m6A調(diào)節(jié)劑在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的分子機制研究進展

宋剛德，張蓓

(西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710000)

1 簡介

RNA是基因表達的核心元件，是遺傳信息(DNA)和蛋白質(zhì)之間的中介。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種RNA轉錄后修飾，包括mRNA、tRNA和非編碼RNA[1]。在這些修飾中N6-甲基腺苷(m6A)RNA甲基化是mRNA中含量最豐富的修飾之一，其在多種生物學過程的發(fā)展中起著關鍵作用[2]。參與m6A甲基化的因子主要與三種蛋白有關。甲基轉移酶是第一種類型，它們促進RNA中m6A的甲基化，這種編碼基因被稱為“編寫者”；一些編寫者包括METTL3、METTL5、METTL14、METTL1、RBM15、WTAP、Virma和ZCCHC4[2]。

METTL3和METTL14最初被認為是負責m6A修飾的甲基轉移酶[3]，m6A的甲基化進而調(diào)節(jié)WTAP甲基轉移酶的活性。但現(xiàn)在認為m6A的甲基化似乎與METTL3-METTL14復合物沒有產(chǎn)生相應的作用，METTL3-METTL14復合物更多的起到了促進m6A甲基化基團加入RNA的作用[4]。m6A去甲基酶是第二種蛋白質(zhì)，它們移除RNA的m6A甲基化基團，被稱為“橡皮擦”，包括FTO和ALKBH5[5]。FTO是第一個發(fā)現(xiàn)的與人體體重和肥胖相關的基因，在所有成人和胎兒組織中廣泛表達。據(jù)報道，F(xiàn)TO在白血病和膠質(zhì)母細胞瘤中起癌基因作用[6]。ALKBH5作為第二個被鑒定的m6A去甲基酶，在人體免疫應答中起著關鍵作用。第三種是被稱為“閱讀器”的蛋白質(zhì)，這些閱讀器是與m6A甲基化位點結合的酶，在RNA穩(wěn)定性中發(fā)揮特定的作用。閱讀器包括YTHDCs、YTHDFs、IGF2BPs和eIF3[7]。含有YTH結構域的蛋白有5種，分別是YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3。其中，YTHDF2是第一個被發(fā)現(xiàn)的閱讀器蛋白，并且對其在m6A修飾中的功能研究最多[8]。本文主要就m6A在腫瘤發(fā)生進展中的分子機制做一綜述，并討論了m6A其作為一種新的癌癥生物診斷標志物和治療靶點的前景。

2 m6A調(diào)節(jié)劑在腫瘤發(fā)生和腫瘤進展中的作用

2.1 m6A甲基轉移酶的作用

m6A甲基轉移酶復合物由METTL3、METTL14、WTAP和KIAA1429組成[9]。根據(jù)已發(fā)表的文章，這些甲基轉移酶大多在癌細胞和組織中上調(diào)，在各種類型的癌癥中通過調(diào)控不同的信號通路發(fā)揮癌基因的作用。例如，肝癌作為惡性腫瘤，其死亡率位居第三[10]。作為甲基轉移酶復合體中的關鍵蛋白，METTL3在肝癌組織中表達上調(diào)，促進肝癌的發(fā)生和發(fā)展。機制上，METTL3通過m6A-YTHDF2介導的途徑，抑制SOCS2(細胞因子信號2)的表達，在METTL3基因敲除的細胞中，SOCS2顯著上調(diào)。另外，野生型METTL3基因敲除后SOCS2的表達增加，而突變型METTL3基因沒有發(fā)生突變。據(jù)報道，SOCS2可以抑制多種癌癥的細胞增殖、遷移和干細胞分化，如肝癌、白血病和口腔鱗癌[8]。

甲基轉移酶METTL14能與METTL3形成穩(wěn)定的異二聚體復合物，其中METTL3是催化活性亞基，而METTL14在m6A底物識別中起著關鍵的結構作用[11]。據(jù)報道，METTL3-METTL14復合物介導m6A參與調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。大腸癌在男性癌癥發(fā)病率中排名第三，在女性癌癥中排名第二[12]。METTL3-METTL14復合體介導3’非翻譯區(qū)中廣泛周期素依賴激酶抑制劑p21的m6A修飾，導致p21表達增加。有趣的是，由METTL3-METTL14修飾的m6A增強了NSUN2介導的M5C甲基化，這兩種甲基化方式協(xié)同促進了p21的表達，特別是在氧化應激誘導的細胞衰老中[13]。在HeLa細胞中，據(jù)報道，METTL14沉默比METTL3沉默能更顯著地降低m6A水平[14]。

急性髓系白血病(AML)是一種骨髓造血細胞異常增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其生物學特征是分化慢、增殖高、凋亡抑制[15]。Wilms的腫瘤1基因在白血病中具有致癌性，其過度表達與預后不良有關[16]。WTAP(Wilms腫瘤1相關蛋白)最初被鑒定為一種與人類Wilms腫瘤1蛋白結合的剪接因子[17]。進一步的研究表明，在依托泊苷治療后，WTAP的下調(diào)顯著增加了細胞的凋亡，而WTAP在AML中的過表達不僅促進了細胞的增殖，而且還誘導了延遲分化。

KIAA1429作為m6A甲基轉移酶復合體的重要組成部分，是參與m6A修飾的重要甲基轉移酶。在HCC中，KIAA1429在癌組織中表達上調(diào)，其高表達與HCC患者預后不良有關。從機制上講，KIAA1429通過誘導下游靶基因GATA3的3’非編碼區(qū)m6A甲基化，導致GATA3 Pre-mRNA降解，從而調(diào)控細胞增殖和轉移。LncRNA GATA3-AS作為GATA3基因的反義鏈，促進KIAA1429對GATA3前mRNA的m6A修飾。這表明反義轉錄本衍生的lncRNA通過促進m6A修飾和靶Pre-mRNA的降解而下調(diào)靶基因的表達[18]。在另一項研究中，KIAA1429也被報道在肝癌組織中高表達，并通過m6A修飾和ID2mRNA的降解促進細胞增殖和遷移[19]。此外，據(jù)報道，KIAA1429通過以m6A非依賴性的方式調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)來促進乳腺癌的增殖和轉移[20]。提示KIAA1429可能通過不同的途徑調(diào)控癌細胞的增殖和遷移，包括m6A甲基化依賴或m6A甲基化非依賴性途徑。

2.2 m6A去甲基化酶的作用

與正常組織相比，腫瘤組織中m6A甲基化水平通常升高。與m6A甲基化酶不同，m6A去甲基化酶被認為是m6A甲基化的負調(diào)節(jié)因子。目前越來越多的研究證據(jù)支持m6A去甲基酶在各種癌癥中起致癌作用。FTO作為第一個被發(fā)現(xiàn)的RNA去甲基化酶，與人類脂肪和肥胖密切相關。據(jù)報道，F(xiàn)TO可以調(diào)節(jié)許多癌癥的發(fā)展，F(xiàn)TO上調(diào)可預測預后不良，在肺鱗狀細胞癌中起癌基因的作用[21]。FTO基因敲除可促進細胞凋亡，有效抑制細胞增殖和侵襲。機制上，F(xiàn)TO基因敲除顯著抑制MZF1 mRNA水平，MZF1基因沉默顯著抑制肺癌細胞活力和侵襲性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了表觀遺傳學變化的關鍵機制，并為肺鱗狀細胞癌患者提供了潛在的治療靶點。

對于另一種脫甲基酶ALKBH5，缺乏會導致m6A修飾水平增加。ALKBH5及其去甲基化活性在mRNA輸出和RNA代謝中起重要作用[22]。在膠質(zhì)母細胞瘤干細胞樣細胞(GSCs)中檢測到ALKBH5的高水平表達，ALKBH5抑制主要通過影響FOXM1的去甲基化活性來降低GSCs的增殖和腫瘤發(fā)生。FOXM1在調(diào)節(jié)GSC增殖和凋亡中起關鍵作用，F(xiàn)OXM1在GSC中的過表達提示GBM患者存活率較低。在未來，ALKBH5-FOXM1可能成為GBM癌癥患者的治療靶點，并為臨床治療提供強有力的支持。

2.3 m6A結合蛋白的作用

m6A結合蛋白通過調(diào)節(jié)靶RNA的翻譯、剪接、出核和衰變，在癌癥發(fā)生和癌癥進展中發(fā)揮關鍵作用。結合蛋白通常通過直接結合其特定的m6A位點來調(diào)節(jié)與癌癥相關的靶RNA的表達。它們通常在各種癌癥中表達增加，并能與甲基轉移酶和去甲基酶相互作用。例如，YTHDC1與絲氨酸/精氨酸蛋白家族的成員關系密切，并在pre-mRNA剪接中發(fā)揮不同的作用[23]。YTHDC1通過與SRSF3相互作用，結合靶mRNA并通過出核途徑轉運RNA，從而將RNA募集到剪接和調(diào)節(jié)蛋白中。SRSF3的過表達導致PolyA RNA的核染色減少和胞漿染色增強，而敲除SRSF3目標基因可能導致相反的效果[24]。同時，相關研究表明，敲除YTHDC1會導致甲基化mRNA的核積聚，而結合YTHDC1則會促進轉錄本重新分布到細胞質(zhì)[7]。宮頸癌是女性最常見的癌癥類型之一，尤其是在像中國這樣的發(fā)展中國家[25]，在敲除YTHDC1之后觀察到的選擇性剪接事件與METTL3基因敲除只顯示出微弱的負相關性。這表明YTHDC1確實影響選擇性剪接模式，但在宮頸癌細胞剪接位點的選擇上可能發(fā)揮有限的作用[24]。也有報道稱YTHDC1與前列腺癌有關[26]。同樣，YTHDC1 mRNA的低表達水平與子宮內(nèi)膜癌患者不良的臨床預后直接相關[27]。

在大腸癌中，YTHDF1高表達，且與大腸癌患者預后不良有關。YTHDF1基因敲除導致抑制大腸癌細胞增殖和耐藥。腫瘤基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫分析表明，YTHDF1與癌基因轉錄因子c-Myc在大腸癌中的表達有關。YTHDF1基因的轉錄表達可以被c-Myc激活，而c-Myc基因的敲除顯著抑制了YTHDF1基因在大腸癌細胞中的表達[28]。因此，m6A閱讀器YTHDF1在大腸癌的進展中起著重要作用，并為藥物治療的未來發(fā)展指明了方向。

IGF2BPs還被報道以m6A依賴的方式增強Myc和其他目標轉錄本的表達[29]。最近的研究表明，IGF2BP1對腫瘤細胞中的IGF2BP家族具有致癌作用[30]。通過轉錄后調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯，IGF2BP1的敲除顯著地抑制了細胞的增殖、侵襲，而IGF2BP1的過表達促進了宮頸細胞的增殖、遷移和侵襲[30]。

3 m6A調(diào)節(jié)劑在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的分子機制

3.1 m6A調(diào)節(jié)劑在細胞增殖中的作用機制

研究表明，m6A調(diào)節(jié)劑可通過多種信號轉導途徑調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖，如mTOR/AKT、miR222PTEN、AFF4/NF-κB/myc、Wnt/β-catenin、miR-375/YAP1等。例如，在子宮內(nèi)膜癌中，通過突變METTL14或下調(diào)METTL3來降低m6A修飾mRNA水平，導致AKT表達上調(diào)來促進細胞增殖。具體而言，METTL14突變和METTL3下調(diào)通過兩條途徑促進AKT的活性。一方面，它們抑制YTHDF1介導的PHLPP2的m6A修飾，進而抑制PHLPP2的表達。另一方面，它們抑制了編碼mTORC2亞單位的轉錄本(包括PRR5、PRR5L和mTOR)的m6A依賴性降解，并促進了AKT的活性[31]。除mRNA外，非編碼miRNAs也可能是m6A調(diào)節(jié)劑的潛在靶點。METTL3是膀胱癌的癌基因，與膀胱癌患者預后不良有關。從機制上講，METTL3通過與微處理器蛋白DgCr8相互作用，通過m6A依賴的途徑正向調(diào)控pri-miR221/222的成熟，導致PTEN下調(diào)，從而促進腫瘤細胞增殖[32]。在另一項研究中，METTL3也在BCA中上調(diào)，并通過不同的途徑促進腫瘤細胞的增殖。在機制上，METTL3以m6A甲基化依賴的方式增加增殖相關基因的表達，如NF-κB途徑的兩個關鍵調(diào)控因子AF4/FMR2家族成員4(AFF4)和MYC。此外，NF-κB和AFF4都可以通過直接與其啟動子結合來促進MYC的表達，這表明MYC是一個新的多因素調(diào)控網(wǎng)絡。在大腸癌中，METTL14表達下調(diào)，并與總生存率顯著相關。METTL14基因敲除可通過miR-375/Yesated Protein 1(YAP1)途徑降低大腸癌細胞m6A水平，促進細胞增殖。與Dgcr8在癌癥中與原始RNA接合需要METTL14類似，METTL14也被發(fā)現(xiàn)通過與Dgcr8相互作用促進miR-375的成熟。MIR-375降低YAP1的表達，導致細胞增殖抑制[33]。

KIAA1429作為m6A甲基轉移酶復合體中已知的最大組分，在肝癌組織中表達上調(diào)，與肝癌患者的預后呈負相關。KIAA1429通過GATA3 Pre-mRNA的m6A甲基化促進細胞增殖，導致HUR的分離和GATA3 Pre-mRNA的降解。值得注意的是，從GATA3的反義鏈轉錄而來的lncRNA GATA3-AS與KIAA1429一起抑制了GATA3的表達[18]。也有報道KIAA1429通過上調(diào)ID2mRNA的m6A修飾來抑制ID2蛋白的表達，從而促進肝癌細胞的增殖[34]。一般來說，大多數(shù)甲基轉移酶在腫瘤組織中表達上調(diào)，并且與癌癥患者的預后呈負相關。此外，大多數(shù)甲基轉移酶，如METTL3和METTL14，抑制靶RNA的降解，而KIAA1429通過m6A甲基化促進相關RNA的降解。綜上所述，這些研究表明，m6A調(diào)節(jié)劑可以通過不同的信號通路和靶向調(diào)節(jié)不同種類的RNA，包括mRNA、miRNA和lncRNA來調(diào)節(jié)癌細胞的增殖。

3.2 m6A調(diào)節(jié)劑在細胞遷移和侵襲中的作用機制

在癌癥患者中，遠處轉移通常會導致較差的生存結局。因此，研究腫瘤轉移的分子機制對于腫瘤的生物治療至關重要。近年來，越來越多的證據(jù)表明m6A在細胞遷移中起重要作用。在腎癌中，ATP可能通過受體P2RX6增加癌細胞的遷移和侵襲。METTL14下調(diào)P2RX6蛋白的翻譯，通過調(diào)節(jié)Ca2+介導的p-ERK1/2/MMP9信號通路增加腎癌細胞的遷移和侵襲[35]。在HCC中，METTL14通過增強DgCr8對primiR126的識別和對成熟miRNA的處理而與腫瘤轉移密切相關，從而抑制HCC細胞的轉移。在大腸癌中，METTL14還通過miR-375/SP1途徑抑制細胞遷移和侵襲[33]。這些研究表明，METTL14在不同類型的腫瘤中不僅可以促進細胞的遷移和侵襲，而且可以通過多種信號通路抑制細胞的遷移和侵襲。

在肺癌腦轉移過程中，METTL3介導的m6A修飾促進miR-143-3p的成熟。與原發(fā)性肺癌組織相比，MIR-143-3p在腦轉移組織中表達上調(diào)。它通過抑制靶基因Vasohibin-1的表達，誘導肺癌的侵襲能力和血管生成。Vasohibin-1可以促進蛋白酶體介導的VEGFA的降解，并可以誘導微管蛋白解聚[36]。在胃癌中，METTL3在腫瘤組織中表達上調(diào)，其高表達與胃癌患者的預后呈負相關。在機制上，METTL3 m6A修飾其靶mRNA上的ZMYM1，并依賴于HUR增強其穩(wěn)定性。ZMYM1通過招募CtBP/LSD1/corest復合物與E-cadherin的啟動子結合并抑制其表達，從而促進EMT途徑和轉移[37]。METTL3還通過抑制p-p38和p-ERK抑制大腸癌細胞的遷移和侵襲，但其具體機制尚不清楚。這些研究表明，在不同類型的癌癥中，METTL3可能在癌細胞遷移和侵襲過程中扮演相反的角色。m6A修飾及其調(diào)節(jié)劑的潛在生物功能有待進一步深入研究。除了在細胞增殖中的作用外，KIAA1429還可以通過m6A甲基化介導的GATA3 pre-mRNA的降解促進細胞轉移，導致GATA3表達降低[18]。在HCC中，KIAA1429通過上調(diào)ID2mRNA的m6A修飾來抑制ID2，從而顯著增強遷移和侵襲[34]。

3.3 m6A調(diào)節(jié)劑在細胞周期中的作用機制

細胞周期通過調(diào)節(jié)癌細胞分裂在腫瘤進展中起著重要作用。據(jù)報道，沉默METTL14或ALKBH5通過阻滯乳腺癌的G1-S期來抑制細胞周期。機制上，METTL14/ALKBH5激活HUR，這種反饋可以調(diào)節(jié)METTL14/ALKBH5以及細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E1的轉錄本的穩(wěn)定性。ALKBH5和METTL14抑制YTHDF3的表達，YTHDF3反過來又阻斷RNA去甲基酶的活性，并促進目標轉錄本的降解。因此，METTL14/ALKBH5與HUR構成正反饋環(huán)，調(diào)節(jié)細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白E1的穩(wěn)定性[38]。在腎癌中，METTL3mRNA和蛋白在腎癌組織中的表達均低于相應的癌旁組織。METTL3表達陰性與腫瘤體積較大、組織學分級較高、預后較差顯著相關。METTL3通過上調(diào)p21蛋白的表達誘導G1期阻滯，p21蛋白在細胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[39]。P21通常被認為是G1/S轉換過程中的負調(diào)控因子，它通過抑制CDK1/2-cyclin E/A的活性來實現(xiàn)，CDK1/2-cyclin E/A是從G1期進入S期所必需的[40]。據(jù)報道，在大腸癌中，METTL3和METTL14均通過METTL3/METTL14介導的m6A甲基化促進p21蛋白的表達[13]。葡萄膜黑色素瘤(UM)是最常見的眼內(nèi)原發(fā)性腫瘤，其癌細胞和組織中m6A整體RNA甲基化水平和甲基轉移酶METTL3的表達均顯著增高。m6A甲基化阻斷劑cycloleucine和METTL3的敲除都通過抑制細胞周期相關蛋白的表達，如p-CDC2，Cdk2，cyclin D2，cyclin D3，E2 F1和p-Rb，誘導細胞周期阻滯在G1期[40]。到目前為止，METTL3已被報道為肝癌、膀胱癌和UM等多種腫瘤中的癌基因，而在大腸癌和腎癌中起著抑癌基因的作用。這些在不同癌癥中的不同作用可能歸因于癌癥的異質(zhì)性。METTL3在調(diào)節(jié)腫瘤細胞多種生物學過程中的具體作用和機制還需要更多的實驗來探討。

水合黃芩苷(BH)是從中藥中提取的天然化合物。在鼻咽癌中，BH顯著誘導細胞周期阻滯于G2/M期。機制上，BH抑制FTO和ALKBH5的mRNA表達，促進METTL3和METTL14的mRNA水平。BH提高SUV39H1的m6A RNA甲基化水平，并促進其剪接[41]。

YTHDF2識別并降解MYC/CEBPA的甲基化mRNA，并顯著降低其表達。MYC信號通路通過CDK4和CDK6等關鍵靶點調(diào)節(jié)G0/G1細胞周期轉變[42]。在另一項研究中，YTHDF1在HCC組織中上調(diào)，根據(jù)對TCGA數(shù)據(jù)庫的分析，高表達與低表達相比顯著縮短了5年生存率。還通過對YTHDF1共表達基因的GO和KEGG通路分析，在調(diào)節(jié)肝癌細胞周期中發(fā)揮重要作用。同樣，另一項研究顯示，METTL3和YTHDF1在癌組織中均上調(diào)，并作為HCC患者的獨立預后不良因素。據(jù)報道，它們參與調(diào)節(jié)HCC的細胞周期[43]。上述研究表明，大多數(shù)m6A調(diào)節(jié)劑通過靶向調(diào)控不同的基因參與細胞周期的調(diào)控。它們大多通過細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E1、p21、CDK1、CDK2、CDK4和CDK6等關鍵靶點調(diào)控G1/S期細胞周期轉換。一些抗癌藥物，如BH和R-2HG，也通過直接調(diào)節(jié)關鍵的m6A調(diào)節(jié)劑的表達參與細胞周期的調(diào)節(jié)。

3.4 m6A調(diào)節(jié)劑在細胞凋亡中的作用機制

細胞凋亡通過信號轉導途徑在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用，主要有內(nèi)源性途徑和外源性途徑。近年來，越來越多的證據(jù)表明，m6A調(diào)節(jié)劑通過內(nèi)源性線粒體途徑、內(nèi)源性ER途徑和外源性途徑誘導癌細胞凋亡。例如，METTL3在乳腺癌中上調(diào)。METTL3的敲除通過下調(diào)Bcl-2的m6A修飾水平及其表達而加速細胞凋亡[44]。同樣，METTL3沉默也通過減少胃癌細胞中的Bcl-2，增加Bax和激活caspase-3來激活凋亡途徑[45]。Bcl-2、Bax和活化的caspase-3被認為是通過內(nèi)在線粒體途徑影響細胞凋亡的關鍵調(diào)控因子。此外，METTL3通過誘導m6A甲基化，促進IGF2結合蛋白1(IGF2BP1)對SEC62mRNA的穩(wěn)定作用，上調(diào)癌基因SEC62，使SEC62蛋白表達增加，從而抑制細胞凋亡。此外，miR-4429可以通過抑制METTL3/SEC62途徑促進胃癌細胞凋亡[46]。SEC62是調(diào)節(jié)哺乳動物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜蛋白輸入的轉位復合體的一個組成部分[47]。它是維持和恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子，其失衡是通過內(nèi)源性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑誘導細胞凋亡的潛在途徑。在鼻咽癌中，鋅指蛋白750被METTL3介導的m6A修飾下調(diào)，通過上調(diào)FGF14誘導凋亡來抑制細胞生長[48]。FGF14被認為是電壓門控鈉通道和KCNQ2/3通道的調(diào)節(jié)者，在膜電位的調(diào)節(jié)中可以組織通道定位，協(xié)調(diào)KCNQ和VGSC的電導[49]，其失衡可以誘導細胞凋亡。

據(jù)研究報道，前列腺癌細胞中METTL3的表達和m6A甲基化水平均升高。METTL3基因敲除通過減少m6A甲基化和GLI1表達促進細胞凋亡。Gli1作為Hedgehog途徑的重要組成部分，在細胞凋亡調(diào)控中發(fā)揮著重要作用[50]。此外，F(xiàn)TO作為一種關鍵的去甲基化酶，在乳腺癌中起癌基因的作用。FTO通過在BNIP3 mRNA的3’非編碼區(qū)去甲基化，誘導其降解，從而下調(diào)促凋亡基因BNIP3的表達。這一過程是通過YTHDF2非依賴的機制介導的，并導致細胞凋亡的抑制[51]。這項研究表明，F(xiàn)TO可能是細胞凋亡的負性調(diào)節(jié)因子，其作用機制可能是通過增加癌基因表達或降低抑癌基因表達來實現(xiàn)m6A。YTHDF2在AML中過表達，降低了參與LSC功能整體完整性的各種m6A轉錄本的半衰期，包括腫瘤壞死因子受體Tnfrsf2，它的上調(diào)促進細胞凋亡。綜上所述，大多數(shù)m6A調(diào)節(jié)劑通過調(diào)控靶基因如Bcl-2、Bax、活性caspase-3、SEC62、FGF14、GLI1和Tnfrsf2的表達參與癌細胞凋亡，而這些基因是信號通路的重要組成部分。

4 m6A調(diào)節(jié)劑作為癌癥患者的診斷生物標志物或治療靶點

m6A調(diào)節(jié)劑，包括m6A甲基轉移酶、去甲基化酶和m6A結合蛋白，在癌細胞增殖、遷移和侵襲、細胞周期和細胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。最近的實驗，如組織芯片、IHC染色和生存分析，已經(jīng)被用來評估m(xù)6A調(diào)節(jié)劑在癌癥中的潛在臨床功能。越來越多的文章報道，m6A調(diào)節(jié)劑與各種癌癥患者的臨床特征密切相關，可用作癌癥的診斷生物標志物或潛在的治療靶點。大多數(shù)m6A調(diào)節(jié)劑，包括METTL3、METTL14、WTAP、KIAA1429、FTO、ALKBH5、YTHDF1、YTHDF2和IGF2BP1在癌癥患者中上調(diào)，并作為預后不良的診斷標志物。值得注意的是，METTL3和METTL14表達下調(diào)，預測乳腺癌患者預后良好[52]。METTL3在胃癌患者中也表達下調(diào)，可以作為一個很好的診斷生物標記物[53]。METTL14也被下調(diào)，是HCC患者無復發(fā)生存的良好預后因素，與腫瘤轉移顯著相關。在肝內(nèi)膽管癌患者中，m6A去甲基化酶FTO的表達降低，預示著良好的預后[54]。同一個m6A調(diào)節(jié)劑預測不同癌癥不同預后的事實可能由于不同癌癥的多樣性。需要進一步的研究來探索m6A調(diào)節(jié)劑作為癌癥患者治療靶點的作用。

5 結論及展望

綜上所述，我們總結了m6A調(diào)節(jié)劑在腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲、細胞周期和凋亡中的作用及其相應的分子機制，特別是m6A的上下游靶基因之間的關系。根據(jù)以往的研究，m6A調(diào)節(jié)劑可以通過影響一些眾所周知的靶基因，如akt、mTORC2、myc、β-catenin和yap1來調(diào)節(jié)細胞的增殖。同時，m6A調(diào)節(jié)劑還可以調(diào)節(jié)非編碼RNA的表達，反之亦然。通過進一步深入研究m6A調(diào)節(jié)劑的生物學功能，無疑將擴大我們對m6A修飾及其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的分子機制的理解?；谶@些發(fā)現(xiàn)，一些m6A調(diào)節(jié)劑及其關鍵靶點可能為癌癥早期診斷提供新的可能性。此外，對其他已確定的m6A結合物的研究可能有助于解決這些問題，并為未來藥物治療的發(fā)展提供新的方案。