兒童白血病并發(fā)膿毒性休克的臨床特點(diǎn)及危險因素

吉訓(xùn)琦，李佳，張凝，陳澤福

1 海南省人民醫(yī)院，海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院兒科，海南海口 570100；2 海南省人民醫(yī)院，海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院心理科

急性白血?。ˋcute Leukemia，AL）是目前臨床最常見的兒童惡性腫瘤性疾病，主要包括急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）和急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML），化學(xué)藥物治療（以下簡稱化療）是兒童AL 的主要治療方法，但化療可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，常并發(fā)感染，嚴(yán)重時可出現(xiàn)膿毒性休克。急性白血病骨髓抑制期合并膿毒性休克的患兒病死率極高，是導(dǎo)致白血病治療失敗的重要因素之一［1］。因此，提高膿毒性休克患兒的救治成功率，是提高AL患兒長期無病生存率的必要條件之一。為此，我們對47 例AL 合并膿毒性休克患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)兒童AL 合并膿毒性休克的臨床特點(diǎn)，探討AL 合并膿毒性休克患兒死亡的危險因素?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月—2020 年9 月在我院兒科重癥監(jiān)護(hù)室住院的AL 合并膿毒性休克患兒47 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALL、AML 的診斷參照相應(yīng)的診療建議［2-3］；膿毒性休克的診斷參照兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識（2015 版）［4］；胃腸功能衰竭的診斷，參照2012 年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會提出的急性胃腸損害（Acute gastrointestinal injury，AGI）分級標(biāo)準(zhǔn)［5］；AGI Ⅲ級為胃腸功能衰竭。粒細(xì)胞缺乏是指中性粒細(xì)胞絕對值＜0.5×109/L。

47 例患兒均行抗休克治療，包括：①液體復(fù)蘇。②血管活性藥物治療：在積極液體復(fù)蘇后血壓仍低或仍有明顯灌注不良表現(xiàn)者，予多巴胺或去甲腎上腺素提升血壓。③抗菌素：選用三代頭孢或碳青霉烯類廣譜抗菌素，或根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感抗菌素。④呼吸機(jī)輔助通氣；包括面罩/鼻罩無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，根據(jù)具體情況選擇相應(yīng)呼吸模式和參數(shù)。⑤糾正凝血功能障礙。⑥糖皮質(zhì)激素；疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下者，予氫化可的松治療3～5 d；⑦保護(hù)重要臟器功能；⑧支持治療等。

1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 收集患兒的臨床資料，包括：①一般情況：年齡、性別、原發(fā)病類型、疾病狀態(tài)。②臨床主要癥狀及體征。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血白細(xì)胞、休克治療開始、治療第6 小時血清乳酸水平、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、血培養(yǎng)結(jié)果、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原等。

采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%或構(gòu)成比表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 回歸分析AL 合并膿毒性休克患兒死亡的危險因素，計(jì)算優(yōu)勢比（OR值）及95%可信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AL合并膿毒性休克患兒的臨床特點(diǎn) 47例患者中感染部位為肺部21例、腸道14例、腹腔6例、皮膚3 例、其他3 例。47 例患兒中臨床表現(xiàn)為發(fā)熱47例、呼吸增快40例，尿少38例、肢端發(fā)涼35 例、畏寒及寒戰(zhàn)32 例、抽搐5例、意識障礙3例。實(shí)驗(yàn)室檢查血中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L者39例，血清CRP水平升高35 例，降鈣素原水平升高26 例，肌鈣蛋白水平升高38 例，腦利鈉肽水平升高25 例，存在電解質(zhì)紊亂27例。治療中有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣25例、無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣14例。

47例患兒的血培養(yǎng)共得到細(xì)菌35株，其中革蘭氏陰性菌桿菌21株：分別為大腸埃希8例、肺炎克雷伯桿菌6株、銅綠假單胞菌3株、陰溝腸桿菌2株、摩根摩根菌1 株、鮑曼不動桿菌1 株，21 株菌株對亞胺培南和美羅培南藥物敏感。12 株革蘭氏陽性球菌分別為表皮葡萄球菌5 株、金黃色葡萄球菌2 株、草綠色鏈球菌2株、緩癥鏈球菌1株、屎腸球菌1株、唾液鏈球菌1株，均對萬古霉素和利奈唑胺藥物敏感；2株真菌為白假絲酵母菌，對兩性霉素B和伏立康唑藥物敏感。

2.2 AL合并膿毒性休克患兒死亡的危險因素 47例患者，治療后存活25 例，死亡22 例。存活組中男14例、女11例，年齡（6.6±2.9）歲；ALL18例，AML7例；粒缺21 例，有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣9 例，治療后原發(fā)病復(fù)發(fā)7 例，休克治療開始、治療第6 小時血清乳酸水平分別為（4.50 ± 1.07）、（3.03 ± 0.76）mmol/L，LVEF 值46.9% ± 6.0%，治療后胃腸衰竭5 例。病死患者中男12 例、女10 例，年齡（5.4 ± 3.8）歲；ALL 12 例，AML 10 例，粒缺18 例，有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣16 例，治療后原發(fā)病復(fù)發(fā)14 例，治療開始、治療第6小時血清乳酸水平分別為（4.92 ± 1.02）、（5.41 ±1.76）mmol/L，LVEF 值43.2% ± 4.0%，治療后胃腸衰竭16 例。存活與死亡患者年齡、性別、原發(fā)病類型、粒細(xì)胞缺乏比率、治療開始乳酸水平比較，P 均＞0.05。二者治療第6 個小時血清乳酸水平、LVEF值、有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣比率、原發(fā)病復(fù)發(fā)比率、胃腸功能衰竭比率比較，P均＜0.05。AL 合并膿毒性休克患兒死亡的因素Logistic回歸分析結(jié)果見表1。治療第6 個小時血清乳酸水平、胃腸功能衰竭是白AL 合并膿毒性休克患兒死亡的獨(dú)立危險因素。

表1 AL合并膿毒性休克患兒死亡的影響因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

AL是兒童期最常見的惡性腫瘤性疾病，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，AL 的療效不斷提高，在先進(jìn)的兒童醫(yī)療中心，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病5 年生存率達(dá)90%，兒童急性髓系白血病5 年生存率可達(dá)60%。當(dāng)前兒童白血病的治療主要是化學(xué)藥物治療，化療藥物為細(xì)胞毒性藥，長時間的化學(xué)藥物治療，可損害機(jī)體多個器官系統(tǒng)，對于白血病復(fù)發(fā)的患兒，除了長時間化療的毒副反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞浸潤也可以造成器官功能不全，此類患兒在遭受嚴(yán)重感染、膿毒性休克等打擊時，耐受性較差，病死率高，本研究結(jié)果顯示，死亡患兒的白血病復(fù)發(fā)率較存活組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

化療過程中粒細(xì)胞缺乏是最為常見的并發(fā)癥之一，粒缺時合并感染容易出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克，本研究結(jié)果顯示，47例患兒中有39患兒出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，總粒缺率達(dá)83%，兩組粒缺率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。粒細(xì)胞缺乏階段，容易合并感染出現(xiàn)敗血癥，本組研究中47例患兒血培養(yǎng)共培養(yǎng)出35株，菌株以革蘭氏陰性桿菌為主，革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞外壁含有脂多糖，又稱內(nèi)毒素，內(nèi)毒素誘發(fā)機(jī)體內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放，參與凝血和纖溶過程，導(dǎo)致患者出現(xiàn)微循環(huán)障礙、休克發(fā)生［6］，臨床上粒缺合并膿毒性休克的患者推薦選擇能覆蓋革蘭氏陰性桿菌的廣譜抗菌素［7］。

有報道［8］顯示，膿毒性休克患者，LVEF 異常者死亡率是LVEF 正常者的1.6 倍，通過監(jiān)測LVEF 變化，可預(yù)測病情的嚴(yán)重程度。嚴(yán)重膿毒癥本身可造成心臟功能障礙，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與微循環(huán)障礙、心肌細(xì)胞線粒體損傷、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)菌毒素、特殊類型一氧化氮水平及眾多心肌抑制性炎癥因子有關(guān)，是患者全身炎癥反應(yīng)綜合征的延續(xù)及演變形式［9］，白血病患者除了膿毒癥對心功能的影響，部分患者經(jīng)過含有可引起心肌損害的蒽環(huán)類藥物治療，心功能障礙更容易發(fā)生，目前主張?jiān)谑状问褂幂飙h(huán)類藥物前使用右丙亞胺以預(yù)防心臟毒性發(fā)生，對于白血病合并膿毒性休克患者，應(yīng)更積極監(jiān)測心功能指標(biāo)和保護(hù)心功能。

乳酸是細(xì)胞無氧代謝糖酵解的終產(chǎn)物，其濃度高低可反映組織灌注情況，作為兒童膿毒性休克的診斷條件和初期復(fù)蘇治療目標(biāo)，具有重要臨床意義［4］，兩組治療開始時乳酸水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明兩組患兒在抗休克治療前均存在明顯的組織灌注不足，但復(fù)蘇治療6 h 的乳酸水平比較，死亡組高于存活組。治療過程中檢測乳酸水平可反映抗休克治療的效果［10］，抗休克治療中乳酸水平下降，說明組織灌注好轉(zhuǎn)，抗休克治療有效。死亡組在復(fù)蘇6 小時后乳酸水平較高，提示抗休克治療效果差。Logistic 回歸分析顯示治療第6 個小時血清乳酸水平是患兒死亡的獨(dú)立危險因素之一，因此在抗休克過程中實(shí)時監(jiān)測乳酸水平的變化具有重要的臨床意義。

47 例患兒最常見的感染部位為肺部，腸道次之。國外研究［11］顯示，85%～90%合并休克的血液病患者需要呼吸機(jī)輔助通氣。本研究顯示兩組共39 例患兒出現(xiàn)呼吸衰竭或呼吸功能不全予有創(chuàng)或無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣，總體呼吸機(jī)通氣率達(dá)82.9%，與報道基本一致。死亡組有創(chuàng)呼吸機(jī)通氣率較存活組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示需有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣者肺部病變重、病死率高。粒缺合并膿毒性休克的患兒，除了病原體釋放毒素?fù)p害肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞浸潤破壞也可影響肺呼吸功能［12］，在抗休克過程中液體超負(fù)荷、毛細(xì)血管滲漏等多種因素可加重肺的呼吸功能障礙［13］?；熀罅Ｈ钡幕純?，肺部感染的病原包括細(xì)菌、病毒、真菌等，有學(xué)者認(rèn)為，真菌性肺炎患者和接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療的患者在中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)期間發(fā)生急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險更高［14］，因此，AL患兒肺部感染通常較為嚴(yán)重。

胃腸道是膿毒癥首先累及的器官，常引起胃腸道黏膜及上皮病變、壞死，導(dǎo)致胃腸道功能受損［15］，另一方面，腸道病變本身亦可加重或誘發(fā)膿毒癥，甚至誘發(fā)多臟器功能障礙綜合征（MODS），對于接受化療的腫瘤患者，化療藥物可破壞胃腸道屏障，影響消化功能，而多重因素導(dǎo)致胃腸屏障損害后，處于粒缺狀態(tài)的AL 患兒很容易因腸道菌群易位而出現(xiàn)全身嚴(yán)重感染，因此對于接受化療的白血病患兒，膿毒癥休克合并胃腸功能衰竭的病死率仍較高。對于合并膿毒性休克的AL患兒，出現(xiàn)胃腸功能衰竭往往是預(yù)后較差的征象。本研究顯示，死亡組發(fā)生胃腸功能衰竭的比率較存活組高，Logitic 回歸分析結(jié)果顯示，胃腸功能衰竭是死亡獨(dú)立危險因素之一。針對胃腸功能衰竭，主要的治療為早期腸內(nèi)營養(yǎng)、使用微生態(tài)制劑和谷氨酰胺等治療，但療效不肯定。

綜上所述，長期化療的AL患兒常合并多器官功能不全，在粒細(xì)胞缺乏階段容易合并肺部、腸道感染。AL 合并膿毒性休克患兒病原菌以革蘭氏陰性桿菌較多?？咕乜剐菘酥委煹? 個小時血清乳酸水平增高、合并胃腸功能衰竭是導(dǎo)致AL合并膿毒性休克患兒死亡的主要因素。臨床應(yīng)選擇對革蘭陰性桿菌有效的抗生素及時進(jìn)行抗休克治療，從而降低患兒病死率。