宮頸腺鱗癌的研究新進(jìn)展

李雯，佟秀琴

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.包頭市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000)

0 引言

宮頸癌是婦女常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害婦女的生命健康，在全球范圍內(nèi)，每年約有20多萬女性死于宮頸癌.中國每年新發(fā)現(xiàn)的病例為13.15萬，總的趨勢是農(nóng)村高于城市，山區(qū)高于平原.根據(jù)病理可分為宮頸鱗癌、腺鱗癌以及腺癌等三類，其中鱗癌發(fā)病率比較高，占宮頸癌的80%至85%，腺癌占15%至20%，其余為腺鱗癌，宮頸腺鱗癌是宮頸癌的一個(gè)病理類型，是由宮頸柱狀細(xì)胞腺癌和鱗狀細(xì)胞癌混合形成，具有較高的侵襲性，與人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，且HPV18型感染關(guān)系最為密切。

1 宮頸腺鱗癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

1.1 年齡分布

國內(nèi)學(xué)者對119例宮頸腺鱗癌患者發(fā)病年齡的研究表明，119例患者的中位年齡為44歲[1]，對宮頸腺鱗癌研究也發(fā)現(xiàn)存在年輕化的特點(diǎn)，但宮頸腺鱗癌的發(fā)病年齡主要在46-50歲，未見明顯年輕化的趨勢。

1.2 發(fā)病機(jī)制

宮頸腺鱗癌的發(fā)病原因仍不明確，但大多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，其發(fā)生與性生活和分娩無關(guān)，而可能與雌、孕激素有關(guān)。婦女應(yīng)用口服避孕藥常可引起宮頸腺體微腺型增生，國際宮頸癌流行病學(xué)研究協(xié)作組織等[2,3]在2006年對16573例宮頸癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明，浸潤性宮頸癌的發(fā)病率隨著使用口服避孕藥(OC)時(shí)間的延長而增加，使用OC 5年及以上者發(fā)生宮頸癌的危險(xiǎn)度是從未使OC者的1.9倍。然而，美國學(xué)者Thomas等(1995)報(bào)道醋酸甲孕酮(DMPA)作為避孕藥使用4年以上，并不增加宮頸腺癌和腺鱗癌的危險(xiǎn)。甚至連續(xù)應(yīng)用12年以上亦不增加危險(xiǎn).DMPA作為孕激素類避孕藥是安全和有效的。一項(xiàng)Meta分析表明，與人乳頭瘤病毒(human papillomavims，HPV)陰性婦女相比，HPV陽性婦女宮頸腺鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比值比為81.3(95%置信區(qū)間=42.0～157.1)[4]。宮頸腺鱗癌和宮頸鱗癌具有多種共同危險(xiǎn)因素，如吸煙、HPV感染等，但是宮頸腺鱗癌和宮頸鱗癌的腫瘤基因表達(dá)譜和生物學(xué)特征存在差異[5]。一直以來關(guān)于宮頸腺鱗癌和宮頸鱗癌是否采用同樣方法治療存在爭議。早前研究表明，不管患者是接受手術(shù)還是放療治療，宮頸腺鱗癌組織分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都是宮頸癌患者預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素[6,7]。

1.3 臨床特征和診斷

在早期，由于宮頸腺鱗癌與腺癌一樣具有內(nèi)生性生長的特點(diǎn)，往往因無明顯的癥狀和體征而被忽視，到晚期表現(xiàn)為性交后出血、白帶增多和陰道不規(guī)則出血。早期宮頸外觀光滑或呈息肉狀生長、宮頸糜爛等。晚期病變局部表現(xiàn)為宮頸上有菜花狀、息肉樣或乳頭樣贅生物，并可見潰瘍和空洞形成。有時(shí)癌灶向內(nèi)生長，宮頸管擴(kuò)大質(zhì)硬，形成桶狀宮頸，但表面卻光滑或輕度糜爛。宮頸腺鱗癌的診斷主要依賴于組織病理學(xué)診斷。病理學(xué)作為金標(biāo)準(zhǔn)，對于成熟型宮頸腺鱗癌，病理學(xué)檢查比較容易就能區(qū)分腺癌和鱗癌的成分，不存在誤診的問題。

2 宮頸腺鱗癌的病理特點(diǎn)

宮頸腺鱗癌因含兩種腫瘤成份，故有與宮頸鱗癌、腺癌不全相同的生物學(xué)特性和臨床特點(diǎn)，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)與腺癌相比，宮頸腺鱗癌中高的腫瘤級(jí)別和脈管浸潤更為常見，組織學(xué)行為更具侵襲性。宮頸腺鱗癌來源于宮頸粘膜柱狀下細(xì)胞，占宮頸腺癌的3%～5%，同時(shí)含腺癌和鱗癌兩種成分，是儲(chǔ)備細(xì)胞同時(shí)向腺細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞分化發(fā)展而成。

3 宮頸腺鱗癌的生物學(xué)表達(dá)

宮頸腺鱗癌具有較高的侵襲性，預(yù)后較差Deshpande等[8]分析認(rèn)為，毛玻璃樣細(xì)胞癌是腺鱗癌中侵襲性最高的腫瘤，診斷時(shí)多為晚期，并且傾向于盆腔和盆腔外轉(zhuǎn)移。VEGFR-2(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2)蛋白在宮頸腺鱗癌組織中表達(dá)低，而EGFR(表皮因子生長激素受體)、PDGFRA(血小板源性生長因子受體α多肽)表達(dá)增高，聯(lián)合檢測對宮頸腺鱗癌患者診治有指導(dǎo)意義。Vim(波形蛋白)、CKs20(細(xì)胞角蛋白20)、CD44V6(細(xì)胞黏附分子變異型6)均為鑒別診斷腺癌、腺鱗癌的常用免疫組化指標(biāo)，但該三項(xiàng)指標(biāo)與宮頸腺癌、腺鱗癌預(yù)后及微轉(zhuǎn)移的相關(guān)性卻極少見有文獻(xiàn)報(bào)道，這三種分子與惡性腫瘤的生存率、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移均有相關(guān)性，但它們在宮頸腺鱗癌中的相關(guān)性研究卻極少，其是否能指導(dǎo)此類預(yù)后較差腫瘤的預(yù)后判斷有待進(jìn)一步深入探討。除此之外由于免疫組化研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮頸腺鱗癌組織中癌胚抗原(CEA)的表達(dá)增高，因此有學(xué)者試圖尋找宮頸腺鱗癌的特異性血清標(biāo)志物。Tabata等[9]對32例復(fù)發(fā)性宮頸腺癌、腺鱗癌患者進(jìn)行血清學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11例患者中，血清CA125，CA199，CEA和鱗狀上皮癌抗(SCC)的陽性反應(yīng)率分別為37%，46%，64%和55%，因此，通過血清標(biāo)志物的檢測可以用來輔助診斷復(fù)發(fā)性宮頸腺鱗癌。

4 宮頸腺鱗癌的治療

中國是宮頸癌高發(fā)的國家之一，宮頸腺鱗癌的發(fā)比率逐漸升高，發(fā)病年齡輕。鑒于其高侵襲性的生物學(xué)行為，在宮頸腺鱗癌的治療中，需要綜合其預(yù)后相關(guān)因素，綜合判斷患者的病情，制定個(gè)性化的治療方案，但由于該病的研究樣本量少，仍需要大量的臨床資料及多中心的研究以探索最佳的治療方案。目前針對宮頸腺鱗癌的治療仍參照宮頸鱗癌、宮頸腺癌的治療方案，但最終的治療方案還是要依據(jù)腫瘤分期及淋巴轉(zhuǎn)移制定；常見的治療方案為：手術(shù)治療、同步放化療、新輔助化療；此外，熱療是治療宮頸癌的一種新方法，Richel等[10]采用全身熱療聯(lián)合卡鉑治療25例宮頸癌，其中鱗癌18例，腺癌5例，腺鱗癌2例，該項(xiàng)治療每28天1次，靜脈滴注卡鉑(按曲線下面積AUC=6)計(jì)算，同時(shí)采用熱輻射裝置使全身溫度達(dá)41.8℃持續(xù)1h，最多6個(gè)療程，結(jié)果完全緩解1例，部分緩解6例，反應(yīng)率為33%。John綜述結(jié)果顯示大多數(shù)研究中均顯示宮頸腺鱗癌隨著期別的增加，生存率明顯降低。對于晚期宮頸腺鱗癌治療方式，除了標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療之外，應(yīng)該考慮更加積極的治療，如增加放療劑量，尋找更加敏感的化療藥物等等，以期取得更好的治療效果，但是這均有待進(jìn)一步的研究探討。對腺鱗癌建議術(shù)前行MRI檢查以評估宮體受侵情況。對術(shù)前或術(shù)中術(shù)后發(fā)現(xiàn)宮體受侵者，宜采取更積極的個(gè)體化治療措施。當(dāng)然，此結(jié)果需今后更大樣本的隨機(jī)對照研究證實(shí)。因?qū)m頸腺鱗癌少見，而無成熟的治療方案，其治療主要借鑒宮頸鱗癌的治療方案。[11-12]。對于早期(Ⅰ～ⅡA2期)患者可采取手術(shù)治療或同步放化療；對于術(shù)后病理具有高危因素者可采取輔助同步放化療，具有中危因素者可采取輔助放療或同步放化療[13-15]。對于局部晚期宮頸腺鱗癌術(shù)前接受新輔助化療，多年來一直存在一些爭議，部分研究認(rèn)為新輔助化療+手術(shù)能夠改善生存預(yù)后，而另外一些研究則不支持這一結(jié)論。Gupta等[16]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)分組研究比較了新輔助化療+手術(shù)與同步放化療治療局部晚期(ⅠB2～ⅡB期)宮頸腺鱗癌的療效，結(jié)果顯示，同步放化療組患者的無瘤生存率高于新輔助化療組(76.7% vs 69.3%，P=0.038)，而兩組患者的生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(74.7% vs 75.4%，P=0.870)。

宮頸鱗癌、腺癌在宮頸癌中較為常見，宮頸腺鱗癌較為少見，但都具有自身特點(diǎn)的，現(xiàn)階段對此還缺乏透徹的了解，還需要進(jìn)行大量前瞻性、隨機(jī)對照研究，以便獲得更多更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確定最佳的宮頸腺鱗癌的治療方案，明確影響預(yù)后的高危因素，做好早期預(yù)防、早期治療，提高宮頸腺鱗癌患者的生存率，提升生存質(zhì)量。