高膽紅素血癥早期新生兒腦功能變化觀察

常賀生，田潤雨，鞠俊，黃淑霞，鄭婧，秦選光

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院兒科，北京 100020

高膽紅素血癥是新生兒體內(nèi)血清中游離的膽紅素?zé)o法正常排出體外導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素過高導(dǎo)致的，是新生兒的常見疾?。?］。早期未明確診斷并及時(shí)治療可導(dǎo)致高膽紅素血癥新生兒腦損傷，并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡［2-4］。目前臨床普遍認(rèn)為，膽紅素腦病的發(fā)生發(fā)展與血清總膽紅素水平、同族免疫性溶血等危險(xiǎn)因素相關(guān)。血清總膽紅素水平升高在病情早期即可導(dǎo)致患兒神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)異常。膽紅素誘導(dǎo)的早期神經(jīng)系統(tǒng)異常，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，同時(shí)血清膽紅素等實(shí)驗(yàn)室檢查無法反映出患兒神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)變化，腦干聽覺誘發(fā)電位和頭顱核磁檢查的早期敏感度不足，因此尋找一種可以早期判斷患兒腦功能改變的敏感監(jiān)測指標(biāo)至關(guān)重要。振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）是一種連續(xù)監(jiān)測新生兒腦電活動(dòng)的重要無創(chuàng)方法［5-6］，其具有易于床邊監(jiān)測、圖形容易判讀等優(yōu)勢。我們前期研究發(fā)現(xiàn)膽紅素水平升高誘導(dǎo)的新生兒嚴(yán)重腦損傷在aEEG監(jiān)測中直觀地表現(xiàn)為背景活動(dòng)異常、睡眠—覺醒周期（sleep-wakecycles，SWC）改變或驚厥等異常電信號(hào)，對疾病進(jìn)程的判斷具有提示意義。但于腦電活動(dòng)基本正常，即具有正常背景活動(dòng)及成熟SWC時(shí)，如何判斷膽紅素誘導(dǎo)的早期腦功能改變特征相關(guān)研究不多。因此，本研究對高膽紅素血癥患兒進(jìn)行aEEG檢測，觀察高膽紅素血癥早期新生兒的腦功能變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年8月－2019年7月間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院新生兒病房收治的高膽紅素血癥新生兒58例，其中男33例（56.9%）、女25例（43.1%）；出 生 體 質(zhì) 量 為（3 352±437）g，出生胎齡為（271.36±9.63）d；患兒合并G-6-PD缺乏癥1例，合并敗血癥1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①血清總膽紅素峰值高于340μmol/L；②妊娠≥35周；③aEEG基本正常，背景活動(dòng)為連續(xù)正常電壓、具有成熟的睡眠周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①染色體疾病或先天性顱腦發(fā)育不良；②嚴(yán)重遺傳代謝性疾?。虎鄞_診新生兒缺血缺氧性腦病、中樞系統(tǒng)感染等引起腦損害的疾?。虎躠EEG背景活動(dòng)異常、無成熟睡眠周期和（或）監(jiān)測到爆發(fā)抑制、驚厥波等異常。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，書面知情同意書由合法授權(quán)代表簽署。

1.2 高膽紅素血癥患兒aEEG監(jiān)測方法 58例患兒均于入院后行aEEG床旁監(jiān)測，監(jiān)測時(shí)日齡8.1 d（2～23 d），由專業(yè)技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行操作。電極置于雙側(cè)頂骨，電極兩點(diǎn)之間的距離為75 mm，兩點(diǎn)連線中點(diǎn)距頭部中心向后50 mm為中央電級(jí)，參比電極距頭部中心向前放置25 mm所有數(shù)據(jù)均由兩名專業(yè)醫(yī)師盲法判讀，由專人采用半對數(shù)公式對所有aEEG監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行電壓測量，從3 h內(nèi)SWC數(shù)量、單個(gè)SWC持續(xù)時(shí)間、下邊界電壓、帶寬、窄帶寬、窄帶時(shí)長占比等進(jìn)行評估。患兒至少連續(xù)監(jiān)測3 h。正常的SWC定義為“在5 h內(nèi)aEEG記錄中至少出現(xiàn)3個(gè)完整的周期，且aEEG下緣的波動(dòng)幅度＞2μV”。周期中寬帶多代表安靜睡眠期的睡眠交替圖形，窄帶多代表清醒或活動(dòng)睡眠圖形［9］。將患兒分為3 h內(nèi)SWC數(shù)量≤2異常組（A組）和3 h內(nèi)SWC數(shù)量＞2正常組（B組）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間差異比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料以四分位間距表示，組間差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；定性資料采用頻數(shù)及構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

58例患兒aEEG檢測均存在正常背景活動(dòng)，可識(shí)別清晰的SWC，未見異常電信號(hào)。58例患兒A組22例和B組36例。A組下邊界電壓（5.43±1.43）μV、帶寬（24.58±7.73）μV、窄帶寬（7.00±1.94）μV，1個(gè)SWC中窄帶時(shí)長占比0.71±0.05；B組下邊界電壓（5.64±1.15）μV、帶寬（25.92±7.72）μV、窄帶寬（7.17±2.32）μV，1個(gè)SWC中窄帶時(shí)長占比0.64±0.72。與B組比較，A組1個(gè)SWC中窄帶時(shí)長占比高（P＜0.05），下邊界電壓、帶寬、窄帶寬均數(shù)均低，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

A組胎齡（267.91±9.55）d，出生體質(zhì)量（3 280.00±482.14）g，男14例、女8例，血清總膽紅素峰 值（402.92±43.03）μmol/mL，血 清 白 蛋 白（36.92±2.10）g/L，血清總膽紅素與白蛋白比值（B/A）4.40±0.74；B組胎齡（273.47±9.19）d，出生體質(zhì)量（3 395.83±408.45）g，男19例、女17例，血清總膽紅素峰值（378.13±29.35）μmol/mL，血清白蛋白（36.47±2.97）g/L，B/A值6.10±0.64。與B組比較，A組胎齡較小，血清總膽紅素水平升高（P均＜0.05）。

3 討論

高膽紅素血癥在新生兒期發(fā)生率較高，若重度新生兒高膽紅素血癥未得到及時(shí)診斷和治療，患兒可能會(huì)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至存在死亡風(fēng)險(xiǎn)。2012年我國一項(xiàng)關(guān)于中國新生兒膽紅素腦病的多中心流行病學(xué)調(diào)查研究中提到，我國新生兒膽紅素腦病患兒絕對人數(shù)高于美國，除了人口基數(shù)這一原因外，另一方面表明我國圍產(chǎn)期保健工作在膽紅素腦病的預(yù)防和有效干預(yù)上還有很大的提升空間［7］。首次治療時(shí)患兒的腦損傷嚴(yán)重程度是高膽紅素血癥病情進(jìn)展及不良預(yù)后的重要影響因素，僅出現(xiàn)輕度腦損傷的患兒在早期積極地治療下更有可能完全逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷［8］。故隨著不斷進(jìn)步的干預(yù)手段，膽紅素腦病的發(fā)生理應(yīng)可以在很大程度上避免。我國新生兒出生后留院觀察時(shí)間為3～5 d的情況，因此在此期間嚴(yán)格檢測腦功能變化情況是完全可能并具有重大意義的。

臨床上一般以血清總膽紅素水平評估膽紅素血癥的嚴(yán)重程度。但是膽紅素的神經(jīng)毒性不僅取決于血中游離膽紅素的高低，還受到胎齡、日齡、疾病狀態(tài)、血腦屏障的成熟度等多種因素影響［7］。盡管目前普遍采用的小時(shí)膽紅素列線圖考慮了以上部分因素，可連續(xù)量化監(jiān)測［9，17］，但是依然沒有對膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能狀態(tài)進(jìn)行評估。以此為依據(jù)的治療干預(yù)存在治療不足或干預(yù)過度的風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的局限，故尋找更直觀、客觀的指標(biāo)早期識(shí)別新生兒高膽紅素血癥誘發(fā)的腦功能改變并進(jìn)行適時(shí)、有效的干預(yù)存在重要意義。

aEEG是一種通過提取腦電信號(hào)的振幅信息實(shí)現(xiàn)對腦功能監(jiān)測的方法，用于評價(jià)新生兒腦電背景活動(dòng)及實(shí)時(shí)監(jiān)測腦功能狀態(tài)［10］。相關(guān)研究表明高膽紅素血癥在未出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)已經(jīng)引起了大腦中大腦皮層活動(dòng)的改變，此時(shí)臨床癥狀和腦部MRI異常信號(hào)均不明顯［11］，很容易被忽略。同時(shí)盡管腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）在急性膽紅素腦病的早期診斷中起一定作用，但僅能反映膽紅素對腦干聽覺核的毒性作用，而忽略了膽紅素對腦部其他部位的腦損傷。故aEEG可早期預(yù)警新生兒膽紅素誘導(dǎo)的早期腦功能改變，便于盡早進(jìn)行臨床干預(yù)，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

aEEG監(jiān)測腦電活動(dòng)主要關(guān)注其背景活動(dòng)、睡眠周期及有無異常電信號(hào)三個(gè)方面。其中睡眠周期代表一段時(shí)間內(nèi)反復(fù)交替出現(xiàn)的睡眠與覺醒之間的循環(huán)狀態(tài)，是監(jiān)測腦電活動(dòng)的最重要指標(biāo)。研究睡眠周期一般采用以腦電圖為主的監(jiān)測技術(shù)，但其臨床操作復(fù)雜、可行性較低，對醫(yī)師的技術(shù)要求較高。aEEG與常規(guī)腦電圖在評價(jià)睡眠周期方面一致性較好［13］，故近年來臨床上更多依賴操作更便捷、圖像更直觀的aEEG技術(shù)監(jiān)測睡眠周期。正常SWC的存在是神經(jīng)系統(tǒng)完整的重要提示指標(biāo)。SWC的出現(xiàn)、消失或結(jié)構(gòu)紊亂均在不同程度上反應(yīng)患兒腦功能的異常改變。膽紅素腦病急性期主要損傷部位為丘腦基底核區(qū)，丘腦基底核及蒼白球與大腦皮層活動(dòng)密切相關(guān)，并一同參與SWC的形成［12-13］。SWC依賴于神經(jīng)系統(tǒng)的成熟和完整，因此睡眠周期的變化對識(shí)別腦損傷可能具有很高的敏感性。

本研究在aEEG腦電活動(dòng)尚未出現(xiàn)明顯異常的的新生兒高膽紅素血癥人群中探究高膽紅素血癥誘導(dǎo)的早期SWC數(shù)量及形態(tài)的改變特征。結(jié)果顯示，3 h內(nèi)SWC數(shù)量較低組血清總膽紅素水平明顯高于3 h內(nèi)SWC數(shù)量較高組，3 h內(nèi)SWC數(shù)量與血清總膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)。提示隨著血清總膽紅素水平的升高，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，膽紅素的神經(jīng)毒性已經(jīng)導(dǎo)致腦電活動(dòng)的改變。這種腦電活動(dòng)的改變最敏感指標(biāo)為一個(gè)完整的SWC時(shí)間的延長。另外我們發(fā)現(xiàn)，3 h內(nèi)SWC數(shù)量較低組1個(gè)周期中窄帶占比時(shí)間更長，表明患兒在一個(gè)完整的SWC中清醒或活動(dòng)睡眠時(shí)間增多，可能與膽紅素神經(jīng)毒性導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性增加有關(guān)。隨著血清總膽紅素水平的增加，在SWC數(shù)量及形態(tài)改變的同時(shí)，下邊界電壓、寬帶寬、窄帶寬、最寬帶寬等aEEG參數(shù)并未發(fā)生顯著變化。此結(jié)果表明，SWC的數(shù)量和結(jié)構(gòu)可以作為最敏感的指標(biāo)來早期預(yù)警腦電活動(dòng)改變，指導(dǎo)臨床對患兒進(jìn)行適時(shí)、有效的干預(yù)。

降低血清膽紅素水平，預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生是臨床干預(yù)的主要目的。其中光療是最常用的有效、安全的方法。出生胎齡≥35周的患兒一般參照2004年美國兒科學(xué)會(huì)推薦的光療參考標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)⒀蹇偳蹇偰懠t素水平超過Bhutani曲線95百分位作為光療干預(yù)指標(biāo)。但是由于患兒個(gè)體差異較大，不同胎齡、日齡、出生體重、是否存在危險(xiǎn)因素存在差異［14］，很難用統(tǒng)一的數(shù)值來界定光療標(biāo)準(zhǔn)。B/A值雖然是預(yù)測膽紅素腦病的重要危險(xiǎn)因素［15］，但是我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)在膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能改變早期，B/A值組間并未出現(xiàn)顯著的差異性。這可能與本研究入組患兒腦損傷程度均較輕有關(guān)。KANG等［16］研究中B/A值可以預(yù)測不良結(jié)局，其異常組B/A值為10.1±1.7，但是本研究B/A值為6.21±0.68，并未達(dá)到較高的水平。故這可提示我們aEEG在B/A值達(dá)到異常范圍之前，就已經(jīng)出現(xiàn)了早期的腦電活動(dòng)改變。

aEEG將腦電活動(dòng)的改變以更直觀的方式表現(xiàn)為SWC數(shù)量及形態(tài)的改變，這提示我們SWC的特征性變化或許可以為作為一項(xiàng)敏感、有效的光療指征，但本結(jié)論尚未有其他研究證實(shí)，需要進(jìn)一步探究。

綜上所述，高膽紅素患兒在病情早期即存在SWC數(shù)量及結(jié)構(gòu)改變，高膽紅素血癥早期即可造成新生兒腦組織睡眠功能變化。aEEG可用于檢測高膽紅素患兒病情早期的腦功能變化。在aEEG監(jiān)測存在正常SWC時(shí)仍要關(guān)注SWC數(shù)量及結(jié)構(gòu)的變化，警惕出現(xiàn)的早期腦電活動(dòng)改變，及時(shí)進(jìn)行有效的臨床干預(yù)措施。本研究僅在未出現(xiàn)嚴(yán)重膽紅素腦病的高膽紅素血癥新生兒隊(duì)列中研究其最早期出現(xiàn)的腦電活動(dòng)改變情況，臨床意義重大，但本研究局限于出生胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥患兒，未涉及更高膽紅素腦損傷風(fēng)險(xiǎn)的胎齡＜35周早產(chǎn)兒，有待后續(xù)研究。另外，由于本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，無法確定準(zhǔn)確的正常SWC數(shù)量范圍，故需要進(jìn)行多中心、大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。