中藥提取物欖香烯抗腫瘤臨床應(yīng)用現(xiàn)況

胥瑞婷，馬 音，朱煒煒

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部,四川 成都 610041)

欖香烯是從中藥溫郁金中提取出來(lái)的活性物質(zhì)，中醫(yī)認(rèn)為郁金入心經(jīng)，去惡血。李時(shí)珍《本草綱目》中記載：“用真郁金七兩，明礬三兩……制成如梧桐子大小的藥丸”，50丸/次，用于治療癲癇。《本經(jīng)逢緣》中更詳細(xì)的記載郁金辛香不烈，先升后降，入心及包絡(luò)，為破惡血的要藥。郁金經(jīng)過(guò)現(xiàn)代技術(shù)提取、加工，制備欖香烯乳注射液，因其具有抗癌范圍廣、臨床療效較好、不良反應(yīng)小、可透過(guò)血腦屏障等特點(diǎn)被列入重要的植物源抗腫瘤藥物名單[1]。以β-欖香烯為主要成分，同時(shí)含有少量的γ-欖香烯和δ-欖香烯制備而成的欖香烯注射液是我國(guó)自主開(kāi)發(fā)研制的新型抗腫瘤藥物，并作為國(guó)家二類抗腫瘤新藥成功上市[2]。多年來(lái)，圍繞欖香烯乳狀注射液的抗腫瘤作用機(jī)理和機(jī)制研究不斷深入，使得欖香烯在抗腫瘤方面獲得了豐富的循證證據(jù)?；A(chǔ)研究結(jié)果表明，欖香烯具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多重耐藥及抗腫瘤轉(zhuǎn)移等作用，并能提高機(jī)體免疫力、聯(lián)合放化療減毒增效、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)[3-5]。基礎(chǔ)研究的深入也為臨床用藥提供數(shù)據(jù)支撐，目前欖香烯注射液在臨床上廣泛應(yīng)用于治療惡性胸腹腔積液、多種實(shí)體瘤以及腦轉(zhuǎn)移瘤等。為更好地總結(jié)欖香烯注射液臨床治療效果，提高患者受益率，現(xiàn)就欖香烯臨床研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 欖香烯抗腫瘤臨床研究

1.1 惡性胸腹腔積液 惡性胸腹腔積液是由惡性腫瘤或癌性病變引起的體液在胸腹腔或腹膜腔的異常累積增多的現(xiàn)象，是癌癥中晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥，可影響腫瘤分期，對(duì)患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量均有不同程度的影響，甚至可危及生命。中醫(yī)認(rèn)為惡性胸腹水根據(jù)辨證屬于“懸飲”“胸痹”“癖飲”“脹滿”范疇，對(duì)于陰邪應(yīng)溫陽(yáng)散寒，以溫補(bǔ)藥驅(qū)之；利水滲濕、溫陽(yáng)化寒、標(biāo)本兼治，不僅能有效抑制胸腹水，還能增強(qiáng)化療藥物的耐受程度。有臨床研究證實(shí)，欖香烯對(duì)惡性胸腔積液的有效率為77.60%，對(duì)惡性腹腔積液的有效率為66.10%，且不良反應(yīng)輕微[6]。張芷毓等[7]在對(duì)欖香烯乳注射液聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療惡性漿膜腔積液有效性、安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，欖香烯乳注射液聯(lián)合化療的治療有效率、生活質(zhì)量改善率均高于單純化療組(均P<0.05)；同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯降低肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)，提示欖香烯乳注射液聯(lián)合常規(guī)化療藥物在治療惡性漿膜腔積液方面有協(xié)同作用，臨床療效較好。國(guó)內(nèi)外指南顯示，惡性胸腹水目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，中醫(yī)中藥在臨床應(yīng)用中取得了較好的療效，艾迪、康萊特、華蟾素等在臨床中均有較好的表現(xiàn)。

1.2 肺 癌 肺癌屬于中醫(yī)“肺積”“咳嗽”“咯血”“喘證”等范疇，正氣不足、肺氣虛、邪毒侵襲是引起肺癌的主要因素。欖香烯來(lái)源于溫?zé)崴幍目鼓[瘤機(jī)制，能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，提高機(jī)體免疫能力，與加溫療法合用有協(xié)同增效的作用，補(bǔ)正氣、驅(qū)散邪毒，對(duì)于郁結(jié)久病生熱、陰氣虧耗等具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰的作用。欖香烯單藥治療非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)，其中位生存期可達(dá)11.02個(gè)月，患者生活質(zhì)量提高率達(dá)48.83%，腫瘤控制率達(dá)72.09%，揭示欖香烯單用治療NSCLC療效較好[8]。劉君等[9]應(yīng)用欖香烯聯(lián)合GP化療方案治療NSCLC，72例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為A組(GP方案+欖香烯)、B組(單-GP方案)，其中A組治療有效率為58.33%高于B組的27.78%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后對(duì)兩組分別進(jìn)行SF-36量表評(píng)分，A組評(píng)分高于B組(P<0.05)；提示在對(duì)晚期NSCLC患者應(yīng)用欖香烯聯(lián)合GP療法，抗腫瘤效果較好、患者生活質(zhì)量較高。欖香烯對(duì)晚期肺癌也具有很好的臨床療效，86例晚期肺癌患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予靜脈滴注培美曲塞二鈉及奈達(dá)鉑，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加靜脈注射欖香烯，結(jié)果顯示對(duì)照組和治療組患者客觀緩解率分別為55.81%和76.74%，臨床獲益率分別為65.12%和83.72%，近期臨床療效相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療組的患者生存改善率95.35%優(yōu)于對(duì)照組81.40%；同時(shí)在對(duì)患者免疫功能改善方面治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示欖香烯注射液聯(lián)合培美曲塞和奈達(dá)鉑對(duì)治療晚期肺癌具有很好的臨床療效，并可以提高患者免疫功能[10]?；A(chǔ)化療是治療肺癌常用手段之一，欖香烯在聯(lián)合化療應(yīng)用中能提高臨床有效率，降低部分化療藥物的不良反應(yīng)，明顯改善患者生存質(zhì)量。同時(shí)不論是對(duì)于肺腺癌、肺鱗癌，欖香烯均表現(xiàn)出明顯抗腫瘤作用，在臨床上肺鱗癌、腺癌患者均可以使用。

1.3 肝 癌 中醫(yī)認(rèn)為肝癌的病因是癌毒熾盛，治療原則應(yīng)以“祛邪扶正”為主，如《醫(yī)學(xué)必讀積聚》中載“初者，病邪初起，正氣尚強(qiáng)，則任受攻……則任受補(bǔ)?！备鶕?jù)肝癌的不同階段，掌握祛邪和扶正的時(shí)機(jī)，配以治法治則。欖香烯在臨床上治療肝癌有很好效果，為2019年版《原發(fā)性肝癌診療指南》作為推薦用藥。欖香烯對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效結(jié)果顯示，在入組的59例患者中，總有效率83.05%，甲胎蛋白含量明顯下降，對(duì)外周白細(xì)胞無(wú)明顯影響[11]。郭鵬等[12]在欖香烯聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效與安全性研究中，欖香烯聯(lián)合TACE治療中醫(yī)癥候改善率80%，顯著高于單獨(dú)應(yīng)用TACE治療改善率47.50%(P<0.05)，在改善患者肝功能ALT、AST、GGT、TBIL指數(shù)方面均優(yōu)對(duì)照組，同時(shí)KPS評(píng)分結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥在提高患者生存質(zhì)量方面更顯著。中醫(yī)中藥治療肝癌發(fā)揮了很好的作用。欖香烯在聯(lián)合中藥制劑治療中晚期原發(fā)性肝癌總有效率26.67%，控制率96.67%，顯著高于對(duì)照組總有效率10.00%，控制率80.00%，對(duì)兩組的中醫(yī)癥候療效、患者生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果聯(lián)合用藥組均高于對(duì)照組，提示欖香烯與中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用能有效緩解臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量[13]。

1.4 食管癌 放射治療是食管癌主要治療方式之一，但放療不良反應(yīng)嚴(yán)重如放射性食管炎、食道梗阻、疼痛等。欖香烯聯(lián)合放療對(duì)食管癌有協(xié)調(diào)增效作用，同時(shí)可明顯降低不良反應(yīng)。欖香烯聯(lián)合放療治療中晚期食管癌有效率達(dá)97.5%，與單純放療組有效率80%相比較有顯著差異[14]。陳敬生等[15]報(bào)道欖香烯聯(lián)合三維適形放療治療中晚期食管癌中，對(duì)照組給予常規(guī)分割射線，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合欖香烯靜脈滴注；放療結(jié)束后8周復(fù)查結(jié)果顯示，治療組有效率為75.9%顯著高于對(duì)照組有效率60.7%，同時(shí)兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示欖香烯聯(lián)合放療近期療效較好，是一種安全有效的治療手段。

1.5 鼻咽癌 魏瑋等[16]研究結(jié)果表明，欖香烯乳注射液有抑制鼻咽癌細(xì)胞株CNE1細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡作用，并呈劑量和時(shí)間依賴性，光鏡下觀察結(jié)果顯示給予欖香烯乳注射液后細(xì)胞大量凋亡，折光性下降。田欣等[17]報(bào)道欖香烯同步放化療治療局部晚期鼻咽癌患者中，近期疾病完全緩解率為54.17%，高于單獨(dú)應(yīng)用放療方案完全緩解率37.50%。而在不良反應(yīng)方面，欖香烯聯(lián)合放化療對(duì)血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)方面明顯低于對(duì)照組，提示欖香烯可降低患者不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，且不影響療效。鼻咽癌的患者生存治療較差，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的放化療，生存期能得到明顯的改善，但是放化療不良反應(yīng)很多患者難以耐受，欖香烯的臨床應(yīng)用為鼻咽癌的治療提供了更多的選擇。

1.6 腦 瘤 腦部腫瘤的形成是人體陰陽(yáng)、氣血、臟腑功能失調(diào)造成的結(jié)果，中醫(yī)治則以調(diào)節(jié)全身臟腑氣血功能，強(qiáng)調(diào)“以和為貴”“以整體帶動(dòng)局部”，改善體質(zhì)，提高生存質(zhì)量。目前臨床治療多以手術(shù)治療為主，患者多結(jié)合放療、化療。由于化療藥物自身不良反應(yīng)嚴(yán)重，加之血腦屏障和耐藥性等因素的制約，從而使得臨床治愈效果并不理想。欖香烯對(duì)人腦膠質(zhì)瘤A172，CCF-STTG1，U-87MG，U251細(xì)胞株均有顯著抑制作用，提示欖香烯對(duì)腦瘤的發(fā)生和治療起到了積極的作用。120例惡性腦膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分為對(duì)照組(單一放療治療)60例和觀察組(對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予欖香烯乳注射液治療)60例，結(jié)果顯示觀察組的總有效率75%，顯著高于對(duì)照組總有效率30%，且觀察組中位生存時(shí)間比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)；KPS評(píng)分結(jié)果表明，聯(lián)合用藥改善生活質(zhì)量顯著優(yōu)于對(duì)照組[18]。在欖香烯單藥或聯(lián)合放化療治療腦惡性腫瘤的Meta分析報(bào)告中欖香烯在治療惡性腫瘤方面臨床療效顯著，欖香烯單藥治療或者聯(lián)合放療均有一定療效，并能提高1年生存率[19]。

1.7 骨轉(zhuǎn)移性腫瘤 惡性腫瘤患者中有15%可能發(fā)生臨床骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移性腫瘤是惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。欖香烯為小分子化合物，具有脂溶性高，滲透性強(qiáng)的特點(diǎn)，能有效地滲透到骨組織，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，改善臨床癥狀。有研究表明，骨轉(zhuǎn)移癌患者應(yīng)用放療聯(lián)合欖香烯治療4周后，臨床疼痛癥狀緩解率顯著優(yōu)于單純放療組，且應(yīng)用欖香烯患者疼痛緩解維持時(shí)間延長(zhǎng)，聯(lián)合用藥組生活質(zhì)量提高了80.4%顯著高于單純放療組提高的65.7%[20]。

1.8 乳腺癌 中醫(yī)對(duì)乳腺癌記載為乳巖，古代典籍記載“乳巖，堅(jiān)硬巖形引腋胸”可轉(zhuǎn)移至胸壁和腋窩，治宜溫補(bǔ)氣血，化瘀散結(jié)，陽(yáng)和通腠。郁金具有破血行氣、通經(jīng)止痛的作用，為治療乳巖要藥。許可等[21]將84例患者隨機(jī)分為對(duì)照組42例(TAC化療)，觀察組42例(TAC化療+欖香烯注射液)，化療持續(xù)6個(gè)周期觀察欖香烯對(duì)中晚期乳腺癌患者治療效果及免疫功能的影響，結(jié)果表明治療組有效率為83.33%，對(duì)照組有效率為61.90%，且與對(duì)照組相比，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著上升。在乳腺癌合并具有心臟高危險(xiǎn)因素患者治療過(guò)程中，60例患者隨機(jī)分為欖香烯聯(lián)合多西他賽組32例和卡培他濱聯(lián)合多西他賽組28例，結(jié)果顯示，欖香烯聯(lián)合多西他賽組心臟應(yīng)變性惡化程度較后者顯著減輕，在減輕惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)方面欖香烯聯(lián)合多西他賽顯著優(yōu)于卡培他濱聯(lián)合多西他賽，說(shuō)明欖香烯聯(lián)合多西他賽在治療心臟高危因素乳腺癌中效果較好，同時(shí)對(duì)消化道毒性反應(yīng)較輕，在心臟保護(hù)方面的作用也優(yōu)于卡培他濱聯(lián)合多西他賽[22]。欖香烯治療乳腺癌能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，降低放化療不良反應(yīng)，以散瘀、殺傷腫瘤輔助其他手段共同發(fā)揮作用。

1.9 婦科腫瘤 婦科腫瘤不僅成為嚴(yán)重威脅女性健康的殺手，也是病死率增長(zhǎng)較快的癌癥之一，常見(jiàn)的婦科腫瘤包括卵巢癌、宮頸癌、陰道癌和輸卵管癌等?！胺e聚”“石瘸”“腸覃”“崩漏”“五色雜帶”等病證之中。欖香烯抗瘤廣泛，“祛除積聚”“糾正石瘸”是主要作用機(jī)制。欖香烯能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在婦科腫瘤的治療中也有相關(guān)報(bào)道。姚睿嬪等[23]觀察欖香烯單藥腔內(nèi)注射治療難治性卵巢惡性胸腹水12例，結(jié)果顯示，總有效率為75%，其中完全緩解6例、完全緩解率為50%，部分緩解3例、部分緩解率為25%，無(wú)效3例，安全性評(píng)價(jià)中患者出現(xiàn)輕微發(fā)熱、惡心嘔吐等不良反應(yīng)癥狀，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。高雅麗等[24]臨床研究欖香烯注射液對(duì)局部中晚期宮頸癌患者預(yù)后的影響，隨機(jī)分為對(duì)照組54例(同步放化療)、53例治療組(對(duì)照組基礎(chǔ)上給予靜脈滴注欖香烯注射液)，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組近期有效率顯著升高，且患者在2年、3年的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，提示欖香烯對(duì)局部晚期宮頸癌患者在同步放化療基礎(chǔ)上給予靜脈注射欖香烯有良好耐受性，并可改善患者預(yù)后，提高患者生存時(shí)間。對(duì)于婦科腫瘤治療，表現(xiàn)為老年體弱，伴有多種疾病，且應(yīng)用化療藥物如鉑類耐藥的患者，是臨床上治療的棘手問(wèn)題，中藥注射劑因其化學(xué)成分復(fù)雜，安全性高，在臨床上使用頻率很高，也取得了很好的臨床療效。

1.10 淋巴癌 “陽(yáng)化氣，陰成形”，升降出入運(yùn)動(dòng)以維持人體生命活動(dòng)。淋巴瘤內(nèi)虛是陽(yáng)化氣不及，陰成形太過(guò)而致，治則以溫煦氣化，調(diào)整臟腑經(jīng)絡(luò)氣血功能障礙為主。中醫(yī)以放化療扶正不忘祛邪。欖香烯屬于倍半萜烯類揮發(fā)油性成分，通過(guò)肺代謝，可運(yùn)化氣血，升舉陽(yáng)氣。欖香烯聯(lián)合化療藥物治療復(fù)發(fā)或難治性非霍金淋巴瘤總有效率為81.6%，顯著高于對(duì)照組總有效率41.2%(P<0.05)，且聯(lián)合用藥不良反應(yīng)少，未出現(xiàn)血象和骨髓抑制反應(yīng)[25]。中西醫(yī)聯(lián)合治療惡性淋巴瘤臨床報(bào)道表明，患者在化療基礎(chǔ)上給予化痰祛瘀散結(jié)湯聯(lián)合欖香烯注射液，能有效提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，對(duì)纖維蛋白原(FIB)有顯著降低作用，且惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、肝功能異常及周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)少[26]。

1.11 胰腺癌 曾普華教授認(rèn)為胰腺癌以“肝郁脾虛，毒瘀互結(jié)”為主，輔癥濕熱內(nèi)蘊(yùn)，胃失和降，基于“癌毒致虛”配以扶正培本，解毒化瘀藥物[27]。介入治療是局部治療方式，散毒瘀，醒肝郁。欖香烯注射液介入治療胰腺癌11例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)欖香烯組療效優(yōu)于化療組；且欖香烯組不良反應(yīng)明顯低于化療組[28]。

1.12 腸 癌 有關(guān)欖香烯在腸癌方面的治療，有應(yīng)用欖香烯保留灌腸治療晚期直腸癌者，周志堅(jiān)等[29]觀察欖香烯聯(lián)合順鉑或紫杉醇治療晚期結(jié)腸癌的臨床療效及不良反應(yīng)，將78例患者按照醫(yī)治方法分為治療組(39例)和對(duì)照組(39例)，對(duì)照組給予順鉑或紫杉醇治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加欖香烯，結(jié)果顯示治療組總有效率為43.6%顯著高于對(duì)照組總有效率23.1%；不良反應(yīng)治療組惡心、嘔吐發(fā)生4例低于對(duì)照組6例；骨髓抑制治療組出現(xiàn)2例，而對(duì)照組出現(xiàn)10例，欖香烯在聯(lián)合順鉑或紫杉醇化療對(duì)晚期結(jié)腸癌臨床效果較好，不良反應(yīng)少。

1.13 白血病 鄭翠蘋等[30]評(píng)價(jià)欖香烯聯(lián)合化療治療難治性急性非淋巴細(xì)胞白血病臨床觀察中，將241例白血病患者隨機(jī)分為治療組120例，對(duì)照組121例，對(duì)照組單用HAA化療方案，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予欖香烯乳300 mg/m2加入5%GS 500ml中靜脈滴注，1次/d持續(xù)用藥14 d；治療組中85例完全緩解，12例部分緩解，總有效率為80.8%，對(duì)照組中，53例完全緩解，11例部分緩解，總有效率為52.9%，同時(shí)聯(lián)合用藥組未出現(xiàn)嚴(yán)重血象和骨髓抑制不良反應(yīng)，提示欖香烯聯(lián)合化療在治療急性難治性非淋巴細(xì)胞白血病比單用化療臨床效果好，且不良反應(yīng)少。

1.14 膀胱癌 Li等[31]探討欖香烯與卡介苗在預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)47例患者療效及不良反應(yīng)比較研究中，發(fā)現(xiàn)欖香烯組復(fù)發(fā)率為13.04%，卡介苗組復(fù)發(fā)率12.5%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而欖香烯組不良反應(yīng)中出現(xiàn)膀胱刺激占比13.04%，無(wú)嚴(yán)重血尿及尿道狹窄癥狀，卡介苗組出現(xiàn)膀胱刺激占比33.33%，出現(xiàn)血尿1例，無(wú)尿道狹窄，兩組不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。王昌忠[32]應(yīng)用四君子湯聯(lián)合欖香烯膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能顯著降低患者2年復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者生存期。

1.15 口腔癌 舌鱗狀細(xì)胞癌在口腔癌中最為常見(jiàn)，駱一丁[33]觀察23例口腔惡性腫瘤術(shù)前7～14 d含服欖香烯乳，結(jié)果顯示含服欖香烯乳能明顯緩解腫瘤引起的疼痛，腫塊明顯縮小，且術(shù)后傷口愈合良好，提示欖香烯作為口腔惡性腫瘤術(shù)前的一種局部治療藥物有明顯效果。

2 小 結(jié)

欖香烯是高效、無(wú)毒的抗癌活性成分，迄今為止，有關(guān)臨床應(yīng)用和實(shí)踐研究已經(jīng)表明欖香烯乳狀注射液對(duì)治療惡性胸腹腔積液、肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、腦癌、骨轉(zhuǎn)移癌、白血病、淋巴癌、婦科腫瘤等方面療效較好，不良反應(yīng)小。同時(shí)欖香烯乳狀注射液在臨床應(yīng)用中能提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期，患者依從性良好，可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性等方面作用也較好。