32 例EB 病毒和巨細(xì)胞病毒混合感染致傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的臨床資料分析

趙賀華，楊麗君，丁瑛雪

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院兒科，北京100050

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是一種常見的良性自限性病毒疾病，典型癥狀為發(fā)熱、咽峽炎和頸部淋巴結(jié)腫大，常累及青少年和兒童［1］。IM 最常由皰疹病毒家族的EB 病毒（Epstein–Barr virus，EBV）感染引起，其次是由巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染導(dǎo)致的，其他少見的病原如弓形蟲病、人皰疹病毒6（HHV-6），人皰疹病毒7（HHV-7）、人類免疫缺陷病毒（HIV）等感染［2］。CMV 感染占IM 病因的7%～16%［3-4］。EBV 和CMV同屬人皰疹病毒，既往研究［5］認(rèn)為，不同病毒感染導(dǎo)致的IM 患兒的臨床表現(xiàn)不同。在臨床診療過程中我們發(fā)現(xiàn)部分IM 患兒存在EBV 和CMV 混合感染，而EBV、CMV 混合感染導(dǎo)致的IM 患兒臨床特點(diǎn)與EBV 單一感染導(dǎo)致的IM 患兒的臨床特點(diǎn)是否不同，目前研究相對(duì)較少。近期我們收治了32 例EBV、CMV 混合感染導(dǎo)致的IM 患兒，現(xiàn)對(duì)其臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019 年1 月—2021 年3 月本院兒科確診的IM住院患兒87例，患兒均符合IM的診斷，診斷依據(jù)為《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版［6］：①存在發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大、肝大、脾大和眼瞼水腫等典型臨床癥狀；②存在EBV原發(fā)感染，血清學(xué)檢查抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBVNA-IgG 陰性；抗EBV-CA-IgM 陰性，但抗EBV-CAIgG抗體陽性，且為低親合力抗體；雙份血清抗EBVCA-IgG抗體滴度4倍以上升高。符合典型臨床癥狀中的3項(xiàng)+任意1條血清學(xué)證據(jù)即可診斷IM。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有肺炎支原體感染；②嚴(yán)重肝臟、心臟、腎臟、血液病、腫瘤性疾病及自身免疫缺陷等疾病。

87 例IM 患兒分為EBV 和CMV 混合感染組32例（觀察組），其中男18 例、女14 例；年齡3 歲8 個(gè)月～12（6.8±2.8）歲；患兒血清抗EBV-VCA-IgM 及抗CMV-IgM均為陽性。EBV單一感染組55例（對(duì)照組），其中男30 例、女25 例；年齡4 歲6 個(gè)月～14（7.4 ± 4.2）歲，患兒血清僅抗EBV-VCA-IgM 陽性。兩組年齡、性別比例具有可比性。

1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集兩組的臨床資料，包括一般情況、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、異型淋巴細(xì)胞比例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，治療及預(yù)后。

采用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，比較用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為中位數(shù)（上下四分位數(shù)），比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為%數(shù)（率），比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組臨床表現(xiàn)為發(fā)熱持續(xù)時(shí)間（9.21 ±1.62）d，咽痛28 例、咽峽炎28 例、淋巴結(jié)腫大31 例、肝腫大22 例、脾腫大21 例、皮疹6 例、眼瞼水腫8例。對(duì)照組發(fā)熱持續(xù)時(shí)間（8.1±1.74）d、住院時(shí)間d，臨床癥狀咽痛39 例、咽峽炎44 例、淋巴結(jié)腫大52例、肝腫大25 例、脾腫大24 例、皮疹8 例、眼瞼水腫10 例。與對(duì)照組比較，觀察組發(fā)熱時(shí)間長，肝脾腫大發(fā)生率較高（P均＜0.05）。

觀察組并發(fā)癥發(fā)生情況為并發(fā)血小板減少癥3例、肺炎12 例、粒細(xì)胞減少17 例。對(duì)照組并發(fā)血小板減少癥1例、肺炎9例、粒細(xì)胞減少16例。與對(duì)照組比較，觀察組肺炎發(fā)生率、粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較高（P均＜0.05）。

入院時(shí)血常規(guī)指標(biāo)及淋巴細(xì)胞比例結(jié)果：觀察組外周血WBC（17.45 ± 4.96）×109/L，CRP 15（10，26）mg/L，ESR（22.19±16.88）mm/h，異型淋巴細(xì)胞比例12.61%±6.25%，ALT 76（44.5，119）U/L，AST（71.5 ± 46.59）U/L，CD4+18.03% ± 7.62%，CD8+54.75% ± 18.36%，CD4+/ CD8+0.34 ± 0.20。對(duì)照組外周血WBC（15.41 ± 3.70）×109/L，CRP 12（7.25，16.5）mg/L，ESR（24.70±20.46）mm/h，異型淋巴細(xì)胞比例10.86%±5.65%，ALT 48（29，78）U/L，AST（50.78 ± 34.64）U/L，CD4+22.76% ± 8.30%，CD8+45.45% ± 16.43%，CD4+/CD8+0.64 ± 0.30。與對(duì)照組比較，觀察組患兒的肝功能異常發(fā)生率高，CD8+T 淋巴細(xì)胞升高，CD4+T 淋巴細(xì)胞和CD4+/CD8+降低（P均＜0.05）。

觀察組、對(duì)照組住院時(shí)間分別為（8.65 ±1.78）、（8.83±1.60）d，二者比較，P＞0.05。

3 討論

IM 是一種自限性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，多見于學(xué)齡期兒童和青少年，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾大和異型淋巴細(xì)胞增多。EBV是IM 最常見病原，EBV 病毒粒子具有被蛋白質(zhì)衣殼包圍的雙鏈線性DNA 基因組，主要經(jīng)唾液傳播，也可通過血液或性途徑傳播［6］。其次病原是CMV，CMV 可經(jīng)唾液、尿液、母乳、宮頸分泌物傳播，也可見于器官移植或血液制品等傳播［7］。IM初期主要臨床表現(xiàn)咽痛、發(fā)熱和頸部淋巴結(jié)腫大，病程進(jìn)展通常會(huì)導(dǎo)致肝炎和脾臟腫脹，這些癥狀常在幾周后消退，但部分也會(huì)出現(xiàn)病程遷延和慢性活動(dòng)性感染。傳染性單核細(xì)胞增多癥尚不存在普遍有效的特異性療法，目前也沒有疫苗可用。IM 主要是對(duì)癥治療，包括充足的水分、退熱鎮(zhèn)痛藥和充足的休息。存在脾大癥狀的IM 患兒應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，以防發(fā)生脾破裂，危及患兒生命。本研究中觀察組18 例（56.3%）和對(duì)照組25 例（45.5%）進(jìn)行抗病毒治療，予阿昔韋洛10 mg/kg 靜脈滴注，療程1～2 周，并予保肝及其他對(duì)癥支持治療。兩組患兒均臨床治愈出院，隨訪均預(yù)后良好。

兒童是CMV/EBV感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群。研究［2，8］發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于EBV 感染，CMV 感染所致IM 的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱時(shí)間延長、肝膽生物標(biāo)志物升高為特征。WANG 等［9］報(bào)道CMV 原發(fā)感染組患者住院時(shí)間較長，且上顎瘀點(diǎn)、肝腫大、脾腫大、異型淋巴細(xì)胞＞10%和肝功能異常的發(fā)生率較高，EBV 和CMV 混合感染組患兒有典型的IM 表現(xiàn)，肝腫大、脾腫大和肝功能異常的發(fā)病率高于單一EBV 或CMV 感染。本研究結(jié)果顯示，觀察組比對(duì)照組發(fā)熱時(shí)間長，肝脾腫大的發(fā)生率更高，肝酶指標(biāo)升高更顯著。觀察組更易合并肺炎和粒細(xì)胞減少等并發(fā)癥，同對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明EBV 混合CMV 感染的IM 發(fā)熱時(shí)間更長、臨床癥狀更明顯、并發(fā)癥更多，在臨床診療中需要引起重視。

IM 是一種免疫病理性疾病，其癥狀是由機(jī)體對(duì)EBV 等病毒感染的過度免疫反應(yīng)引起的，而不是由病毒本身引起［10-11］。IM的發(fā)病和機(jī)體的免疫功能有關(guān)，尤其是細(xì)胞免疫，表現(xiàn)為抑制淋巴細(xì)胞的活化增殖以及清除病毒感染等。當(dāng)感染EBV 時(shí)，B 細(xì)胞會(huì)處理并發(fā)送EBV抗原信號(hào)，被T細(xì)胞識(shí)別，從而導(dǎo)致T 細(xì)胞增殖和活化［10，12］，以發(fā)揮細(xì)胞毒作用，殺死被感染的B 細(xì)胞。增殖性T 細(xì)胞主要由EBV 特異性CD8+T 組成，CD8+T 細(xì)胞是一類具有靶向細(xì)胞毒功能的T淋巴細(xì)胞，在殺死受感染細(xì)胞中起重要作用?；罨腃D8+T 細(xì)胞是急性IM 的主要效應(yīng)細(xì)胞，可通過表達(dá)FasL 或分泌干擾素（IFN）-γ、穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)感染細(xì)胞凋亡。

CD4+T輔助淋巴細(xì)胞可抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的活化、增殖，并減弱其細(xì)胞毒作用［13-14］。IM 急性期CD4+CD25+Treg 水平下降，故其免疫抑制作用減弱，有助于CD8+T 淋巴細(xì)胞的活化增殖，并發(fā)揮其細(xì)胞毒作用清除被病毒感染的B淋巴細(xì)胞。CD8+T淋巴細(xì)胞活化使不同組織器官產(chǎn)生多種臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等。IM 的恢復(fù)期CD4+CD25+Treg 水平升至正常，可有效抑制效應(yīng)T 細(xì)胞的過度活化及釋放炎性因子，以避免機(jī)體因過度免疫而發(fā)生損傷［15］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組IM 患兒CD4+T 淋巴細(xì)胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴細(xì)胞升高，說明EBV 和CMV混合感染使細(xì)胞免疫功能更紊亂，致使機(jī)體處于顯著的免疫失調(diào)狀態(tài)。

出現(xiàn)EBV 和CMV 混合感染的原因可能為為急性CMV 感染導(dǎo)致EBV 激活；與頻繁發(fā)生的CMV 誘導(dǎo)的EBV 免疫再激活相反，EBV 原發(fā)感染似乎并未誘導(dǎo)CMV 的免疫再激活［16］。故推測本研究納入的EBV 和CMV 混合感染模式可能是同時(shí)感染（多見于兒童），也可能為先后感染（原發(fā)CMV 感染而后免疫激活EBV感染）。

IM 大多是自限性疾病，但也有部分患兒病情進(jìn)展迅速，尤其是高熱時(shí)間長、肝功能損害顯著的患兒，易進(jìn)展至噬血細(xì)胞綜合征導(dǎo)致死亡［17］。本研究顯示，觀察組臨床表現(xiàn)更重，合并癥更多，機(jī)體免疫失調(diào)狀態(tài)更明顯，因此，對(duì)于EBV 和CMV 混合感染導(dǎo)致的IM 更要加以重視，盡早診斷后積極予抗病毒及對(duì)癥支持治療，以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，存在EBV 和CMV 混合感染的IM 患兒的發(fā)熱時(shí)間長，肝脾腫大明顯，CD4+T 淋巴細(xì)胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴細(xì)胞升高，細(xì)胞免疫功能紊亂明顯，并發(fā)癥發(fā)生情況更多，臨床診療過程中應(yīng)同時(shí)進(jìn)行EBV、CMV 檢測，以便早日明確病因，對(duì)癥治療。