CKD患者血鎂與骨礦物質(zhì)代謝、血管鈣化研究進(jìn)展

陳如娟，曹延萍

(河北工程大學(xué)，河北省邯鄲市第一醫(yī)院腎內(nèi)二科，河北 邯鄲 056000)

1 慢性腎臟病(CKD)血鎂狀況

慢性腎臟病(CKD)已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，并且近年來(lái)逐年增加，特別是在中國(guó)。據(jù)估計(jì)，約有1.2億中國(guó)人(10.8%)[1]患有CKD。隨著疾病的進(jìn)展，可能會(huì)出現(xiàn)腎功能異常甚至衰竭，但是很少有具體有效的策略來(lái)延遲CKD的進(jìn)展并預(yù)防或改善腎外并發(fā)癥?；加新阅I臟疾病的患者極易引起內(nèi)部環(huán)境的紊亂并導(dǎo)致各種并發(fā)癥。其中，鉀，鈉，鈣，磷和其他電解質(zhì)代謝紊亂可能是慢性腎臟病患者死亡的原因之一。鎂是人體必需的離子，是細(xì)胞中最豐富的二價(jià)陽(yáng)離子。它在維持細(xì)胞的正常生理和新陳代謝，支持和維持健康與生活中發(fā)揮著重要作用。關(guān)于CKD患者血鎂水平的報(bào)道很少，因此鎂紊亂的臨床影響可能被大大低估了。腎臟是排泄鎂離子的主要器官。隨著CKD的進(jìn)展，腎小球?yàn)V過(guò)率將逐漸降低，鎂的清除率降低，血中鎂含量升高，隨后發(fā)生一系列機(jī)體病理生理反應(yīng)以應(yīng)對(duì)由高鎂帶來(lái)的變化。因此，應(yīng)高度重視將鎂離子控制在合理范圍內(nèi)，以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

2 CKD患者體內(nèi)鎂離子的代謝和功能

鎂是人體新陳代謝和全身功能的重要元素。它參與約600種酶反應(yīng)，包括能量代謝和蛋白質(zhì)合成[2]。鎂的來(lái)源主要有飲食攝入、含鎂的磷結(jié)合劑和含鎂的透析液。正常血漿(或血清)總鎂濃度為0.7mmol/L至1.0mmol/L。低鎂血癥是指血鎂含量低于0.7mmol/L，高鎂血癥是指血液中鎂含量高于1.0mmol/L。正常血漿總鎂濃度在很小的范圍內(nèi)變化，約60%的游離鎂離子以生物活性形式存在。即使血鎂在正常范圍內(nèi)，身體也可能處于嚴(yán)重的鎂缺乏狀態(tài)。由于人體大部分鎂儲(chǔ)存在骨骼，肌肉和軟組織中，因此血鎂值僅反映人體鎂含量的1%[3]。鎂參與細(xì)胞中的大多數(shù)生理活動(dòng)，例如DNA和蛋白質(zhì)的合成與代謝。調(diào)節(jié)線粒體功能，參與炎癥和免疫防御過(guò)程，對(duì)于神經(jīng)傳導(dǎo)，肌肉收縮，鉀和鈣的運(yùn)輸?shù)染哂兄匾饬x，還可以減少血小板血栓的發(fā)生。隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的降低，在CKD1-3期時(shí)，鎂排泄分?jǐn)?shù)的增加可以補(bǔ)償腎功能的喪失，從而將鎂水平維持在正常范圍內(nèi)。然而在CKD4-5期，腎臟的補(bǔ)償機(jī)制變得不充分，此時(shí)會(huì)發(fā)生鎂滯留，導(dǎo)致高鎂血癥[4]。腎臟是調(diào)節(jié)人體鎂平衡的重要器官，并且具有調(diào)節(jié)鎂穩(wěn)態(tài)的強(qiáng)大能力。對(duì)于慢性腎臟疾病的患者，由于腎功能下降，血鎂水平主要取決于飲食攝入量和透析液鎂濃度。鎂缺乏的主要原因有鎂攝入量低、胃腸道吸收障礙和尿排泄增加等[5]。由于患者攝入減少或腸道吸收失調(diào)，患者也可能發(fā)展為低鎂血癥。由于鎂離子具有廣泛的生理功能，實(shí)驗(yàn)表明，鎂離子的缺乏與各種病理狀況有關(guān)，例如動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓，心力衰竭等。另外，許多研究表明血清鎂水平與不同的炎癥疾病密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究[6]。

3 鎂和礦物質(zhì)骨代謝異常

慢性腎功能不全的患者，通常會(huì)伴有骨礦物質(zhì)代謝紊亂，包括鈣磷、甲狀旁腺激素或維生素D紊亂等，可能對(duì)身體多個(gè)系統(tǒng)造成損害。越來(lái)越多的研究表明，礦物質(zhì)疾病，包括異常的血漿鈣，磷代謝和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可導(dǎo)致血管鈣化的發(fā)生和心血管事件的增加，并且與透析患者的患病率和死亡率有關(guān)[7,8]。鄭海燕等[9]實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，隨著CKD分期的進(jìn)展，血鎂水平呈明顯的上升趨勢(shì)。因此，對(duì)CKD4～5期患者，更應(yīng)注意臨床監(jiān)測(cè)血鎂情況。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，血鎂水平也對(duì)血脂代謝也有一定影響。此外，研究表明，低和中鎂組的血清磷水平升高也相對(duì)增加了心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而高鎂對(duì)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加[10]。

4 CKD患者的骨礦物質(zhì)代謝和血管鈣化

血管鈣化在慢性腎臟疾病患者中很常見。血管鈣化的發(fā)生與多種臨床因素，如甲狀旁腺激素、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)等有關(guān)。高磷酸鹽血癥，高鈣血癥，氧化應(yīng)激和FGF23是促進(jìn)血管鈣化發(fā)生和發(fā)展的重要因素[11]。血管鈣化和心臟瓣膜鈣化是慢性腎臟疾病，尤其是終末期腎臟疾病中心血管疾病的主要原因。血管鈣化的病理過(guò)程是鈣磷代謝紊亂的結(jié)果。研究表明，CKD患者的FGF23水平升高，與腎功能異常，慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)和骨骼異常密切相關(guān)[12]，而血清FGF23和PTH水平升高也促進(jìn)鈣化。在CKD的早期階段，由于腎功能不全會(huì)引起磷排泄障礙，Klotho水平降低，通過(guò)上調(diào)FGF-23和PTH可以將血磷水平維持在正常范圍內(nèi)[13-15]。但是，隨著腎功能的持續(xù)下降，這種調(diào)節(jié)機(jī)制將會(huì)失衡。可導(dǎo)致高磷血癥。在高磷條件下培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞會(huì)引起基質(zhì)鈣化。但也有證據(jù)表明，血清鈣和鈣磷產(chǎn)物的增加在血管鈣化中也起著關(guān)鍵作用[15,16]。高磷血癥和低鈣血癥可能會(huì)增加血清甲狀旁腺激素水平，從而刺激炎性標(biāo)志物，如白細(xì)胞介素6，在血管鈣化的誘導(dǎo)中發(fā)揮作用[17,18]。研究發(fā)現(xiàn)，檸檬酸鐵通過(guò)作用于影響基質(zhì)性質(zhì)的不同因素來(lái)預(yù)防和調(diào)節(jié)高磷酸鹽誘導(dǎo)的骨軟骨轉(zhuǎn)化[19]。研究已經(jīng)證實(shí)，CKD患者的高磷酸鹽血癥會(huì)導(dǎo)致抑制性鈣化因子(MGP)的下調(diào)，可以通過(guò)補(bǔ)充鎂來(lái)糾正。保持鈣和磷水平在正常范圍內(nèi)是減少礦物代謝紊亂引起的血管損害的最重要目標(biāo)[20]。PTH是參與調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)代謝的重要激素，它對(duì)心血管系統(tǒng)有多種作用，可導(dǎo)致血管鈣化。具有發(fā)生明顯并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，特別是在長(zhǎng)期透析的患者中[21]。在晚期CKD患者中，由于血管內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和血管鈣化的發(fā)生，頻繁發(fā)生的心血管事件已成為死亡的主要原因。因此，評(píng)估其是否有血管鈣化及其嚴(yán)重程度對(duì)臨床患者的治療具有重要意義。

5 CKD患者的血清鎂水平和血管鈣化

鎂代謝紊亂在患有慢性腎臟疾病，尤其是終末期腎臟疾病的患者中極為常見。眾所周知，在體外，鎂會(huì)破壞羥基磷灰石晶體的生長(zhǎng)。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，高鎂血癥在血液透析患者和腹膜透析患者中更為常見。高鎂血癥的嚴(yán)重程度各不相同。在輕度升高時(shí)并無(wú)明顯癥狀。當(dāng)血液中的鎂濃度過(guò)高時(shí)，患者骨骼中的鎂含量也會(huì)相應(yīng)增加，這可能導(dǎo)致骨骼功能不全，無(wú)動(dòng)力性骨病，進(jìn)而導(dǎo)致骨痛，骨質(zhì)疏松等[22]。通過(guò)減少患者飲食中的鎂攝入量，可以改善相關(guān)的臨床癥狀。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充鎂可以延緩羥磷灰石的形成，從而減少血管鈣化的發(fā)生[23]。鎂濃度的輕度增加可以在體外阻止甚至逆轉(zhuǎn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)鈣化。鎂對(duì)VSMC鈣化的影響可能與Wnt/b-catenin信號(hào)通路的抑制有關(guān)[24]。血液透析患者的血鎂水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越低[25]。此外，含鎂磷酸鹽粘合劑治療可以減少血管鈣化[26]。鎂是鈣的天然拮抗劑，對(duì)血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展具有一定的調(diào)節(jié)作用[27]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明，鎂對(duì)血管鈣化有抑制作用[28-34]。在一項(xiàng)針對(duì)日本血液透析患者的研究中發(fā)現(xiàn)，低鎂血癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[35]。觀察性研究表明，低血清鎂水平可以預(yù)測(cè)CKD的發(fā)生和發(fā)展[36-38]。在CKD早期階段補(bǔ)充鎂可能有助于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防[39]。體外實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物模型和臨床研究的證據(jù)表明，低鎂水平與血管鈣化密切相關(guān)[40]。終末期腎臟病患者的心血管疾病(CVD)發(fā)生率高于普通人群[41]。血管鈣化是一個(gè)復(fù)雜的生物過(guò)程，受多種因素調(diào)節(jié)。CVD仍然是CKD患者的主要死亡原因，其在死亡人群中的比例可高達(dá)50%[42,43]。除了及早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估外，尋找新的治療方案來(lái)保護(hù)CKD患者的腎功能也非常迫切。在CKD人群中，諸如高血壓，糖尿病，血脂異常，吸煙，貧血，骨礦物質(zhì)代謝紊亂和高齡等危險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致心血管事件(CV)[44,45]。低鎂血癥是心血管事件和死亡率的公認(rèn)危險(xiǎn)因素[46-50]。血鎂水平與VC或動(dòng)脈粥樣硬化的存在呈負(fù)相關(guān)[51]。鎂可能具有心臟保護(hù)作用。除了臨床上注意鈣和磷代謝紊亂外，還應(yīng)高度重視鎂離子平衡的干預(yù)措施，以減少不良預(yù)后的發(fā)生。

6 總結(jié)

綜上所述，近年來(lái)，慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率逐年增加，已成為我國(guó)乃至世界的常見臨床疾病，反復(fù)發(fā)作給個(gè)體和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，血鎂水平對(duì)CKD的影響仍在進(jìn)一步研究中。到目前為止，慢性腎病中導(dǎo)致血管鈣化的復(fù)雜過(guò)程仍未完全了解[52]。盡管出現(xiàn)了諸如西那卡塞和無(wú)鈣磷酸鹽之類的磷酸鹽粘合劑，但控制血管鈣化(VC)仍然非常困難[53]。關(guān)于鎂平衡及其在慢性腎臟疾病和透析患者中的影響以及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，仍然存在許多懸而未決的問(wèn)題。鎂離子與血管鈣化之間的關(guān)系也尚不完全清楚。這些問(wèn)題尚需進(jìn)一步的相關(guān)研究，并最終改善患者的生活質(zhì)量和生存率。