兒童腦外傷后癲癇的發(fā)病危險(xiǎn)因素及預(yù)后影響因素

楊晗，陳雨清，于如同

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇徐州221002

腦外傷（Traumatic brain injury，TBI）后癲癇（Posttraumatic Epilepsy，PTE）是指繼發(fā)于TBI的癲癇發(fā)作，可發(fā)生在腦損傷后的任意時(shí)間。美國(guó)TBI后兒童PTE的發(fā)病率可達(dá)22%，成年人群為12%～29%［1］。流行病調(diào)查顯示，PTE 的群體發(fā)病區(qū)間為1.9%～53.3%，約占癲癇患者的20%，是威脅TBI患者生命安全與生活質(zhì)量的重要因素［2］。兒童顱腦結(jié)構(gòu)與發(fā)育特點(diǎn)具有異質(zhì)性，同時(shí)因?yàn)榘d癇的病因十分復(fù)雜，PTE患兒出現(xiàn)意識(shí)障礙、意外傷害甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前，國(guó)內(nèi)外的關(guān)于PTE的研究?jī)?nèi)容多數(shù)集中在成年患者，關(guān)于兒童PTE的相關(guān)研究較少。。而現(xiàn)有的兒童PTE研究中，關(guān)于臨床管理、危險(xiǎn)因素與預(yù)后的分析結(jié)果各不相同，最終得到的防治策略不同［3］。為此，我們收集了133例TBI患兒的臨床資料，對(duì)PTE的發(fā)病危險(xiǎn)因素及預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析，旨在為PTE的早期防治規(guī)范化與個(gè)體化提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015 年1 月—2018 年12 月間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的中重度TBI 患兒313 例，均經(jīng)過CT 或MRI 檢查，在腦外傷后24 小時(shí)內(nèi)入院?；純壕忻鞔_外傷史，存在腦電圖病理性癲癇波，傷后癲癇大發(fā)作或局灶性發(fā)作2次或以上。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲，有明確的首次腦外傷史；②格拉斯哥昏迷量表（Glasglow Coma Scale，GCS）評(píng)分≤12 分；③能夠提供完整資料；④有明確的癲癇發(fā)作臨床表現(xiàn)；⑤具有腦電生理證據(jù)：具有棘慢波、尖波、棘波、多棘慢波以及尖慢波等癲癇波與局部病灶高幅度慢波等；⑥監(jiān)護(hù)人同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全；②住院一周內(nèi)死亡或主動(dòng)離院；③擅自停藥或漏服導(dǎo)致發(fā)作；④既往癲癇病史或家族史；⑤后續(xù)發(fā)生TBI，或其他疾病導(dǎo)致癲癇發(fā)作；⑥監(jiān)護(hù)人不能溝通，無法正常配合。PTE 參考國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。隨訪2 年，313 例患兒中74 例發(fā)生PTE，其中男38 例、女36 例，年齡（8.87±4.69）歲；未發(fā)生PTE 患兒239 例，其中男128 例，女111 例，年齡（9.74±4.87）歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集并記錄患兒的人口信息（年齡、性別）、腦外傷特征（損傷分類、程度、原因、部位、類型、骨折情況）、治療情況（手術(shù)治療、早期發(fā)作、預(yù)防用藥、并發(fā)癥、出院時(shí)昏迷）等。出院后對(duì)患兒進(jìn)行外傷后2 年門診復(fù)查與電話隨訪，收集患兒以下信息：①癲癇的發(fā)生及發(fā)展：發(fā)病日期、病程、發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)、發(fā)作類型、發(fā)作頻率等。②診療經(jīng)過：口服抗癲癇藥物日期、種類、治療方案、治療效果等。③輔助檢查：定期復(fù)查的腦電圖及頭顱MRI/CT。記錄患兒生存狀態(tài)與格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow Outcome Scale，GOS），GOS＞3 級(jí)定義為預(yù)后良好，≤3級(jí)為預(yù)后不良。

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以表示，以患兒人口信息、腦外傷特征、治療情況及隨訪結(jié)果等為計(jì)數(shù)資料，用%表示。以患兒是否發(fā)生PTE 為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量納入多因素Logistic回歸分析分析腦外傷后發(fā)生PTE的危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，評(píng)估PTE患兒平均生存時(shí)間長(zhǎng)與累計(jì)生存率；組間采用單因素χ2檢驗(yàn)，再把有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，明確PTE 預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兒童腦外傷后發(fā)生PTE 的危險(xiǎn)因素 313 例TBI 患兒發(fā)生PTE74 例（23.6%，74/313）。發(fā)生PTE的TBI 患兒中年齡＜8 歲34 例、9～17 歲40 例，男38例、女36例，損傷分類為閉合性61例、開放性13例，損傷程度為中度29 例、重度45 例，損傷原因?yàn)榻煌ㄊ鹿?3 例、意外跌落35 例、暴力傷害14 例，損傷部位額葉20 例、顳葉42 例、頂枕葉12 例，損傷類型為硬膜外血腫12 例、硬膜下血腫17 例、腦挫裂傷并血腫33 例、蛛網(wǎng)膜下腔出血12 例、彌漫性軸索損傷5例，顱骨骨折為無16例、線性45例、凹陷性13例，手術(shù)治療61 例，PTE 早期發(fā)作48 例，癲癇預(yù)防性用藥29 例，出現(xiàn)并發(fā)癥41 例，出院時(shí)昏迷44 例，出院后居家恢復(fù)43 例、外院治療31 例，外傷1 年后隨訪GOS≤3 級(jí)38 例，GOS＞3 級(jí)36 例，外傷2 年后隨訪GOS≤3級(jí)44例，GOS＞3級(jí)30例。

未發(fā)生PTE 的TBI 患兒中年齡＜8 歲94 例、9～17歲145例，男128例、女111例，損傷分類為閉合性210 例、開放性29 例，損傷程度為中度133 例、重度106 例，損傷原因?yàn)榻煌ㄊ鹿?19 例、意外跌落109例、暴力傷害13 例，損傷部位額葉94 例、顳葉129例、頂枕葉16例，損傷類型為硬膜外血腫47例、硬膜下血腫61 例、腦挫裂傷并血腫56 例、蛛網(wǎng)膜下腔出血59 例、彌漫性軸索損傷16 例，顱骨骨折為無72例、線性132 例、凹陷性35 例，手術(shù)治療205 例，PTE早期發(fā)作108 例，癲癇預(yù)防性用藥133 例，出現(xiàn)并發(fā)癥78例，出院時(shí)昏迷97例，出院后居家恢復(fù)102例、外院治療137 例，外傷1 年后隨訪GOS≤3 級(jí)89 例，GOS＞3 級(jí)150 例，外傷2 年后隨訪GOS≤3 級(jí)92 例，GOS＞3級(jí)147例。

與未發(fā)生PTE 的TBI患兒比較，發(fā)生PTE 的TBI患兒在損傷程度、原因、部位、類型、早期發(fā)作、預(yù)防用藥、并發(fā)癥、出院時(shí)昏迷、出院后治療以及預(yù)后結(jié)果間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

TBI患兒發(fā)生PTE的多因素Logistic回歸分析結(jié)果見表1。重度腦損傷、顳葉損傷、腦挫裂傷并血腫與早期癲癇發(fā)作是TBI 患兒發(fā)生PTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表1 TBI患兒發(fā)生PTE的多因素Logistic回歸分析

2.2 PTE 患兒不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素 外傷后兩年313 例TBI患兒存活267 例（85.3%）、病死46例（14.7%）。313 例患兒中發(fā)生PTE 74例（23.6%，74/313），其中死亡26例，病死率為35.1%（26/74）。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，發(fā)生PTE的TBI患兒平均生存期17.2個(gè)月，未發(fā)生PTE的TBI患兒平均生存期22.7個(gè)月，PTE的TBI患兒、未發(fā)生PTE的TBI患兒組累計(jì)生存率分別為49.3%、72.2%（P＜0.05）。

影響PTE 患兒預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果見表2。重度腦損傷、早期發(fā)作、出院時(shí)昏迷與缺乏預(yù)防用藥是影響PTE 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

表2 影響PTE患兒預(yù)后的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

全球每年多達(dá)6400～7400 萬例新發(fā)TBI 患者［5］。兒童由于皮層發(fā)育不成熟，完整的神經(jīng)抑制反射結(jié)構(gòu)尚不完善，腦皮質(zhì)興奮閾值低，對(duì)外界的損傷或刺激容易產(chǎn)生應(yīng)激，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生［6］。各年齡組的腦外傷兒童PTE 發(fā)病率為5%～24%，低齡組發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)最高，為32%～40%，且以反復(fù)發(fā)作多見［7］。根據(jù)癲癇發(fā)作的時(shí)間間隔不同，分為早期發(fā)作（1周以內(nèi)）和晚期發(fā)作（1周以外），兒童傷后易出現(xiàn)早期發(fā)作并形成癲癇持續(xù)狀態(tài)。當(dāng)存在持續(xù)癲癇狀態(tài)或復(fù)發(fā)性發(fā)作時(shí)，將顯著加劇腦組織缺氧水腫，導(dǎo)致多種并發(fā)癥甚至腦疝，極大增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。在本次研究中，患兒癲癇發(fā)作共74 例（23.6%），其中第1 年內(nèi)發(fā)作有51 例（68.9%），第二年內(nèi)23 例（31.1%）。

重度腦損傷、顳葉損傷、腦挫裂傷并血腫與早期發(fā)作是患兒發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在PTE組中，重度腦損傷患兒為60.8%，中度為39.2%，腦損傷嚴(yán)重程度越高，患兒發(fā)生PTE 的風(fēng)險(xiǎn)越大。有研究顯示，中重度TBI兒童的PTE發(fā)病率比輕度TBI兒童的發(fā)病率高7～9倍［8。兒童腦組織移動(dòng)空間大，硬腦膜與腦血管組織纖薄，蛛網(wǎng)膜下腔間隙大，易導(dǎo)致嚴(yán)重的原發(fā)性腦損傷。重度腦損傷可導(dǎo)致腦挫裂傷與腦出血，對(duì)皮層組織的產(chǎn)生壓迫；含鐵血黃素等沉積于神經(jīng)纖維網(wǎng)，刺激皮質(zhì)神經(jīng)元的異常放電；損傷部位易形成瘢痕，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)損傷部位接近顳葉內(nèi)側(cè)海馬區(qū)與皮質(zhì)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域時(shí)，發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)增加。在PTE組中56.8%損傷為顳葉，27%為額葉，16.2%為頂枕葉，對(duì)于兒童大腦，顳葉神經(jīng)元具有高度的敏感性，受到損傷時(shí)極易發(fā)生病理性放電。顳葉及海馬區(qū)結(jié)構(gòu)萎縮的程度越高，則癲癇發(fā)作閾值越低［9］。另外，兒童內(nèi)側(cè)顳區(qū)結(jié)構(gòu)的異常與致癇的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也有關(guān)，損傷后會(huì)破壞正常的神經(jīng)通路，從而誘發(fā)癲癇。

對(duì)于腦挫裂傷并出血的患兒，癲癇的發(fā)病率明顯高于對(duì)照組，前者發(fā)生PTE 風(fēng)險(xiǎn)較大。有文獻(xiàn)報(bào)道，單發(fā)的腦出血或腦挫裂傷導(dǎo)致發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加5～6 倍，而腦出血與腦挫裂傷的結(jié)合將促使癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加近11 倍［11］。機(jī)制包括：①直接性腦皮質(zhì)層挫裂，造成局部神經(jīng)元破壞，損傷神經(jīng)回路；②形成的血腫增加炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元興奮性，降低發(fā)作閾值；③損傷細(xì)胞成分外滲及血腫溶解后，大量生化物質(zhì)積累在神經(jīng)細(xì)胞周圍，干擾神經(jīng)細(xì)胞，增加細(xì)胞膜生物電活動(dòng)異常；④在損傷后形成的軟化病灶以及膠質(zhì)增生的瘢痕區(qū)，發(fā)生率明顯增高。

另外，癲癇早期發(fā)作（急性癥狀性癲癇發(fā)作）也是發(fā)生PTE 的危險(xiǎn)因素。在研究中，PTE 組早期發(fā)作率為64.9%，明顯高于對(duì)照組，與晚期發(fā)病率增加有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)TBI 兒童都有早期外傷后癲癇發(fā)作，早期癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)在年幼兒童中更高，而晚期癲癇發(fā)作在年長(zhǎng)兒童中更常見［11］。重度TBI 的兒童早期發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，高于成人群體早期的發(fā)病率。早期發(fā)作是對(duì)急性損傷的應(yīng)激反應(yīng)，包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道蛋白的修飾以及新基因轉(zhuǎn)錄，改變谷氨酸調(diào)控和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)興奮性，致癇通路處于易發(fā)過程，并導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)改變；繼發(fā)性晚期發(fā)作與突觸改變和軸突轉(zhuǎn)化有關(guān)，伴隨應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞使炎癥反應(yīng)固化，導(dǎo)致頻繁發(fā)作與周期延長(zhǎng)［10］。當(dāng)早期發(fā)作并成為持續(xù)狀態(tài)時(shí)，增加患兒繼發(fā)PTE的風(fēng)險(xiǎn)。

嚴(yán)重的TBI患兒可出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間意識(shí)喪失、顱骨骨折、腦挫傷或腦內(nèi)血腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高、腦缺血缺氧，甚至腦疝［12］。重度腦損傷可增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，在原發(fā)性損傷之上，腦組織的病理與生化變化加重，從而影響預(yù)后。另外，有研究指出，早期發(fā)作患者與未發(fā)作患者在1年后的神經(jīng)恢復(fù)有差異，這一結(jié)果表明，嚴(yán)重TBI患兒的預(yù)后將受到是否早期發(fā)作的影響［13］。早期發(fā)作也增加了晚期PTE的風(fēng)險(xiǎn)，PTE可引起兒童發(fā)育障礙，導(dǎo)致不良結(jié)局。隨著腦損傷程度的增加，發(fā)生昏迷的可能性明顯增大，有文獻(xiàn)報(bào)道，丘腦皮層回路的外傷性中斷可導(dǎo)致是腦損傷后持續(xù)昏迷［14］。昏迷時(shí)間越長(zhǎng)，腦組織損傷越重，加重顱內(nèi)感染、出血，甚至腦疝，使患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，也增加了發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)，PTE反之可進(jìn)一步加劇腦損傷，形成惡性循環(huán)。腦外傷的兒童病情進(jìn)展快于成人，出現(xiàn)昏迷時(shí)間更早，且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，容易出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭、體溫調(diào)節(jié)障礙與電解質(zhì)紊亂等。在此次研究中，68.9%的PTE發(fā)生在兒童腦外傷后1年內(nèi)，發(fā)生率隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。生存曲線顯示，PTE兒童的累積死亡率隨時(shí)間而明顯增加。重度腦損傷、早期發(fā)作、出院時(shí)昏迷與缺乏預(yù)防用藥是患兒預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

外傷后早期使用預(yù)防性抗癲癇藥物（antiepileptic drug，AED）可產(chǎn)生有益的效果。急性損傷和臨床上的癲癇發(fā)作之間，通常存在數(shù)天至數(shù)年的潛伏期，這為防治提供了寶貴的機(jī)會(huì)。《神經(jīng)外科重癥管理專家共識(shí)（2013 版）》建議：嚴(yán)重顱腦損傷的患者可應(yīng)用AED 治療，盡早使用以減少傷后早期癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［15］。重度腦外傷的患者容易發(fā)生癲癇，增加腦代謝需求、顱內(nèi)壓與水腫，加劇繼發(fā)性損傷，甚至死亡。在此次研究中，PTE 組早期采用預(yù)防用藥率為39.2%，低于對(duì)照組55.6%，在單藥治療中，使用最多的前三位是丙戊酸鈉（49例，30.2%）、苯巴比妥（35 例，21.6%）、卡馬西平（16 例，9.9%）；多藥治療中以兩藥聯(lián)合最多（52 例，32.1%），前三位依次是苯巴比妥+丙戊酸鈉、苯妥英鈉+丙戊酸鈉以及丙戊酸鈉+卡馬西平。一個(gè)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥對(duì)預(yù)防外傷后早期癲癇是有效的［16］。多項(xiàng)成人臨床研究也表明，在中度或重度TBI 后的第一周內(nèi)使用AED 能夠預(yù)防癲癇發(fā)作［17］。不同于成人，兒童腦皮質(zhì)功能不穩(wěn)定、抑制能力弱，治療時(shí)也應(yīng)首先穩(wěn)定腦皮質(zhì)功能，避免興奮性的藥物。當(dāng)前，對(duì)于兒童AED 治療有益于預(yù)后的具體機(jī)制還缺乏了解，既往研究中觀察到的結(jié)論相關(guān)性不足，這也解釋了AED 使用效果的差異性，因此，更需要進(jìn)一步研究出適用于TBI兒童的安全有效的預(yù)防藥物。

為防止永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前對(duì)PTE 的治療分為兩類：急性癲癇發(fā)作的預(yù)防或癲癇持續(xù)狀態(tài)的管理，兩者都集中在抗癲癇藥物的使用上。對(duì)于確診的PTE 患兒，應(yīng)首先決定何時(shí)治療以及用哪種藥物治療，藥物的選擇主要基于PTE 的次數(shù)與性質(zhì)、共病、藥物活性譜、不良反應(yīng)、滴定速率和劑量，考慮多種藥物相互作用、成本和預(yù)期效果。另外，定期監(jiān)測(cè)AED 血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整用藥種類及劑量，觀察用藥不良反應(yīng)。

綜上所述，PTE 是兒童腦外傷后常見的并發(fā)癥，存在重度腦損傷、顳葉損傷、腦挫裂傷并血腫與早期癲癇發(fā)作的TBI患兒繼發(fā)PTE的風(fēng)險(xiǎn)增加。存在重度腦損傷、早期癲癇發(fā)作、出院時(shí)昏迷與缺乏預(yù)防用藥的PTE患兒預(yù)后不良。在臨床診治過程中，應(yīng)對(duì)存在以上危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行預(yù)防性措施，改善PTE患兒的預(yù)后。