人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)研究進(jìn)展

董兵斌，王亞兵

皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院甲乳外科，安徽蕪湖240001

新輔助化療是局部進(jìn)展期乳腺癌的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］，主要應(yīng)用于腫物較大、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2陽性、三陰性以及不能行保乳手術(shù)卻有保乳意愿的乳腺癌患者。既往研究顯示，乳腺癌新輔助化療獲得病理完全緩解（pCR）與患者較好的預(yù)后密切相關(guān)［2］。不同分子亞型的乳腺癌對新輔助化療的敏感性不同，其獲得的pCR率也具有明顯差異［3］。人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%，該類型乳腺癌具有較高侵襲性，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高且預(yù)后較差［4］。研究［5］證實，對于HER2陽性的乳腺癌行新輔助化療獲得pCR的部分患者具有更好的無病生存期和總生存期，pCR是獨立的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。既往研究顯示，年齡、腫瘤分期、病理類型等臨床病理學(xué)指標(biāo)，乳腺M(fèi)RI及（18）FFDGPET/CT等影像學(xué)指標(biāo)，激素受體（HR）、程序性死亡配體1（PD-L1）及磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位（PIK3CA）等分子生物學(xué)指標(biāo)，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）及FOXP3等免疫細(xì)胞學(xué)指標(biāo)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、血清HER2/neu水平及循環(huán)腫瘤DNA等循環(huán)腫瘤指標(biāo)和41基因TRAR水平、50基因PAM50水平及HER2/CEP17信號比等基因組學(xué)多方面指標(biāo)，對HER2陽性乳腺癌新輔助化療的療效具有預(yù)測價值?，F(xiàn)就HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測指標(biāo)研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 臨床病理學(xué)預(yù)測指標(biāo)

既往研究顯示，臨床病理學(xué)預(yù)測指標(biāo)可能對于乳腺癌新輔助化療療效具有預(yù)測作用，主要包括年齡、腫瘤分期和病理類型等。對于HER2陽性的乳腺癌的新輔助化療療效，臨床病理學(xué)指標(biāo)也同樣具有一定的預(yù)測作用。既往研究［6］顯示，高年齡是HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)，年長的乳腺癌患者較年輕患者獲得更高的pCR率。GOORTS等回顧性了包括HER2陽性乳腺癌在內(nèi)的2 366例乳腺癌新輔助化療病例，顯示臨床T分期是獲得pCR的最重要指標(biāo)［7］。FUJII等［8］通過構(gòu)建并驗證HER2陽性乳腺癌行新輔助化療獲得pCR的預(yù)測模型，結(jié)果顯示非炎性乳腺癌較炎性乳腺癌具有更高的pCR率。然而臨床病理學(xué)指標(biāo)因為其特異性較低，其作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測具有一定的價值，但相對局限。

2 影像學(xué)預(yù)測指標(biāo)

既往研究［9］顯示，超聲和鉬靶對乳腺癌新輔助化療效果的預(yù)測有限。乳腺M(fèi)RI對于乳腺癌新輔助化療療效具有相對良好的預(yù)測效果。van RAMS?HORST等［10］學(xué)者對于297個HER2陽性乳腺癌新輔助化療患者進(jìn)行MRI檢測，發(fā)現(xiàn)獲得影像學(xué)完全緩解和pCR具有良好的一致性，特別是HR-HER2+亞型。乳腺背景實質(zhì)強(qiáng)化（BPE）定義為乳腺M(fèi)RI圖像顯示注入對比劑后正常乳腺實質(zhì)的強(qiáng)化，是乳腺動態(tài)增強(qiáng)MRI所特有的一種表現(xiàn)形式。DONG等對51例HER2陽性乳腺癌新輔助化療患者化療前后乳腺BPE下降程度與獲得pCR進(jìn)行相關(guān)性分析，顯示兩者具有顯著相關(guān)性（r=0.333，P=0.017），即乳腺BPE下降明顯者，有較大可能達(dá)到pCR［11］。乳腺BPE程度表明乳腺組織血管較為豐富，化療藥物可能更易到達(dá)腫瘤實質(zhì)，從而殺死乳腺癌細(xì)胞的同時引起血管損傷，引起腫瘤pCR及乳腺BPE下降［12］。（18）FFDGPET/CT在腫瘤的診斷、臨床分期、治療及預(yù)后指導(dǎo)具有重要作用，其可能作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)［13］。

3 分子生物學(xué)預(yù)測指標(biāo)

隨著乳腺腫瘤學(xué)的臨床和基礎(chǔ)研究的快速發(fā)展，分子生物學(xué)指標(biāo)在乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測方面逐漸發(fā)揮重要作用。HAMY等［6］的研究顯示，HR陰性是HER2陽性乳腺癌獲得良好新輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)，HR-HER2+乳腺癌接受新輔助化療獲得pCR率顯著高于HR+HER2+型的患者。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）和PD-L1被認(rèn)為是抑制腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的免疫檢查點因子。KUROZUMI等認(rèn)為，HER2陽性乳腺癌患者PD-L1的表達(dá)與HER2陽性乳腺癌對新輔助化療的療效有關(guān)［14］。PIK3CA突變在乳腺癌中很常見，可以通過不同的方法準(zhǔn)確地檢測。研究［15］顯示，PIK3CA突變與HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)。

4 免疫細(xì)胞學(xué)預(yù)測指標(biāo)

TILs是存在于腫瘤癌巢內(nèi)及間質(zhì)中的以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞群，具有腫瘤浸潤性和抗原效應(yīng)。在乳腺癌中，TILs包括以抗腫瘤作用為主的CD4+Th1細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，能夠促進(jìn)腫瘤生長如CD4+FOXP3+T細(xì)胞（Treg）、CD4+Th2細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞。LIU等通過分析HER2陽性乳腺癌的TILs與新輔助化療療效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)以30%為最佳閾值，≥30%的富TILs是HER2陽性乳腺癌新輔助化療獲得pCR的獨立預(yù)測指標(biāo)，其OR值高達(dá)5.23［16］。XU等的一項Meta分析顯示，3 228例接受聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助化療的HER2陽性乳腺癌患者中，高指數(shù)TILs與獲得高pCR率具有顯著相關(guān)性［17］。另外有研究顯示，相較于治化療前基線的TILs指數(shù)，新輔助化療后15 d的TILs指數(shù)能更準(zhǔn)確的預(yù)測HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效［18］。但TILs在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療是否相關(guān)具有爭議性，研究［19］顯示未見到相關(guān)性。FOXP3早期被認(rèn)為特異性表達(dá)于免疫抑制性Treg，并作為最特異的分子標(biāo)志物調(diào)控其發(fā)育及功能的維持。LADOIRE等的研究顯示，F(xiàn)OXP3是預(yù)測HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的指標(biāo)［20］。

5 循環(huán)腫瘤預(yù)測指標(biāo)

CTC來源于惡性腫瘤患者循環(huán)系統(tǒng)（主要是外周血）原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移病灶脫落。郝帥等學(xué)者通過對包括HER2陽性在內(nèi)的94例乳腺癌患者進(jìn)行前瞻性研究，顯示CTC的檢測能夠一定程度上反映新輔助化療的療效［21］。文獻(xiàn)［22］報道，HER2陽性乳腺癌在新輔助化療過程中獲得pCR率與血清HER2/neu水平密切相關(guān)。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院通過研究乳腺癌患者血清HER2胞外段（ECD）水平與患者臨床新輔助化療的反應(yīng)性的比較，結(jié)果顯示新輔助化療2個周期后的血清HER2-ECD水平可能作為HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)［23］。ROTHE等［24］認(rèn)為，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的表達(dá)與HER2陽性乳腺癌新輔助化療的有相關(guān)性，未檢測到ctDNA的患者獲得pCR率高。部分研究顯示，外周血循環(huán)miRNAs對于HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效也具有較好預(yù)測作用［25］。

6 基因組學(xué)預(yù)測指標(biāo)

隨著基因芯片和二代測序技術(shù)的發(fā)展，基于基因組學(xué)對乳腺癌新輔助化療的療效預(yù)測的研究可能具有更準(zhǔn)確的效果。通過基于新輔助化療前穿刺標(biāo)本的基因檢測，構(gòu)建多基因預(yù)測模型從而對于HER2陽性的乳腺癌新輔助化療療效進(jìn)行預(yù)測。NeoALTTO試驗驗證了41基因TRAR水平與HER2陽性乳腺癌新輔助化療獲得pCR具有相關(guān)性［26］。CherLOB試驗驗證了50基因PAM50與乳腺癌HER2陽性的乳腺癌新輔助化療療效具有預(yù)測作用，可能作為其預(yù)測指標(biāo)［27］。目前，進(jìn)行HER2基因狀態(tài)檢測的探針，多為同時含有HER2基因和該基因所在的第17號染色體著絲粒（CEPl7）序列的雙探針。SINGER等通過分析114例接受曲妥珠單抗藥物治療的HER2陽性乳腺癌患者新輔助化療療效，顯示新輔助化療穿刺標(biāo)本的HER2/CEP17信號比>6是獲得pCR的重要預(yù)測指標(biāo)［28］。同時多項研究顯示，F(xiàn)ISH檢測HER2基因擴(kuò)增信號及HER2/CEP17信號比對于HER2擴(kuò)增型乳腺癌新輔助化療療效可能具有預(yù)測作用［29-30］。

綜上所述，臨床病理學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)臨床易獲得，操作方便，然而其預(yù)測的特異性相對較低，具有一定的滯后性，可作為初始評估的指標(biāo)；分子生物學(xué)和免疫細(xì)胞學(xué)指標(biāo)發(fā)展迅速，然而單一的指標(biāo)的準(zhǔn)確度較低，未來應(yīng)研究更為敏感特異指標(biāo)，同時多項指標(biāo)聯(lián)合開展從而提高預(yù)測準(zhǔn)確度；循環(huán)腫瘤及基因組學(xué)指標(biāo)盡管操作復(fù)雜，費(fèi)用較高，然而通過精準(zhǔn)的高通量測序，實時動態(tài)檢測藥物療效，同時保證高敏感性和特異性，這是藥物療效預(yù)測未來發(fā)展的重要方向。聯(lián)合多個指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測模型從而提高預(yù)測HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效準(zhǔn)確度，為患者制定個體化治療方案，從而提高療效，改善預(yù)后。