部分靶向藥物在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展

張娣，董梅

國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

頭頸部腫瘤是臨床常見的惡性腫瘤。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)2018年全球頭頸部腫瘤發(fā)病率位居所有腫瘤發(fā)病率的第8位，病死率位居腫瘤死亡率的第7位［1］。我國(guó)2015年頭頸部腫瘤新發(fā)病例約14萬(wàn)例，其中以鱗癌為主［2］。頭頸部腫瘤的臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)病情已處于晚期，治療后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)30%。晚期頭頸部腫瘤患者的預(yù)后較差，標(biāo)準(zhǔn)治療手段有限，5年生存率不足5%［3］。近年隨靶向治療技術(shù)的發(fā)展，晚期頭頸部惡性腫瘤的個(gè)體化治療取得了顯著的進(jìn)展。目前研究較多的靶向治療HNSCC的靶點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor，VEGF/VEGFR）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）及其受體c-Met、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）和磷 脂 酰 肌3-激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of Rapamycin（mTOR）等。目前部分靶向藥物已經(jīng)逐漸開展臨床試驗(yàn)或應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)將HNSCC的治療靶點(diǎn)及靶向藥物的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療和開展相關(guān)臨床研究提供指導(dǎo)。

1 EGFR抑制劑在HNSCC治療中的應(yīng)用

EGFR屬于受體酪氨酸激酶家族，包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4［4］。90%的HNSCC組織中共存在EGFR高表達(dá)，而且EGFR表達(dá)上調(diào)與HNSCC患者的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)［5］。目前，主要有兩種靶向EGFR的治療HNSCC策略，包括靶向細(xì)胞外配體結(jié)合域的單克隆抗體和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)ATP結(jié)合位點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）。

1.1 EGFR單抗在HNSCC治療中的應(yīng)用 西妥昔單抗（Cetuximab）是一種人-鼠嵌合靶向EGFR免疫球蛋白G-1（immunoglobulin G-1，IgG-1）單抗。在一項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)［6］中，西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期HNSCC的中位局部控制時(shí)間為24.4個(gè)月（單用放療：14.9個(gè)月，P=0.005），中位OS達(dá)49.0個(gè)月（單用放療：29.3個(gè)月，P=0.03）（NCT00004227）。在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照EXTREME研究［7］中，與單純化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)R/MSCCHN患者的總生存時(shí)間（10.1 vs 7.4個(gè)月，P=0.04）。隨后，CHANGE-2研究［8］在中國(guó)人群中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)PFS（5.5 vs 4.2個(gè)月）和OS（11.1 vs 8.9個(gè)月），且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。西妥昔單抗單藥在既往鉑類治療失敗的R/M HNSCC患者中，也觀察到較好的療效及安全性，ORR和DCR分別為13%和46%，常見AEs為皮疹［9］。目前，西妥昔單抗已獲批聯(lián)合放療治療局部晚期HNSCC，聯(lián)合化療一線治療R/M HNSCC，以及單藥治療既往含鉑化療失敗的R/M HNSCC。西妥昔單抗有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可起到協(xié)同增效的作用，在更高比例的應(yīng)答患者中帶來(lái)較長(zhǎng)的持續(xù)緩解［10］。因此，西妥昔單抗正嘗試與多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合，包括聯(lián)合帕博利珠單抗（NCT03082534）、德瓦魯單抗（NCT03691714）或Monalizumab（靶向NKG2A，NCT02643550）等。此外，西妥昔單抗聯(lián)合其他靶向藥物也相繼展開探索（NCT01716416、NCT03667482、NCT02277197、NCT01332266、NCT01602315等）。2020年ASCO年會(huì)（Abstract6541）公布了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅰb期單中心研究結(jié)果，西妥昔單抗聯(lián)合侖伐替尼治療R/M SCCHN，毒性可控，初步ORR高達(dá)67%，值得進(jìn)一步評(píng)估療效。

帕尼單抗（Panitumumab）和扎魯木單抗（Zalutumumab）等其他以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體也相繼評(píng)估用于HNSCC的治療中，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示均未取得OS獲益［11-12］。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期IHN01研究正在進(jìn)行，旨在探索在同步放化療基礎(chǔ)上加入尼妥珠單抗（Nimotuzumab）能否改善局部晚期HNSCC生存，結(jié)果尚有待于進(jìn)一步研究。

1.2 EGFR TKI在HNSCC治療中的應(yīng)用 與單克隆抗體不同，小分子TKI不誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（Antibody-dependent cell Mediated cytotoxicity，ADCC），主要阻斷人類表皮生長(zhǎng)因子受體（Human epidermal growth factor receptor，HER）的酪氨酸激酶活性及下游信號(hào)通路發(fā)揮作用。吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等小分子TKI無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療，均未能改善晚期HNSCC患者的生存［13-16］。

二代TKI阿法替尼是一種不可逆的ERBB家族阻斷劑，靶向作用于EGFR、HER2和HER4，目前已被推薦作為HNSCC的二線治療方案。在Ⅲ期LUXHead&Neck 1研究（NCT01345682）中［17］，483例既往接受含鉑化療治療失敗的R/M HNSCC患者按2：1隨機(jī)分組，分別接受阿法替尼（40 mg/d）或甲氨蝶呤（40 mg/m2，每周一次）治療。中位隨訪6.7個(gè)月，雖然OS未見優(yōu)勢(shì)，但是患者接受阿法替尼治療后PFS有所延長(zhǎng)（中位PFS：2.6 vs.1.7個(gè)月，HR 0.80，95%CI 0.65～0.98，P=0.030）。最常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括皮疹或痤瘡（10%），腹瀉（9%），口腔炎（6%），疲勞（6%）和中性粒細(xì)胞減少（＜1%）。對(duì)于亞洲人群，阿法替尼仍取得較高緩解率（ORR：28%），延 長(zhǎng) 患 者PFS（HR 0.63，95%CI 0.48～0.82，P=0.0005）。但是，阿法替尼未能改善OS，考慮與其緩解期短有關(guān)［18］。此外，另一種二代TKI達(dá)克替尼在一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究中觀察到了初步的抗腫瘤效果。R/M HNSCC患者接受達(dá)克替尼一線治療后，12.7%患者取得PR，57.1%患者達(dá)SD，中位PFS和中位OS分別為12.1周和34.6周。同時(shí)安全性可控，最常見的3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括腹瀉（15.9%）、痤瘡樣皮炎（8.7%）和疲勞（8.7%）［19］。

2 VEGF/VEGFR抑制劑在HNSCC治療中的應(yīng)用

VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，通過與內(nèi)皮細(xì)胞膜上VEGFR結(jié)合，促進(jìn)腫瘤新生血管形成。約90%的HNSCC癌組織VEGF表達(dá)上調(diào)，VEGF高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展、治療抵抗和不良預(yù)后相關(guān)［20-21］。將靶向藥物作用于VEGF/VEGFR靶點(diǎn)能促進(jìn)腫瘤血管的正?；?，促進(jìn)更多T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤細(xì)胞周圍，重塑腫瘤微環(huán)境，增加免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別；同時(shí)免疫細(xì)胞功能的激活/免疫重編程也能反過來(lái)作用于腫瘤血管，使其正?；５挚鼓[瘤血管生成聯(lián)合激活免疫細(xì)胞功能可起到協(xié)同增效的作用［22］。

貝伐珠單抗是是第一個(gè)針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的人源化的單克隆抗體，已獲批用于晚期肺癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療。目前，貝伐珠單抗在HNSCC治療的應(yīng)用仍處于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，包括聯(lián)合化療、聯(lián)合放化療、聯(lián)合EGFR抑制劑、聯(lián)合放化療及EGFR抑制劑等治療方法。靶向作用于VEGFR-2的雷莫蘆單抗（Ramucirumab），與帕博利珠單抗進(jìn)行聯(lián)合在Ⅰa/b期多隊(duì)列試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的耐受性（最常見不良反應(yīng)為疲勞）［23］。關(guān)于貝伐珠單抗的腫瘤治療效果相關(guān)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03650764）正在招募中。

索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼等多靶點(diǎn)小分子TKI可靶向作用于包括VEGFR、PDGFR、c-KIT等在內(nèi)的多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用。多靶點(diǎn)小分子TKI單藥治療晚期HNSCC療效有限（ORR：2%～8%，中位PFS：1.8～4個(gè)月，中位OS：3.4～10.9個(gè)月）。值得一提的是，侖伐替尼可雙重抑制VEGF和FGF介導(dǎo)的血管生成。一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期研究［24］旨在評(píng)估侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的有效性及安全性，結(jié)果顯示，侖伐替尼MTD為20 mg/d，HNSCC組ORRweek24達(dá)36%（8/22，95%CI 17.2%～59.3%），常見不良反應(yīng)包括疲勞、腹瀉、高血壓和甲狀腺功能減退等。

3 c-Met抑制劑在HNSCC治療中的應(yīng)用

c-Met是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，其配體為HGF。正常生理狀態(tài)下，HGF/c-Met受抑癌基因p53的調(diào)控，可介導(dǎo)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、受傷組織修復(fù)和神經(jīng)肌肉的形成。HGF/c-Met信號(hào)通路異常激活與腫瘤的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［25］。

CHO等［26］利用免疫組織化學(xué)法和熒光原位雜交法檢測(cè)了396例HNSCC患者術(shù)后腫瘤標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)，2%～13%的HNSCC患者存在c-Met突變，16.9%的HNSCC患者存在c-Met基因擴(kuò)增。進(jìn)一步研究可發(fā)現(xiàn)，c-Met蛋白表達(dá)隨解剖部位不同而不同，與c-Met拷貝數(shù)增加相關(guān)。而且，c-Met高表達(dá)與較低的總生存率相關(guān)，特別是在完全切除的病例中。XU等［27］利用Western blot檢測(cè)HNSCC細(xì)胞系中EGFR和c-Met表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)兩者表達(dá)不存在相關(guān)性，后續(xù)研究探索雙重靶向c-Met和EGFR對(duì)HNSCC細(xì)胞系的抑制作用，結(jié)果顯示，與單一藥物治療相比，c-Met抑制劑PF2341066聯(lián)合EGFR抑制劑吉非替尼可顯著抑制HNSCC細(xì)胞的增殖和侵襲。STABILE等［28］研究發(fā)現(xiàn)，體外敲除c-Met能增加對(duì)厄洛替尼的敏感性，并且在EGFR過表達(dá)的HNSCC細(xì)胞系中加入c-Met抑制劑可克服厄洛替尼耐藥。EGFR和c-MET具有共同的下游通路，包括RASRAF-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路。因此，HGF/c-Met可能是HNSCC有效的治療靶點(diǎn)，尤其是對(duì)靶向EGFR治療耐藥的患者。

Capmatinib（INC-280）是 一 種c-Met抑 制 劑。Capmatinib在癌癥小鼠模型中具有抗腫瘤活性。一項(xiàng)Ⅰ期安全性試驗(yàn)（NCT01324479）數(shù)據(jù)［29］顯示，Capmatinib治療晚期實(shí)體瘤耐受性良好。最常見的AEs包括食欲下降（42%）、外周水腫（40%）、嘔吐（40%）和惡心（37%）。Ficlatuzumab（AV-299）是一種靶向作用于HGF的人源化單克隆抗體。Kumar等［30］在HNSCC細(xì)胞系中驗(yàn)證了Ficlatuzumab可抑制腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（tumor-associated fibroblasts，TAFs）介導(dǎo)的HNSCC增殖、遷移和侵襲。臨床前異種移植模型中也觀察到Ficlatuzumab可通過靶向HGF/c-Met抑制腫瘤生長(zhǎng)。Ⅰ期安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)iclatuzumab單藥治療晚期實(shí)體瘤耐受性良好，常見AEs包括外周水腫、疲勞和惡心［31］。Ficlatuzumab聯(lián)合西妥昔單抗治療R/M-HNSCC的Ⅰ期研究結(jié)果顯示，13例患者在任何劑量水平均未觀察到劑量限制毒性，并推薦西妥昔單抗（500 mg/m2）聯(lián)合Ficlatuzumab（20 mg/kg，每2周1次）作為Ⅱ期用藥劑量。聯(lián)合用藥后ORR為2/12（17%），中位PFS和OS分別為5.4個(gè)月和8.9個(gè)月［32］。

4 IGF-1R抑制劑在HNSCC治療中的應(yīng)用

IGF-1R是一種跨膜受體，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化中起著重要作用。在HNSCC中IGF-1R常存在過表達(dá)［33］。然而，IGF-1/IGF-1R表達(dá)水平是否與HNSCC預(yù)后存在相關(guān)性，暫未得到證實(shí)。BARNES等［34］在HNSCC細(xì)胞系和異種移植瘤中分別驗(yàn)證了靶向IGF-1R的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，與單一用藥相比，抗IGF-1R抗體（IMC-A12）聯(lián)合西妥昔單抗更能有效減少腫瘤細(xì)胞增殖和遷移。KHALIL等［35］觀察到，下調(diào)IGF1R表達(dá)可抑制HNSCC細(xì)胞生長(zhǎng)，并增強(qiáng)其對(duì)順鉑的敏感性。

Figitumumab（CP-751871）是一種靶向作用于IGF-1R的全人源型IgG2單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示Figitumumab安全可控，并確定了推薦劑量（20 mg/kg，每3周1次）。在Ⅱ期GORTEC 2008-02研究中［36］，F(xiàn)igitumumab治療既往含鉑化療失敗的晚期HNSCC患者（N=17），結(jié)果不甚理想。治療6周后評(píng)價(jià)療效，僅2例患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定。在治療12周時(shí)，所有患者發(fā)生疾病進(jìn)展。中位OS和PFS分別為63天和52天。常見3～4級(jí)不良反應(yīng)包括高血糖（41%）、感染（29%）、虛弱（24%）和厭食（24%）。另一種抗IGF-1R單克隆抗體Cixutumumab（IMC-A12）在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的探索，同樣以失敗告終。該研究中，Cixutumumab單藥（n=47）或聯(lián)合西妥昔單抗（n=44）治療R/M HNSCC患者，中位PFS分別為1.9個(gè)月和2.0個(gè)月，臨床獲益率分別為5.9%和15.3%。與既往西妥昔單抗單藥治療R/M HNSCC的數(shù)據(jù)相比，兩種方案均沒有改善PFS或OS［37］。目前，靶向作用于IGF-1R治療HNSCC的臨床應(yīng)用前景仍不明朗。

5 PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)抑制劑在HNSCC治療中的應(yīng)用

PI3K-AKT-mTOR通路是HNSCC主要的致癌信號(hào)通路［38］。根據(jù)COSMIC數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，在HNSCC中，PIK3CA基因錯(cuò)義突變、PIK3CA擴(kuò)增和PI3K過表達(dá)的發(fā)生率分別占8.6%、14.2%和27.2%［39］。PTEN是一種抑癌基因，可負(fù)性調(diào)節(jié)PI3KAKT-mTOR通路。10%～15%的HNSCC患者PTEN存在缺失突變，其表達(dá)缺失可引起AKT過度活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［40］。

PFISTERER等［41］從45例HNSCC福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織提取基因組DNA并測(cè)序分析，確定了與HNSCC預(yù)后相關(guān)的基因型，但結(jié)果仍需要在大樣本臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證。也有研究［42］指出，PI3K-AKT-mTOR通路異常激活與不良預(yù)后相關(guān)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路異?；罨山档蛯?duì)鉑類為基礎(chǔ)化療的敏感性［43］。過度激活該通路可導(dǎo)致放療敏感性下降，這可能與DNA修復(fù)機(jī)制增強(qiáng)有關(guān)［44］。此外，PTEN表達(dá)缺失也可對(duì)放療抵抗產(chǎn)生影響［45］。

多項(xiàng)臨床前研究［46-49］發(fā)現(xiàn)，在體外細(xì)胞模型和實(shí)驗(yàn)小鼠模型中，PI3K、AKT和mTOR抑制劑均可顯著降低腫瘤細(xì)胞增殖，減少小鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)，并增強(qiáng)放射敏感性。這提示，PI3K、AKT和mTOR抑制劑無(wú)論作為單一療法還是與細(xì)胞抑制藥物或放療聯(lián)合都具有一定的潛力。雷帕霉素（sirolimus，西羅莫司）、依維莫司（RAD001）、替西莫司（CCI-779）等多種藥物相繼展開探索。到目前為止，臨床試驗(yàn)只進(jìn) 行 到Ⅱ期 階 段（NCT01349933、NCT01051791、NCT01195922、NCT01172769、NCT01256385等）。匯總既往研究［45］數(shù)據(jù)顯示，在38例接受PI3K抑制劑單藥治療的患者中，有2例（5.3%）表現(xiàn)為部分緩解，18例（47%）表現(xiàn)為病情穩(wěn)定［50］。在40例患者接受AKT抑制劑單藥治療的患者中，1例（2.5%）患者表現(xiàn)為部分緩解，12例（30%）患者表現(xiàn)為病情穩(wěn)定［51］。在42例患者接受mTOR抑制劑藥治療的患者中，13例患者表現(xiàn)出緩解（31%），22例患者出現(xiàn)病情穩(wěn)定（52.4%）（NCT01051791）［52］。在以上研究中，PI3K和AKT抑制劑的作用可能并不顯著，而且比mTOR抑制劑的作用要小得多。但mTOR抑制劑的數(shù)據(jù)更多，招募的患者數(shù)量也更高。AKT抑制劑和mTOR抑制劑治療后中位PFS均為2.6個(gè)月，中位OS分別為7.7個(gè)月和5.5個(gè)月（NCT01349933，NCT01051791）［50-52］。此外，通過多種聯(lián)合策略（如聯(lián)合西妥昔單抗、化療或放療）能否降低腫瘤耐藥性，同樣需要后續(xù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，潛在靶點(diǎn)相關(guān)臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)的開展，為晚期HNSCC的靶向治療方法提供了更多的選擇。EGFR、VEGFR、HGF及其受體c-Met、IGF-1R及PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)信號(hào)分子等均是具有研發(fā)潛力的治療靶點(diǎn)。由于多條信號(hào)通路之間相互作用共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，進(jìn)一步了解其中的分子機(jī)制及應(yīng)用前景至關(guān)重要。目前針對(duì)靶點(diǎn)的用藥方案也存在一些挑戰(zhàn)，比如療效不足、結(jié)合靶點(diǎn)非特異性以及不良反應(yīng)等。因此，有大量的候選治療藥物需要在早期臨床試驗(yàn)背景下進(jìn)行安全性和有效性評(píng)估。多種治療策略的組合也可能是未來(lái)的探索方向。