• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    外泌體在卵巢癌鉑類耐藥中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2021-01-11 02:24:03朱俊高軍
    山東醫(yī)藥 2021年18期
    關(guān)鍵詞:鉑類外泌體卵巢癌

    朱俊,高軍

    1南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,南昌 330006;2南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院研究生部

    卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)病死率最高的惡性腫瘤,具有發(fā)病率高、病因復(fù)雜、早期癥狀隱匿、進(jìn)展迅速、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等特點(diǎn),嚴(yán)重危害患者身體健康。2018年美國卵巢癌新發(fā)22 240例,死亡14 070例[1],患者五年存活率僅為47%[2]。與Ⅰ期卵巢癌患者70%的5年生存率相比,Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率不及29%[3]。目前,以順鉑和卡鉑為代表的鉑類藥物是卵巢癌術(shù)后化療方案中的主要藥物,但患者極易出現(xiàn)耐藥性,導(dǎo)致治療效果不佳。卵巢癌細(xì)胞對鉑類藥物的高耐藥性已成為晚期卵巢癌患者治療失敗的主要原因之一。50%~70%首診鉑類敏感的卵巢上皮性癌患者在多次化療后出現(xiàn)耐藥性[4]。目前卵巢癌細(xì)胞對鉑類藥物的耐藥機(jī)制仍不明確。耐藥性又稱抗藥性,現(xiàn)多認(rèn)為耐藥性是在分裂過程中基因突變產(chǎn)生的,且隨著分裂次數(shù)的增多,耐藥瘤株出現(xiàn)幾率也越大。并且,耐藥性變異不僅可以傳給后代,還可轉(zhuǎn)移給對藥物敏感的細(xì)胞,是化療失敗的重要原因之一。國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),外泌體與卵巢癌鉑類化療耐藥機(jī)制有著千絲萬縷的關(guān)系,并將鉑類耐藥分為靶前耐藥、靶上耐藥、靶后耐藥及脫靶耐藥四大類[5]。外泌體是攜帶DNA、RNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)等物質(zhì)的盤狀囊泡。供體細(xì)胞首先內(nèi)化細(xì)胞外特殊物質(zhì)形成早期內(nèi)體,并進(jìn)一步發(fā)展為成熟的多泡內(nèi)涵體。內(nèi)體膜內(nèi)向出芽形成數(shù)個(gè)腔內(nèi)囊泡,囊泡與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中參與細(xì)胞通訊[6]。多種真核細(xì)胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體于各種體液中,且外泌體的性質(zhì)與豐度取決于其供體細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中,外泌體可攜帶能反映其母體細(xì)胞特征與狀態(tài)的特殊物質(zhì)廣泛參與腫瘤細(xì)胞的血管生成、增殖轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)及化學(xué)耐藥等過程。卵巢癌細(xì)胞與正常卵巢細(xì)胞分泌的外泌體在數(shù)量、內(nèi)含物種類與含量上均有著顯著的差異。研究[7]發(fā)現(xiàn),卵巢癌患者外泌體中DNA拷貝數(shù)的增加可能是腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的信號,可協(xié)助卵巢癌的早期診斷及病情進(jìn)展評估?,F(xiàn)就外泌體在卵巢癌鉑類耐藥中的作用機(jī)制最新研究進(jìn)展作一綜述,旨在為外泌體在卵巢癌治療中的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

    1 外泌體在卵巢癌靶前耐藥中的作用機(jī)制

    靶前耐藥是指化療藥物在作用于靶細(xì)胞之前,因藥物不穩(wěn)定或吸收不良、排泄或分解代謝增加以及藥物的相互作用等原因?qū)е卵帩舛冉档?,進(jìn)而降低癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。與鉑類敏感株相比,耐藥細(xì)胞株中鉑類藥物濃度明顯降低[5]。目前已確定的外泌體靶前耐藥相關(guān)機(jī)制主要包括以下三方面:

    1.1 轉(zhuǎn)移藥物輸出蛋白、降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度YAN等[6]研究發(fā)現(xiàn),膜聯(lián)蛋白A3(annexin A3,ANXA3)的表達(dá)增加是卵巢癌細(xì)胞鉑耐藥的機(jī)制之一。ANXA3在鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào),且ANXA3高表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞可分泌更多外泌體,外泌體又作為載體在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移鉑類,降低細(xì)胞內(nèi)鉑的濃度,最終抑制癌細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)耐藥,進(jìn)一步支持以上結(jié)論[7]。

    通過吸收外泌體中p糖蛋白(P-glycolprotein,Pgp)獲得耐藥性的方式是腫瘤細(xì)胞耐藥的主要機(jī)制之一。P-gp等跨膜蛋白可將藥物分子轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞,減少細(xì)胞內(nèi)藥物積累,從而降低其細(xì)胞毒性[18]。卵巢癌細(xì)胞可通過外泌體中P-gp的傳遞實(shí)現(xiàn)其耐藥性[19]。除此之外,銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也參與了鉑類藥物在卵巢癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn),其表達(dá)水平的變化可影響細(xì)胞對藥物的敏感性。SAFAEI等[10]研究發(fā)現(xiàn),與順鉑敏感卵巢癌細(xì)胞相比,順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞中富含運(yùn)輸順鉑的輸出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP2、ATP7A和ATP7B的外泌體,ATP7A、ATP7B可促進(jìn)耐藥卵巢癌細(xì)胞外泌體的鉑類輸出。

    1.2 促上皮細(xì)胞間充質(zhì)化(Epithelial-to-Mesenchymal Transition,EMT)EMT是指上皮細(xì)胞通過特定程序失去細(xì)胞極性及上皮表型,而轉(zhuǎn)化為間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。原發(fā)腫瘤上皮細(xì)胞可通過EMT減弱鉑類藥物的生長抑制作用,侵襲破壞腫瘤的基底膜,獲得較高的遷移、侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力,降低藥物療效。孫為家等[11]從卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株發(fā)生EMT改變與EMT改變后其化療敏感性降低兩個(gè)角度證實(shí)了EMT與卵巢癌順鉑耐藥密切相關(guān)。DNA測序也提示高度鉑類耐藥的卵巢癌細(xì)胞中均存在EMT相關(guān)基因的顯著上調(diào)。LI等[12]的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),與正常卵巢組織相比,卵巢癌源性外泌體中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)含量上調(diào),激活SMAD2/3信號通路,促進(jìn)EMT,誘導(dǎo)細(xì)胞耐藥。CROW等[13]發(fā)現(xiàn):與鉑類耐藥卵巢癌細(xì)胞源性外泌體共培養(yǎng)后,A2780細(xì)胞對卡鉑的耐受能力提高了近2倍。研究提出卵巢癌細(xì)胞間外泌體的交換可造成鉑類敏感細(xì)胞的SMAD4突變及EMT表型的永久存在,誘導(dǎo)鉑類耐藥株的產(chǎn)生。

    1.3 運(yùn)輸解毒劑或排出細(xì)胞中有害物質(zhì) 外泌體可通過運(yùn)輸解毒劑或排出細(xì)胞中有害物質(zhì),使藥物敏感的腫瘤細(xì)胞獲得解毒能力,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)以誘導(dǎo)耐藥。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1(Glutathione S-transferase P1,GSTP1),屬于谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶(Glutathione S-transferase,GST)家族的蛋白質(zhì),其通過將谷胱甘肽與具有潛在破壞性的化學(xué)誘變劑結(jié)合,避免腫瘤細(xì)胞的損傷,實(shí)現(xiàn)耐藥。YANG等[24]首次研究外泌體中GSTP1在耐藥性傳遞中的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),乳腺癌組織中GSTP1的表達(dá)上調(diào)與紫杉醇化療耐藥高度相關(guān),外泌體可將GSTP1從耐藥細(xì)胞易位至敏感細(xì)胞,增強(qiáng)敏感細(xì)胞對抗腫瘤藥物的耐藥性,傳遞耐藥性。但外泌體GSTP1在卵巢癌鉑類耐藥中的作用尚有待于進(jìn)一步研究。

    2 外泌體在卵巢癌靶上耐藥中的作用機(jī)制

    抗腫瘤藥物可造成靶細(xì)胞的DNA損傷,當(dāng)靶細(xì)胞的DNA修復(fù)系統(tǒng)功能缺陷時(shí)(如:核酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)與同源重組修復(fù)等),即達(dá)到抗腫瘤效果。靶上耐藥是指在抗腫瘤藥物造成靶細(xì)胞DNA損傷后,其受損DNA得到迅速異常修復(fù),逆轉(zhuǎn)了其死亡結(jié)局,實(shí)現(xiàn)其對該抗腫瘤藥物的耐藥。該耐藥過程主要與靶細(xì)胞的DNA修復(fù)異常有關(guān)[15]。外泌體在卵巢癌靶上耐藥中的作用機(jī)制主要有:

    2.1 提高circRNA富集程度 circRNA與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關(guān)。與miRNA一樣,腫瘤細(xì)胞的外泌體中circRNA的富集程度明顯高于普通細(xì)胞。外泌體中circRNA可通過“海綿樣”吸附競爭性結(jié)合多個(gè)miRNA,解除miRNA對其靶基因的抑制作用,從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)并啟動ceRNA機(jī)制,促進(jìn)細(xì)胞生長及DNA損傷修復(fù)以誘導(dǎo)耐藥[16]。目前尚缺乏關(guān)于外泌體中circRNA在卵巢癌鉑類耐藥的研究。但研究[17]發(fā)現(xiàn)外泌體中過表達(dá)的circPVT1可通過上調(diào)經(jīng)典耐藥相關(guān)基因ABCB1的表達(dá)來增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞對多柔比星和順鉑的耐藥性。小細(xì)胞肺癌及肝癌組織外泌體中circRNA的異常上調(diào)分別與患者化療耐藥和較差的生存率密切相關(guān)[18-19]。另外,核苷酸切除修復(fù)是DNA修復(fù)的主要途徑,核苷酸切除修復(fù)相關(guān)因子ERCC1-ERCC4是核苷酸切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因。在包括卵巢癌在內(nèi)的多種癌癥中(如胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌等)ERCC1參與鉑類化療耐藥,且其表達(dá)水平與鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān),即ERCC1表達(dá)量增高導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)能力增強(qiáng),從而造成鉑類耐藥[20]。XING等[21]在頭頸癌的研究中發(fā)現(xiàn),鉑類耐藥株源性外泌體中ERCC1、ERCC4含量較敏感株明顯增高。

    2.2 促進(jìn)DNA甲基化 DNA修復(fù)與DNA甲基化密切相關(guān),DNA甲基化可促進(jìn)包括錯(cuò)配修復(fù)、堿基切除修復(fù)與同源重組修復(fù)在內(nèi)的DNA損傷修復(fù)[22]。鉑類耐藥卵巢癌細(xì)胞源性外泌體中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA Methyl Transferase 1,DNMT1)基因表達(dá)水平明顯高于正常卵巢細(xì)胞[23]。并且,外泌體中高水平的肺耐藥相關(guān)蛋白可增加DNMT1的表達(dá),維持并促進(jìn)DNA甲基化,抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性[24]。

    3 外泌體在卵巢癌靶后耐藥中的作用機(jī)制

    腫瘤細(xì)胞在遭受抗腫瘤藥物攻擊后,其DNA的不可修復(fù)性損傷可誘導(dǎo)激活細(xì)胞凋亡信號通路,發(fā)揮抗腫瘤作用。當(dāng)該促凋亡途徑缺陷或抗凋亡途徑異常激活時(shí),靶后耐藥產(chǎn)生,該耐藥過程中,外泌體可通過多種方式參與細(xì)胞凋亡進(jìn)程。

    外泌體選擇性攜帶耐藥相關(guān)miRNA等某些分子并與靶細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)受體相互作用,調(diào)控基因表達(dá)并改變耐藥表型,以誘導(dǎo)靶細(xì)胞鉑類耐藥。外泌體攜帶的miR-21-3p可通過下調(diào)NAV3基因以抑制卵巢癌細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對鉑化療藥物的耐受性[25]。腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞及腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體可顯著增加卵巢癌細(xì)胞中miR-21的表達(dá)并降低凋亡酶激活因子(Apoptotic Protease Activating Factor-1,APAF1),以抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)鉑類耐藥[26]。

    另外,外泌體還可通過改變卵巢癌細(xì)胞微環(huán)境調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡。卵巢癌細(xì)胞可利用外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)非編碼RNA和蛋白質(zhì)以修飾腫瘤微環(huán)境中的周圍細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞及免疫細(xì)胞等),誘導(dǎo)周圍細(xì)胞衰老并分泌大量信號分子,改變細(xì)胞微環(huán)境以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,促進(jìn)耐藥[27]。WEINERGORZEL等[28]發(fā)現(xiàn)卵巢癌源性外泌體中miR-433可抑制周圍細(xì)胞增殖并影響腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞耐藥。

    4 外泌體在卵巢癌脫靶耐藥中的作用機(jī)制

    在卵巢癌中,由鉑類藥物間接作用引起的分子信號通路的改變,亦可造成鉑類耐藥,即脫靶耐藥。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase,PI3K/Akt)信號通路為酪氨酸激酶級聯(lián)反應(yīng)通路,參與許多病理生理活動,其通過調(diào)控多耐藥相關(guān)蛋白抑制細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對鉑類的脫靶耐藥[29]。相應(yīng)的,抑制該通路可顯著增加腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物的敏感性,從而逆轉(zhuǎn)其耐藥,成為卵巢癌鉑類化療耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因素。

    外泌體中miR-21、miR-223、mir-214均可通過PTEN-PI3K/AKT通路促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞的耐藥[30-34]。卵巢癌組織中腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子不僅可刺激巨噬細(xì)胞及其外泌體中miR-7的高表達(dá)、下調(diào)EGFR的表達(dá)并抑制下游的AKT/ERK1/2通路以抑制卵巢癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移,還可通過調(diào)控細(xì)胞凋亡逆轉(zhuǎn)卵巢癌上皮細(xì)胞對鉑類的耐受性[32]。DORAYAPPAN等[33]研究發(fā)現(xiàn),與常氧環(huán)境的卵巢癌細(xì)胞相比,暴露于低氧環(huán)境下的卵巢癌細(xì)胞源性外泌體攜帶更強(qiáng)的致癌蛋白(如STAT3和FAS),其可通過FAS/FASL通路顯著增加細(xì)胞的遷移、侵襲和耐藥性。

    綜上所述,外泌體可通過參與靶前耐藥、靶上耐藥、靶后耐藥及脫靶耐藥途徑在卵巢癌鉑類耐藥中發(fā)揮作用。減少外泌體的形成和分泌,調(diào)節(jié)外泌體中耐藥相關(guān)miRNA、信號傳導(dǎo)通路、藥物輸出蛋白、DNA損傷修復(fù)基因等方式有望成為鉑類耐藥的卵巢癌患者新的治療策略。另外,外泌體的檢測也可用于預(yù)測卵巢癌患者對不同化療藥物的敏感性,并根據(jù)藥敏結(jié)果選擇性使用化療藥物,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療,提高化療療效[34]。外泌體還可用于卵巢癌免疫治療及疫苗的開發(fā)[35]。目前,外泌體在卵巢癌的鉑類耐藥中的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

    猜你喜歡
    鉑類外泌體卵巢癌
    外泌體miRNA在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展
    間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在口腔組織再生中的研究進(jìn)展
    循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展
    卵巢癌:被遺忘的女性“沉默殺手”
    外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展
    Value of Texture Analysis on Gadoxetic Acid-enhanced MR for Detecting Liver Fibrosis in a Rat Model
    平消膠囊(片)聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:45
    Wnt3 a和TCF4在人卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義
    培美曲塞聯(lián)合鉑類治療晚期肺癌療效觀察
    BRCA2回復(fù)突變與卵巢癌獲得性鉑類耐藥的研究進(jìn)展
    国内精品久久久久久久电影| 亚洲黑人精品在线| 久久亚洲真实| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲成a人片在线一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 婷婷丁香在线五月| 麻豆一二三区av精品| 91狼人影院| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 观看美女的网站| 99热6这里只有精品| 九色国产91popny在线| 亚洲专区国产一区二区| 国产精品免费一区二区三区在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 99热这里只有精品一区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| av欧美777| 国产高清有码在线观看视频| 人妻久久中文字幕网| 99国产精品一区二区三区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 午夜福利免费观看在线| 色视频www国产| 9191精品国产免费久久| 少妇人妻一区二区三区视频| a级毛片a级免费在线| 最近在线观看免费完整版| 欧美bdsm另类| 亚洲国产精品成人综合色| 成年免费大片在线观看| 国产精品不卡视频一区二区 | 最新在线观看一区二区三区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美3d第一页| 欧美激情久久久久久爽电影| www.色视频.com| 色精品久久人妻99蜜桃| 淫妇啪啪啪对白视频| 日本黄色视频三级网站网址| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久9热在线精品视频| 成人美女网站在线观看视频| 动漫黄色视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 嫩草影院精品99| 很黄的视频免费| 91在线观看av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久久久国内视频| 国内精品久久久久精免费| 国产一区二区三区视频了| 99热只有精品国产| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 看片在线看免费视频| 中文字幕av成人在线电影| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产成人av教育| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产黄色小视频在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 99riav亚洲国产免费| 最近最新中文字幕大全电影3| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲av免费在线观看| 午夜精品在线福利| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产男靠女视频免费网站| 欧美一区二区亚洲| 久久伊人香网站| 欧美区成人在线视频| 99热只有精品国产| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产精品久久久久久精品电影| 一区二区三区免费毛片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日韩欧美免费精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲最大成人av| 女人被狂操c到高潮| 中文资源天堂在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久国产乱子伦精品免费另类| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 青草久久国产| 看片在线看免费视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产高清有码在线观看视频| 观看免费一级毛片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品女同一区二区软件 | 亚洲一区二区三区不卡视频| 丰满的人妻完整版| 成年人黄色毛片网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 日韩欧美 国产精品| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产日本99.免费观看| 搞女人的毛片| 国产私拍福利视频在线观看| 51国产日韩欧美| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| avwww免费| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品影院久久| 国产伦人伦偷精品视频| 精品久久久久久久久久久久久| 又紧又爽又黄一区二区| 淫秽高清视频在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产av不卡久久| 免费在线观看成人毛片| 婷婷精品国产亚洲av| 99热只有精品国产| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产高清在线一区二区三| 九色成人免费人妻av| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 少妇高潮的动态图| 欧美一区二区国产精品久久精品| 日韩欧美在线二视频| 动漫黄色视频在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 色尼玛亚洲综合影院| 身体一侧抽搐| 欧美成人性av电影在线观看| 国产色婷婷99| 美女大奶头视频| 97热精品久久久久久| 日日夜夜操网爽| 深夜a级毛片| 中国美女看黄片| 欧美潮喷喷水| 国产精品av视频在线免费观看| 青草久久国产| 少妇熟女aⅴ在线视频| 香蕉av资源在线| 亚洲人与动物交配视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲18禁久久av| 在线看三级毛片| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲av美国av| 欧美成人免费av一区二区三区| 中文亚洲av片在线观看爽| 成人特级av手机在线观看| 精品日产1卡2卡| 亚洲精品在线美女| а√天堂www在线а√下载| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 身体一侧抽搐| 狠狠狠狠99中文字幕| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美三级亚洲精品| av视频在线观看入口| 精品一区二区三区av网在线观看| 欧美在线黄色| 午夜激情欧美在线| h日本视频在线播放| www.999成人在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 两个人的视频大全免费| 嫩草影院入口| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产日本99.免费观看| 亚洲经典国产精华液单 | 伊人久久精品亚洲午夜| 精品久久国产蜜桃| 精品久久久久久久久久久久久| 好男人电影高清在线观看| 亚洲黑人精品在线| 韩国av一区二区三区四区| 免费av毛片视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 看十八女毛片水多多多| 99国产综合亚洲精品| 午夜久久久久精精品| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美乱妇无乱码| 国产精品99久久久久久久久| 色哟哟·www| 亚洲男人的天堂狠狠| 一进一出抽搐gif免费好疼| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 婷婷六月久久综合丁香| 久久久国产成人精品二区| 精品国产亚洲在线| 欧美黑人巨大hd| 看片在线看免费视频| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国内精品久久久久精免费| 亚洲成人中文字幕在线播放| x7x7x7水蜜桃| 精品一区二区三区人妻视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 9191精品国产免费久久| 国产精品,欧美在线| 日本黄色片子视频| 91字幕亚洲| 精品久久久久久久末码| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲 国产 在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 9191精品国产免费久久| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲最大成人手机在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 一本综合久久免费| 国产精品爽爽va在线观看网站| 午夜久久久久精精品| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美xxxx性猛交bbbb| 在线观看免费视频日本深夜| 91久久精品国产一区二区成人| 国产伦精品一区二区三区四那| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产精品伦人一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲五月天丁香| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 日本 av在线| 在线看三级毛片| 欧美三级亚洲精品| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产爱豆传媒在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 亚洲成av人片免费观看| 九色国产91popny在线| 全区人妻精品视频| 国产成年人精品一区二区| 在线观看午夜福利视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 九九在线视频观看精品| 欧美黄色片欧美黄色片| 在现免费观看毛片| 99热精品在线国产| 精品人妻偷拍中文字幕| 精品久久国产蜜桃| xxxwww97欧美| 内射极品少妇av片p| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 高清日韩中文字幕在线| 一本久久中文字幕| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久久成人免费电影| 欧美中文日本在线观看视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 一级黄片播放器| 亚洲国产高清在线一区二区三| 99国产综合亚洲精品| 99热精品在线国产| 精品久久久久久久久亚洲 | 内地一区二区视频在线| av在线蜜桃| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 窝窝影院91人妻| 美女黄网站色视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 国产真实乱freesex| 国产精品亚洲一级av第二区| 国模一区二区三区四区视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 日韩国内少妇激情av| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 成人一区二区视频在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 老女人水多毛片| 午夜a级毛片| 性欧美人与动物交配| 好男人电影高清在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 国产一区二区三区视频了| 97热精品久久久久久| 日韩精品中文字幕看吧| 69av精品久久久久久| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲无线在线观看| 在线国产一区二区在线| 嫩草影院精品99| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 九色成人免费人妻av| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久99热这里只有精品18| 男人狂女人下面高潮的视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产日本99.免费观看| 日韩人妻高清精品专区| 国产麻豆成人av免费视频| av在线蜜桃| 久久性视频一级片| 日本黄大片高清| 午夜免费激情av| 9191精品国产免费久久| 欧美性猛交黑人性爽| 精品国内亚洲2022精品成人| 深夜精品福利| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产高清激情床上av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 一个人免费在线观看的高清视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美又色又爽又黄视频| 一本久久中文字幕| 特级一级黄色大片| 色哟哟·www| 午夜久久久久精精品| 一级a爱片免费观看的视频| 简卡轻食公司| 全区人妻精品视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 赤兔流量卡办理| eeuss影院久久| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美日韩乱码在线| 国产探花在线观看一区二区| 无遮挡黄片免费观看| 毛片女人毛片| 色5月婷婷丁香| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 简卡轻食公司| 久久久久久久久久成人| 免费av毛片视频| 免费观看的影片在线观看| 看片在线看免费视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 嫁个100分男人电影在线观看| 欧美潮喷喷水| 久久国产乱子免费精品| 男人的好看免费观看在线视频| 午夜视频国产福利| av国产免费在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 国产不卡一卡二| 美女 人体艺术 gogo| 日韩精品青青久久久久久| 热99re8久久精品国产| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 我要看日韩黄色一级片| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品影院久久| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 高清在线国产一区| 亚洲av美国av| 国产av麻豆久久久久久久| 97超视频在线观看视频| 亚洲人成网站高清观看| 国产成人福利小说| 欧美日本视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产伦在线观看视频一区| 免费观看人在逋| 亚洲,欧美,日韩| 成年女人永久免费观看视频| 在线观看舔阴道视频| 超碰av人人做人人爽久久| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 老鸭窝网址在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩欧美精品免费久久 | 精品熟女少妇八av免费久了| av在线观看视频网站免费| 性欧美人与动物交配| 婷婷色综合大香蕉| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国内精品美女久久久久久| 国产淫片久久久久久久久 | 亚洲最大成人手机在线| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美3d第一页| 国产精品av视频在线免费观看| 又爽又黄a免费视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 真人做人爱边吃奶动态| 制服丝袜大香蕉在线| 国内精品一区二区在线观看| 中国美女看黄片| 动漫黄色视频在线观看| 51国产日韩欧美| 国产男靠女视频免费网站| 成年女人毛片免费观看观看9| 一a级毛片在线观看| 在线播放国产精品三级| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产在线男女| 日本a在线网址| 国产精品98久久久久久宅男小说| 成年人黄色毛片网站| 久久热精品热| 国产成人欧美在线观看| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 观看免费一级毛片| 成人特级av手机在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久亚洲真实| 精品一区二区三区人妻视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一级a爱片免费观看的视频| 国产v大片淫在线免费观看| 国产精品影院久久| 麻豆成人午夜福利视频| 激情在线观看视频在线高清| 天堂√8在线中文| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲成人免费电影在线观看| 69人妻影院| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 免费高清视频大片| 国产在视频线在精品| 色噜噜av男人的天堂激情| xxxwww97欧美| 国产午夜福利久久久久久| 欧美zozozo另类| 国产熟女xx| 变态另类丝袜制服| 别揉我奶头 嗯啊视频| 午夜福利18| 欧美色视频一区免费| 国产精品1区2区在线观看.| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲在线观看片| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲一区二区三区色噜噜| 18美女黄网站色大片免费观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 久久人妻av系列| 亚洲片人在线观看| 99热6这里只有精品| 国产免费一级a男人的天堂| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美日本视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 精品一区二区三区人妻视频| 国产亚洲欧美98| 草草在线视频免费看| 成人美女网站在线观看视频| 极品教师在线免费播放| 一级黄色大片毛片| 三级毛片av免费| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 又紧又爽又黄一区二区| 热99re8久久精品国产| 欧美在线黄色| 午夜精品一区二区三区免费看| 乱人视频在线观看| 久久国产精品影院| 热99re8久久精品国产| 午夜福利欧美成人| 亚洲三级黄色毛片| 日本a在线网址| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲美女视频黄频| 国产av麻豆久久久久久久| 搡老妇女老女人老熟妇| 永久网站在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 欧美午夜高清在线| 中文字幕av在线有码专区| 成人午夜高清在线视频| 悠悠久久av| 中出人妻视频一区二区| 国产精品一区二区三区四区久久| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品久久视频播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| 高清在线国产一区| 亚洲av电影在线进入| 国产精品98久久久久久宅男小说| 熟女人妻精品中文字幕| 日本 av在线| 可以在线观看毛片的网站| 欧美成人性av电影在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 伊人久久精品亚洲午夜| 日韩欧美精品免费久久 | 老司机午夜福利在线观看视频| 精品一区二区免费观看| 国产av麻豆久久久久久久| 99国产精品一区二区蜜桃av| 91久久精品电影网| 亚洲男人的天堂狠狠| 色哟哟·www| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 午夜a级毛片| 欧美潮喷喷水| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产高潮美女av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 久久久色成人| 亚洲精品成人久久久久久| 国产色婷婷99| 嫩草影院精品99| 国产精品国产高清国产av| www.www免费av| 亚洲精品一区av在线观看| 国产综合懂色| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲精品在线美女| 99久国产av精品| 九色成人免费人妻av| 成人国产综合亚洲| 亚洲人与动物交配视频| 国产免费av片在线观看野外av| 人人妻人人看人人澡| 久久久久国内视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 色吧在线观看| 搞女人的毛片| av女优亚洲男人天堂| 男女下面进入的视频免费午夜| 免费在线观看日本一区| 变态另类丝袜制服| 在线播放无遮挡| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲午夜理论影院| 少妇的逼好多水| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品爽爽va在线观看网站| 韩国av一区二区三区四区| 俄罗斯特黄特色一大片| 内射极品少妇av片p| av在线天堂中文字幕| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产精品1区2区在线观看.| 久久九九热精品免费| 亚洲专区中文字幕在线| 国产亚洲欧美98| 少妇被粗大猛烈的视频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 老司机福利观看| 免费av毛片视频| 看免费av毛片| 我要看日韩黄色一级片| 黄色一级大片看看| a在线观看视频网站| 国产高潮美女av| 美女高潮的动态| 久久中文看片网| 天天一区二区日本电影三级| 国产美女午夜福利| 国产精品免费一区二区三区在线| 日本熟妇午夜| 午夜激情欧美在线| 88av欧美| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲18禁久久av| 看十八女毛片水多多多| 久久99热6这里只有精品| 亚洲av成人av| 免费av不卡在线播放| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产成人福利小说| 欧美区成人在线视频| 极品教师在线视频| 90打野战视频偷拍视频| 国产午夜福利久久久久久| 国产精品久久电影中文字幕| 极品教师在线免费播放| 人妻夜夜爽99麻豆av| www.熟女人妻精品国产| 一个人免费在线观看电影| 亚洲专区中文字幕在线| 九色国产91popny在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 神马国产精品三级电影在线观看| 成人美女网站在线观看视频| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲美女黄片视频| 免费一级毛片在线播放高清视频|