探討微生物-腸-腦軸與血管性癡呆的研究進(jìn)展

關(guān)富仁，劉靜，盧昌均

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.柳州市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 柳州 545000)

0 引言

血管性癡呆(Vascular Dementia，VaD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)認(rèn)知臨床綜合征，由腦血流量減少和神經(jīng)血管單位損傷引起[1]。VaD是一種復(fù)雜的疾病，由進(jìn)入大腦的血流受損導(dǎo)致的腦損傷所致，影響認(rèn)知功能[2]，其作為繼阿爾茨海默氏病之后的第二大常見(jiàn)癡呆類(lèi)型，已引起越來(lái)越多的關(guān)注，并且至少占所有癡呆病例的20-25%。在65歲以后，其患病率每5-10年之間將上升[3,4]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，衰老是VaD的主要危險(xiǎn)因素，其次是常見(jiàn)的血管危險(xiǎn)因素，例如高血壓、糖尿病、吸煙和中風(fēng)病史等[5]這些危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致動(dòng)脈進(jìn)行性腦血管損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)認(rèn)知功能下降[6]。由于預(yù)期壽命增加和出生率下降等因素，老齡化率上升，癡呆癥患者數(shù)量的增長(zhǎng)體現(xiàn)了本世紀(jì)對(duì)健康和社會(huì)護(hù)理的最重大挑戰(zhàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，VaD是目前唯一可防治的癡呆類(lèi)型，如早期干預(yù)治療則具有可逆性[7]。研究證實(shí)，信號(hào)傳遞可從腸道微生物區(qū)到大腦的信號(hào)傳遞，而大腦反過(guò)來(lái)可以通過(guò)自主神經(jīng)系統(tǒng)改變微生物的組成和行為[8]，并提出微生物-腸-腦軸學(xué)說(shuō)。微生物-腸-腦軸可能通過(guò)腸道微生物間接影響認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)過(guò)程[9]。本文探討腸道微生物-腸-腦軸在血管性癡呆疾病中的潛在作用和機(jī)制，為血管性癡呆的預(yù)防、早期干預(yù)及治療提供新的途徑和思路。

1 微生物-腸-腦軸

腸道微生物是胃腸道的微生物生態(tài)系統(tǒng)，其在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和動(dòng)態(tài)平衡中起著至關(guān)重要的作用[10]，其調(diào)節(jié)腸道和腸外的動(dòng)態(tài)平衡，腸道菌群的主要功能包括代謝活動(dòng)轉(zhuǎn)化為能量和養(yǎng)分的吸收及保護(hù)宿主免受外來(lái)微生物入侵。腸道菌群處于健康的平衡狀態(tài)中，致病菌或者條件致病菌以很少的數(shù)目存在，當(dāng)腸道菌群內(nèi)平衡的紊亂將導(dǎo)致健康的受損。動(dòng)物研究顯示[11]，使用益生菌調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群后可有效引起的大鼠腸道菌群變化，進(jìn)而改善大鼠記憶受損能力。此外，腸道菌群組成和功能紊亂與神經(jīng)生理疾病有關(guān)，如信號(hào)傳遞、突觸可塑性等[12]。大量研究已經(jīng)表明，腸與腦之間的信號(hào)輸送是相互反饋的。一方面，腸道微生物菌群平衡的變化改變宿主的行為[13]，另一方面，宿主行為上的變化能夠改變腸道菌群的平衡[14]，腸-腦之間以中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)為中樞形成正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，通過(guò)重組腸內(nèi)微生物種群、改變菌群生物活性來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能。眾所周知，迷走神經(jīng)是由腸道微生物激活的，這可能會(huì)對(duì)大腦和行為產(chǎn)生影響。事實(shí)上，腸道-腦軸是雙向的，因?yàn)樽钄辔⑸飬^(qū)系和宿主之間的共生已被證明是有害的，在其他疾病中導(dǎo)致神經(jīng)障礙[15]。因此，腸道可以被認(rèn)為是“第二大腦”[16]。

2 血管性癡呆的相關(guān)危險(xiǎn)因素與微生物-腸-腦軸相關(guān)性

2.1 高血壓與微生物-腸-腦軸

隨著國(guó)民生活水平提高，導(dǎo)致肥胖、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，加劇高血壓病趨向于年輕化，而高血壓已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題[17]，也是心腦血管的主要危險(xiǎn)因素。因此，有研究顯示腸道菌群是人類(lèi)第二基因組，其參與機(jī)體代謝功能，而腸道功能改變、腸道細(xì)菌種群變化和腸道神經(jīng)系統(tǒng)連接性改變與高血壓有相關(guān)聯(lián)[18]。腸道細(xì)菌種群通過(guò)代謝產(chǎn)物、病理、腸內(nèi)神經(jīng)等多種方式參與高血壓機(jī)制的形成[19]。微生物-腸-腦軸是一個(gè)雙向溝通系統(tǒng)，使腸道微生物能夠與大腦溝通，并使大腦與腸道溝通[20]。Li[21]等通過(guò)將高血壓人類(lèi)供體的糞便移植到無(wú)菌小鼠身上，觀察到升高的血壓可以通過(guò)微生物區(qū)系傳遞，并證明了腸道微生物區(qū)系對(duì)宿主血壓的直接影響。

2.2 高脂血癥與微生物-腸-腦軸

脂質(zhì)代謝異常與腦血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，最近的數(shù)據(jù)表明[22]，腸道微生物可以影響脂質(zhì)代謝，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)展。研究人員[23]發(fā)現(xiàn)喂飼高脂飼料的大鼠體重明顯升高，且出現(xiàn)小鼠體內(nèi)腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂。近年來(lái)的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示[24]，證實(shí)腸道菌群通過(guò)影響脂質(zhì)代謝和吸收水平，而膽固醇形成動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。因此，腸內(nèi)細(xì)菌群與高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等高血壓危險(xiǎn)因素可能存在一定關(guān)聯(lián)性。血脂代謝相關(guān)菌群為雙歧桿菌、乳酸桿菌、梭菌屬和腸球菌等[25]，它們的數(shù)量與血液中的脂代謝水平呈負(fù)相關(guān)，腸道菌群直接對(duì)膽固醇代謝產(chǎn)生影響，故這些菌群可能通過(guò)某種脂代謝機(jī)制進(jìn)而影響血壓。

2.3 糖尿病與微生物-腸-腦軸

血糖增高可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化造成腦血管腔變窄，腦缺血缺氧不足，進(jìn)而腦部神經(jīng)元的改變，緩慢出現(xiàn)智能減退，從而導(dǎo)致癡呆[26]。QIN[27]等研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)糖尿病患者在腸道微生物結(jié)構(gòu)上與健康人不同，這對(duì)微生物-腸-腦軸與糖尿病相關(guān)性的研究奠定了基礎(chǔ)。研究表明[28]，腸道微生物區(qū)系在調(diào)節(jié)和破壞穩(wěn)態(tài)平衡中起著重要作用，從而引起代謝紊亂，如胰島素抵抗和2型糖尿病。有研究證實(shí)[29]，脂多糖與巨噬細(xì)胞上的TLR4受體結(jié)合，激活一種炎癥信號(hào)，這種炎癥信號(hào)可因胰島素分泌減少和降低胰腺而使損害胰腺β細(xì)胞受損。然而，從腸道微生物區(qū)系的復(fù)雜性和多樣性、可能的種族多樣性以及人與人之間的巨大差異等諸多因素來(lái)看，腸道微生物對(duì)糖尿病的發(fā)生進(jìn)展確切貢獻(xiàn)并不清楚[30]。

2.4 其他因素與微生物-腸-腦軸

目前，香煙煙霧是最突出的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，煙霧暴露可能會(huì)對(duì)腸道微生物群的組成和動(dòng)態(tài)平衡產(chǎn)生重要影響。據(jù)報(bào)道[31]，吸煙是影響人體腸道微生物區(qū)系組成的環(huán)境因素，戒煙后腸道微生物種群多樣性逐步遞增，細(xì)菌和放線(xiàn)桿菌的數(shù)量增加，類(lèi)桿菌和變形桿菌的比例降低，厚壁菌門(mén)和放線(xiàn)菌門(mén)增加。最近研究表明，使用熒光原位雜交橫斷面研究、元基因組學(xué)方法等技術(shù)觀察到了腸道微生物區(qū)系的顯著變化，證明[32]與不吸煙的CD吸煙者相比，CD吸煙者的腸道微生物基因豐富度、屬多樣性和物種多樣性都降低了。因此在未來(lái)，應(yīng)給予更大規(guī)模的研究評(píng)估腸道微生物是否介導(dǎo)了吸煙對(duì)腸道微生物、腸道疾病的不良影響。

3 微生物-腸-腦軸導(dǎo)致血管性癡呆的機(jī)制

微生物-腸-腦軸不僅通過(guò)調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)自主功能影響胃腸道分泌，而且也可以控制腸道功能來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。目前，海馬組織神經(jīng)元的大量凋亡、丟失，被認(rèn)為是腦卒中患者發(fā)生VaD重要病理機(jī)制之一[33]，發(fā)現(xiàn)缺血缺氧后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷和丟失，是學(xué)習(xí)記憶力減退形成智能障礙的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。缺血再灌注后，F(xiàn)e2+釋放到細(xì)胞外空間，導(dǎo)致腦神經(jīng)損傷[34]，其具有對(duì)缺血的選擇易損傷性，其神經(jīng)元凋亡在癡呆的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起調(diào)控作用。目前，造成VaD發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要有以下幾個(gè)方面。(1)膽堿能通路損傷：膽堿能通路通過(guò)缺血、缺氧、神經(jīng)遞質(zhì)的病理生理變化，導(dǎo)致大腦自我學(xué)習(xí)、記憶及存儲(chǔ)信息缺陷，進(jìn)而進(jìn)展為血管性癡呆。膽堿能系統(tǒng)與大腦中存儲(chǔ)器的形成和存儲(chǔ)、神經(jīng)通道和形成存儲(chǔ)器的乙酰膽堿介導(dǎo)的生物化學(xué)模式密切相關(guān)[35]，其介入中樞神經(jīng)系統(tǒng)存儲(chǔ)的重要遞質(zhì)，而遞質(zhì)的合成必然導(dǎo)致存記憶力下降，導(dǎo)致VaD。研究表明[36]，膽堿酯酶抑制劑可能是通過(guò)膽堿酯酶神經(jīng)元功能的增強(qiáng)而增加大腦皮層中的血流治療VaD，而如果這一通路損壞，可能會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致VaD記憶缺陷。(2)氧化應(yīng)激損傷：在缺血、缺氧所導(dǎo)致的再灌注損傷的大腦中，氧化應(yīng)激是指具有改變性能和滲透性的細(xì)胞膜磷脂的自由基大量形成，從而促進(jìn)血漿、水腫、神經(jīng)遞質(zhì)和分解的破裂。而腸道微生物可對(duì)高氧化代謝產(chǎn)物進(jìn)行干擾，特定的微生物群可能通過(guò)微生物-腸-腦軸介導(dǎo)大腦中的氧化物的炎癥反應(yīng)；相反，不同原因的大腦損傷可以導(dǎo)致特定腸道微生物種類(lèi)的變化[37]。由此，可以假定腸道植物疾病既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高氧化應(yīng)激水平的原因，又是其氧化應(yīng)激水平的結(jié)果，其氧化狀態(tài)可以通過(guò)生產(chǎn)各種代謝物來(lái)控制。(3)炎性相關(guān)因子：炎癥可以損壞膽堿能通路，其功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管性癡呆，而抑制炎癥可以降低膽堿酯的活性，進(jìn)而改善血管性癡呆動(dòng)物模型中的記憶障礙癥狀[38]。有研究顯示[39]，抑制血管性癡呆動(dòng)物模型中的氧化應(yīng)激不僅導(dǎo)致活性氧的減少，而且還減少了炎性物質(zhì)，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、環(huán)氧化酶2等；TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥因子分泌增加可促進(jìn)炎癥發(fā)生，乙酰膽堿合成的減少可能與炎性因子損害膽堿能細(xì)胞或者損害膽堿能投射纖維。

4 VaD的中醫(yī)理論

VaD相當(dāng)于中醫(yī)“呆病”、“健忘”、“中風(fēng)癡呆病”的范疇，臨床上主要予“呆、傻、愚、笨”?！鹅`樞·海論》曰：“腦為髓之海?！蹦X為髓海，為元神之府，髓海充足，腦神才有所寄托，生命活動(dòng)方能順利進(jìn)行。而腎精氣虛，痰瘀互結(jié)，阻滯絡(luò)脈為呆病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，敗壞腦絡(luò)腦髓，為呆病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。故言：腦主神明，而腦髓對(duì)內(nèi)可使五臟協(xié)調(diào)六腑和順，對(duì)外能使肢體靈動(dòng)反應(yīng)敏捷。髓減腦消則發(fā)為癡呆病。王清任認(rèn)為：“高年無(wú)記憶者，腦髓漸空……瘀血也令人善忘”。說(shuō)明年邁體虛，陽(yáng)氣衰微，鼓動(dòng)無(wú)力，瘀血內(nèi)生，阻塞腦竅，蒙蔽腦神，出現(xiàn)健忘、智力減退，甚至癡呆、精神失常等癥狀。所以，瘀血阻竅是核心病機(jī)。因此，益腎通督、活血通絡(luò)是治療癡呆的大法。

5 結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的研究表明腸道微生物區(qū)系在調(diào)節(jié)大腦功能障礙方面起到一定作用，因?yàn)槟c道微生物區(qū)系調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)和晝夜節(jié)律。近年來(lái)，研究者對(duì)腸道微生物區(qū)系在調(diào)節(jié)大腦健康中的作用取得較大進(jìn)展，且對(duì)嚙齒動(dòng)物模型的研究拓展了微生物區(qū)系-腸道-腦軸的概念。目前尚不清楚小腸和大腸中的微生物區(qū)系以及腸腔和粘膜中的微生物區(qū)系對(duì)微生物區(qū)系-腸道-腦軸的貢獻(xiàn)是否相同，應(yīng)當(dāng)通過(guò)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施尤為重要，因?yàn)椴煌委煹哪繕?biāo)部位不同，以確定不同地點(diǎn)的群落對(duì)腸道-腦軸的潛在貢獻(xiàn)，旨在恢復(fù)正常腸道微生物區(qū)系和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的治療與改善神經(jīng)反應(yīng)有相關(guān)性，確定腸道微生物區(qū)系的改變可以提供一個(gè)臨床指標(biāo)，并有助于診斷患有認(rèn)知功能障礙的患者，更加準(zhǔn)確地治療VaD，改善人民的生活質(zhì)量。