在HCC細(xì)胞增殖中過表達(dá)，并通過對HCC干細(xì)胞樣潛能的影響來促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖［10］。因此，通過調(diào)節(jié)lncRNA-hPTV1/NOP2表達(dá)對HCC診治可能獲得一定突破。

2.2 與HCC細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲相關(guān)的lncRNA HCC患者晚期表現(xiàn)之一是腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，有侵襲和轉(zhuǎn)移的HCC患者預(yù)后不佳，lncRNA表達(dá)失衡可能是HCC患者侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)生的原因之一。

2.2.1 長鏈非編碼RNA H19（lncRNA H19） ncRNA H19為長度＞200個(gè)核苷酸而無編碼蛋白質(zhì)功能的RNA轉(zhuǎn)錄本，是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)lncRNA，其在HCC等腫瘤組織中低表達(dá)。lncRNA H19可通過抑制EMT進(jìn)程來抑制HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。lncRNA H19還可通過介導(dǎo)信號通路相關(guān)來抑制HCC侵襲和轉(zhuǎn)移，也可通過活化miR-200家族來抑制HCC轉(zhuǎn)移與侵襲［11］。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19可通過調(diào)節(jié)下游信號通路AKT/GSK-3β/Cdc25A來介導(dǎo)HCC轉(zhuǎn)移和侵襲［12］，可作為HCC潛在治療靶點(diǎn)與預(yù)后評估的生物學(xué)標(biāo)志物之一。

2.2.2 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）MALAT1最早在研究轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中被發(fā)現(xiàn)，是長度約8 700個(gè)核苷酸的lncRNA，其在肝癌組織、細(xì)胞和外周血中過表達(dá)，并與HCC轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)。這提示MALAT1在HCC發(fā)生、轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［13］。另外，MALAT1可通過誘餌或內(nèi)源競爭作用來調(diào)節(jié)HCC發(fā)生與轉(zhuǎn)移進(jìn)程，可能成為HCC潛在治療靶點(diǎn)和早期發(fā)現(xiàn)HCC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)評估的生物學(xué)指標(biāo)之一。

2.2.3 HOX 轉(zhuǎn) 錄 反 義 RNA（lncRNA-HOTAIR）lncRNA-HOTAIR是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)并通過反式作用調(diào)控下游靶基因表達(dá)的lnc RNA，其表達(dá)于胃癌、HCC及非小細(xì)胞肺癌等腫瘤組織中，其高表達(dá)與HCC等腫瘤增殖、侵襲、遷移及耐藥關(guān)系密切。研究［14］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-HOTAIR可促進(jìn)組蛋白去甲基化酶LSD1和PRC2復(fù)合物的組裝和沉默，這與HCC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；同時(shí)，lncRNA-HOTAIR的表達(dá)與HCC腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)，在沉默lncRNAHOTAIR后可下調(diào)基質(zhì)金屬肽酶9和血管內(nèi)皮生長因子水平，這對HCC的轉(zhuǎn)移和侵襲起調(diào)控作用，為此lncRNA-HOTAIR可能成為HCC是否發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移及程度評價(jià)的潛在指標(biāo)。

3 lncRNA對HCC發(fā)生發(fā)展的影響

3.1 lncRNA對肝癌細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用 腫瘤干細(xì)胞為一種腫瘤原始細(xì)胞，具有自我更新和促進(jìn)腫瘤生長的潛能。研究［14］發(fā)現(xiàn)，lncRNA可調(diào)控HCC干細(xì)胞的增殖。lncRNA-SRY盒轉(zhuǎn)錄因子4可通過與Sox4啟動子區(qū)域的DNA序列結(jié)合形成DNA-RNA多聚體結(jié)構(gòu)，促進(jìn)HCC干細(xì)胞增殖。研究［15］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-ICR與 細(xì) 胞 間 黏 附 分 子 1（ICAM-1）的mRNA 3'-非翻譯區(qū)（3'UTR）結(jié)合形成RNA-RNA雙鏈結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性，致ICAM-1高表達(dá)，維系干細(xì)胞樣HCC細(xì)胞的自我更新與增殖。另外，lncRNA-HULC與lncRNA-MALAT1通過上調(diào)端粒重復(fù)結(jié)合蛋白2轉(zhuǎn)錄水平，下調(diào)端粒酶RNA（TERC）啟動子區(qū)域的甲基化水平，從而促進(jìn)TERC轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)HCC干細(xì)胞增殖［16］。肝癌組織中腫瘤干細(xì)胞的增殖維持了HCC干細(xì)胞高表達(dá)，也為干細(xì)胞惡性分化為不同基因型、表型與行為特征的細(xì)胞亞群奠定基礎(chǔ)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。

HOTAIR、LincUSP16、DREH等多種lncRNA與HCC細(xì)胞增殖關(guān)系密切。其中HOTAIR、PTTG3P通過促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖來影響HCC的發(fā)生發(fā)展。LincUSP16等部分lncRNA可抑制HCC細(xì)胞增殖。lncRNA-HOTAIR是第一個(gè)從HCC中12號染色體上發(fā)現(xiàn)并具有逆轉(zhuǎn)錄作用的 lncRNA［17］，研究［18］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-HOTAIR在肝癌組織中過表達(dá)，可通過活化雷帕霉素靶體蛋白信號通路調(diào)節(jié)糖代謝以促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。沉默HepG2系中的lncRNA-HOTAIR后HCC細(xì)胞增殖受抑制；lncRNA-HOTAIR可調(diào)節(jié)阿片類生長因子受體（OGFr）表達(dá)，在沉默或下調(diào)lncRNA-HOTAIR表達(dá)后可促進(jìn)OGFr mRNA表達(dá)上調(diào)；下調(diào)OGFr可促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖，提示lncRNA-HOTAIR可通過調(diào)節(jié)OGFr表達(dá)來發(fā)揮對HCC細(xì)胞增殖的調(diào)控作用。另外，HCC的發(fā)生與HBV持續(xù)感染相關(guān)，lncRNA DREH可影響HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生發(fā)展。研究［19-20］顯示，在HBV相關(guān)肝癌患者中，與HCC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的是HBx發(fā)揮致癌基因或致癌活化因子作用。其中HBx與DREH表達(dá)負(fù)相關(guān)，抑制DREH可促進(jìn)HBx誘導(dǎo)HCC細(xì)胞增殖，DREH對HBV相關(guān)HCC細(xì)胞增殖的調(diào)控可能成為HBV相關(guān)HCC預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)。

3.2 lncRNA對HCC細(xì)胞凋亡的影響 細(xì)胞的自主程序性死亡即凋亡。多通過死亡受體和線粒體途徑來完成細(xì)胞的凋亡過程，一是通過TNF-α誘導(dǎo)與相關(guān)配體結(jié)合來完成死亡受體的細(xì)胞凋亡；再是通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA受損、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、缺氧和異常代謝等途徑來調(diào)節(jié)線粒體的凋亡過程，這種內(nèi)在途徑是由細(xì)胞內(nèi)部受刺激引起的細(xì)胞應(yīng)激性凋亡。研究［14］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-URHC、lncRNA-HULC、lncRNA癌易感性候選基因2C、母系表達(dá)基因3（MEG3）、PTTG3P、PVT1等是與HCC細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的lncRNA。其中CASC2、MEG3可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，PTTG3P、PVT1等可抑制細(xì)胞凋亡。lncRNA CASC2是通過位于染色體10q26處的子宮內(nèi)膜癌中的一個(gè)下調(diào)基因來發(fā)揮抑癌基因作用［15］。在體外實(shí)驗(yàn)中，CASC2高表達(dá)可抑制HCC細(xì)胞活性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究［21］發(fā)現(xiàn)，MEG3通過與miR-9-5p結(jié)合增強(qiáng)SOX11表達(dá)來抑制HCC細(xì)胞生長而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。PTTG3P可通過激活PI3K/AKT信號通路致凋亡相關(guān)蛋白caspase3失活，從而抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖。PVT1可抑制p53基因表達(dá)來促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖并抑制其凋亡。

另外，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)失衡與否與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究［22］發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織樣本中，lncRNA-WT1-AS水平較癌旁肝組織表達(dá)低，但lncRNA-WT1-AS在HepG2細(xì)胞系中過表達(dá)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡。這可能與lncRNA-WT1-AS與維爾姆斯基因（WT-1）啟動子與TATA結(jié)合，抑制WT-1轉(zhuǎn)錄而使WT-1蛋白水平低表達(dá)，活化JAK/STAT3凋亡信號通路誘導(dǎo)并促進(jìn)了HCC細(xì)胞凋亡相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-MEG3可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)活化而通過激活細(xì)胞凋亡信號通路來促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡［23］。在HepG2細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-MEG3過表達(dá)促進(jìn)了p53高表達(dá)，激活PERK/eLF2A/NF-κB通路，進(jìn)而促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡。肝癌細(xì)胞中p53高表達(dá)可直接誘導(dǎo)和促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡。lncRNA-MEG3與p53結(jié)合可抑制其降解，延長p53蛋白半衰期，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)而抑制HCC細(xì)胞增殖、促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡?？梢?，lncRNA在HCC細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了作用，通過lncRNA來靶向誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡而有望成為抗HCC治療的潛在路徑。

3.3 lncRNA對HCC細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)作用HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移是影響HCC預(yù)后的重要因素之一。PTTG3P、ATB、H19、MALAT1等lncRNA與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，通過對miRNA、信號通路、EMT、促血管形成等途徑來調(diào)節(jié)HCC侵襲轉(zhuǎn)移。EMT的形成過程是HCC侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究［23］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-H19與蛋白復(fù)合物結(jié)合后，可增強(qiáng)miR-200家族蛋白乙?；龠M(jìn)miR-200基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)EMT逆轉(zhuǎn)過程的發(fā)生而抑制HCC轉(zhuǎn)移。另外，lncRNA可作為競爭性內(nèi)源RNA在結(jié)合EMT相關(guān)miRNA后來促進(jìn)HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移。lncRNAHULC可與miR-200a-3p結(jié)合，上調(diào)E盒結(jié)合鋅指蛋白（ZEB）家族中ZEB1表達(dá)，誘導(dǎo)和促進(jìn)HCC發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化，進(jìn)而增強(qiáng)了HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移能力［24］。

3.4 LncRNA對相關(guān)信號通路的調(diào)控作用 lncRNA在HCC發(fā)生、轉(zhuǎn)移、侵襲過程中發(fā)揮了正（負(fù)）向調(diào)控作用。按腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的生物學(xué)功能將lncRNA分為致癌lncRNA和抑癌lncRNA，通過對Wnt、STAT3、EMT等信號通路的調(diào)節(jié)來發(fā)揮致（抑）癌作用。

3.4.1 Wnt信號通路（Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路）Wnt信號通路是HCC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵信號通路之一，活化的Wnt信號通路影響HCC細(xì)胞代謝與凋亡。WNT5A等可溶性Wnt蛋白對Wnt信號通路的活化過程發(fā)揮了催化作用，WNT5A在與Frizzled族G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，致由軸蛋白（AXIN）等組成的破壞性復(fù)合物失活，對β-連環(huán)蛋白（β-catenin）靶向泛素化作用消失，在細(xì)胞質(zhì)高表達(dá)后移至細(xì)胞核內(nèi)，在轉(zhuǎn)錄因子T淋巴細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子的反式作用下活化了下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。CTNNB1基因編碼了β-catenin、CTNNB1、AXIN1等基因，均為HCC中突變頻繁的基因，其中CTNNB1基因突變致β-catenin高表達(dá)；AXIN1基因突變可使AXIN1失活而致 β-catenin活性增強(qiáng)［25］。lncRNA 通過對CTNNB1、AXIN1等多個(gè)Wnt信號通路關(guān)鍵靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)來發(fā)揮對HCC發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)作用。抗分化lncRNA-DANCR、泛素折疊修飾結(jié)合酶1相關(guān)β-catenin等相關(guān)lncRNA均在HCC細(xì)胞中過表達(dá)并與預(yù)后正相關(guān)，抗分化lncRNA等作用的中心環(huán)節(jié)均為β-catenin，通過與mi-RNA-320a、mi-RNA-214競爭性結(jié)合，在阻斷相關(guān)mi-RNA對CTNNB1基因的沉默作用后致CTNNB1過表達(dá)而活化Wnt信號通路，從而對HCC發(fā)生發(fā)展起調(diào)節(jié)作用［26］。

3.4.2 STAT3信號通路 Janus激酶（JAK）-STAT信號通路與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在IL-6家族細(xì)胞因子受體、toll樣受體（TLR）等誘導(dǎo)下致JAK2活化后，使STAT3磷酸化轉(zhuǎn)化為活性二聚體并移至細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)炎性因子、EMT等水平過表達(dá)，調(diào)控HCC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。在JAK-STAT信號通路中，STAT3相關(guān)的ncRNA種類最多，并與lncRNA關(guān)系最為密切。STAT3可通過調(diào)控、直接參與HCC發(fā)生發(fā)展進(jìn)程及致癌基因的形成與高表達(dá)。研究［26］發(fā)現(xiàn)，lncRNA-H19通過miR-15b靶向調(diào)節(jié)后活化了HCC中CDC42/PAK1信號通路，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。在HCC組織和細(xì)胞中Linc-POU3F3高表達(dá)并與腫瘤大小、血管生成、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)，linc-POU3F3可通過對POU3F3的調(diào)節(jié)來介導(dǎo)HCC的遷移和侵襲。研究［27］還發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中l(wèi)ncRNA OSER1-AS1高表達(dá)，并通過對miR-372-3p/Rab23通路靶向調(diào)節(jié)促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展，但lncRNAOSER1-AS1可下調(diào)HCC侵襲和轉(zhuǎn)移力。

綜上所述，lncRNA已成為HCC研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，但局限性較多，如可能有未發(fā)現(xiàn)功能和作用機(jī)制不明確的lncRNA；lncRNA作用靶點(diǎn)和相關(guān)信號通路眾多或重疊，是否有l(wèi)ncRNA作用的共同靶點(diǎn)，尚不清楚是通過靶點(diǎn)、信號通路等何種模式來發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的；目前僅以分子量大小來定義lncRNA尚不精準(zhǔn)，不能準(zhǔn)確反映lncRNA功能；其lncRNA命名尚不規(guī)范，目前主要按lncRNA功能、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用模式等來命名，如HULC、MALAT1等；另外，lncRNA數(shù)據(jù)庫局限而尚待補(bǔ)充；lncRNA生物學(xué)特性尚不明確，主要是從基因調(diào)控的水平來預(yù)測lncRNA功能。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，較多表達(dá)失調(diào)的lncRNA功能可轉(zhuǎn)化為診斷手段的同時(shí)，若在治療中盲目調(diào)節(jié)lncRNA表達(dá)可能會帶來意想不到的生理功能紊亂與失衡，尚需結(jié)合生物信息學(xué)及生物芯片的篩選技術(shù)進(jìn)行深入研究。隨著人們對lncRNA在HCC發(fā)生發(fā)展中作用的了解，lncRNA可作為潛在HCC診治的生物學(xué)標(biāo)志物，為HCC預(yù)防、診治、復(fù)發(fā)和預(yù)后評估提供新研究方向。