慢性炎癥對癌性貧血影響的研究進(jìn)展

張靖宜，陳乃耀

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000)

0 引言

癌性貧血(CRA)，亦被稱為癌癥相關(guān)性貧血，是一種常繼發(fā)于癌癥，并對患者生活質(zhì)、治療效果、疾病進(jìn)展及遠(yuǎn)期生存率都存在極大負(fù)面影響的臨床癥狀。雖然當(dāng)前癌癥患者的貧血被廣泛認(rèn)為與放、化療毒性高度相關(guān)，但在開始任何抗腫瘤治療之前，已經(jīng)有許多患者在初診時(shí)出現(xiàn)貧血。從病理生理學(xué)上來看，癌癥患者的貧血原因可分為四種既可彼此獨(dú)立又能重疊的類別：(1)增殖性貧血；(2)包括常見的炎癥/慢性疾病性貧血(ACD)；(3)溶血性貧血；(4)其他病因和不確定的病因[1]。盡管CRA的病因很多，但在臨床研究中，CRA往往會(huì)表現(xiàn)出與慢性炎癥性貧血(ACD)相似的血液學(xué)特征。近年來國內(nèi)外研究證實(shí)，相關(guān)炎性因子(IL-1，TNF-α、IL-6等)及炎癥標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白，纖維蛋白原，鐵蛋白，鐵調(diào)素，促紅細(xì)胞生成素和活性氧等)在癌癥患者體內(nèi)免疫學(xué)改變的影響下，對癌性貧血發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)要的作用[2]。癌癥患者的CRA患病率很高，但目前在免疫學(xué)層面上更為有效的針對癌性貧血的治療手段仍需繼續(xù)探索。因此，本文以慢性炎癥對癌性貧血的影響為重點(diǎn)，對癌性貧血的概述及炎性因子在癌性貧血中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期對臨床上探索和發(fā)展癌性貧血的治療方法有所助益。

1 癌癥貧血的流行病學(xué)特征

貧血是癌癥患者最常見的血液學(xué)表現(xiàn)，惡性腫瘤患者群體中有40-64%患者患有貧血[1]。同時(shí)，癌癥患者的貧血發(fā)病率亦因惡性腫瘤原發(fā)部位不同而有差異。據(jù)我國2015-2016年相關(guān)臨床指南顯示，我國癌癥患者中貧血的發(fā)病率為60.83%。其中上消化道癌伴貧血發(fā)生率最高(66.99%)，其次是乳腺癌(64.2%)、肺癌(60.38%)[3]。癌性貧血發(fā)生率很高，但當(dāng)前有關(guān)癌性貧血的大型臨床回顧性及前瞻性研究仍較少，因此針對于國內(nèi)癌性貧血患者的相關(guān)臨床統(tǒng)計(jì)及對照試驗(yàn)對我國癌性貧血的深入研究及治療也是十分有必要的。

2 癌性貧血的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室特征

既往各項(xiàng)研究表明，無特殊情況發(fā)生時(shí)，癌癥患者的貧血類型常以正細(xì)胞正色素性貧血(MCH≥27pg，MCV在80-100 fl之間)為主[4-6]。但當(dāng)整個(gè)癌癥病程是長期的，隨著疾病進(jìn)展，患者體內(nèi)的炎癥標(biāo)志物(包括C反應(yīng)蛋白，纖維蛋白原，IL-6，TNFα，IL-1β，鐵蛋白，鐵調(diào)素，促紅細(xì)胞生成素和活性氧)的平均血漿水平升高，由于其所代表的炎癥在鐵代謝中的負(fù)面作用，鐵調(diào)節(jié)肽—鐵調(diào)素(hepcidin)水平會(huì)顯著升高，患者常出現(xiàn)一種有別于絕對性缺鐵(AID)的特殊性鐵缺乏狀態(tài)，被稱為功能性缺鐵(FID)，使得患者在體內(nèi)儲(chǔ)存鐵充足的情況下，循環(huán)鐵量不足，血清鐵水平顯著降低，呈現(xiàn)出以CRA為主的貧血情況[7][8]。隨著體內(nèi)鐵代謝紊亂，且少數(shù)由于合并出血或營養(yǎng)等，紅細(xì)胞的大小和血紅蛋白含量可以出現(xiàn)不同程度的減少，會(huì)出現(xiàn)非再生性正核或微核貧血[9]，但在癌癥患者發(fā)生癌性貧血的整個(gè)病程中，炎癥所誘導(dǎo)的功能性貧血，仍占主導(dǎo)作用。

這種慢性炎癥性貧血作為一種低增生性貧血，盡管存在明顯的長病程持續(xù)性貧血，但卻表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(＜25，000 / microL)。其他標(biāo)志性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血清鐵濃度正?；蚪档?男性正常范圍為55-160μg/ dL，女性為40-155μg/ dL)，總鐵結(jié)合能力降低(轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度STAT＜50%)，鐵蛋白值正常(30-500 ng/mL)或增加(≥500ng/ mL)[10]。在癌癥患者中，一旦診斷出貧血，患者體內(nèi)的FID和AID往往會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，因此ACD和IDA也常同時(shí)出現(xiàn)[11]，這為臨床醫(yī)生的診斷和治療造成了一定的困擾。近年來有關(guān)應(yīng)用可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與log鐵蛋白的比例幫助區(qū)分FID與AID相關(guān)的貧血癥已經(jīng)逐漸被主流認(rèn)可[12]。此外，骨髓涂片普魯士藍(lán)染色也可將患者分為IDA和ACD組。成鐵細(xì)胞中可染鐵、有核紅細(xì)胞前體在IDA和ACD中均減少，巨噬細(xì)胞的染色鐵在IDA成陰性，而在ACD中呈陽性[13]。

3 促炎細(xì)胞因子對癌性貧血的影響

目前業(yè)已廣泛證明，促炎細(xì)胞因子，特別是IL-1，TNF-α和IL-6可能通過誘導(dǎo)以下因素影響紅細(xì)胞生成：紅系祖細(xì)胞的增殖反應(yīng)減少；巨噬細(xì)胞對紅細(xì)胞的破壞增加；和減少類紅細(xì)胞前體對EPO的反應(yīng)。此外，這些細(xì)胞因子的長期活動(dòng)是主要導(dǎo)致晚期癌癥患者發(fā)生多種代謝和營養(yǎng)變化的原因。值得注意的是，促炎性細(xì)胞因子通過破壞能量代謝和營養(yǎng)狀況，促進(jìn)了CRA的發(fā)病[2]。

3.1 IL-6

就IL-6而言，它可以通過影響紅細(xì)胞生成過程中的不同層面而造成CRA的發(fā)生。在許多疾病狀態(tài)下，IL-6都與血紅蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)，目前已經(jīng)提出IL-6是賦予炎癥相關(guān)的鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄的主要分子，IL-6-hepcidin抗菌肽軸更是促進(jìn)功能性缺鐵的發(fā)生的主要途徑[14]。IL-6可通過鐵調(diào)素啟動(dòng)子上的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行介導(dǎo)，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或氧化引起的肝細(xì)胞損傷會(huì)增強(qiáng)Stat3活性導(dǎo)致Hepcidin表達(dá)增加[19]。嚴(yán)重細(xì)菌感染釋放的脂多糖(LPS)激活toll樣受體4(TLR4)信號傳導(dǎo)，繼而通過刺激hepcidin表達(dá)的巨噬細(xì)胞增強(qiáng)IL-6的產(chǎn)生，從而改變正常的鐵代謝，造成CRA典型的功能性鐵缺乏[15]。在經(jīng)典的BA和松節(jié)油小鼠模型中，鐵調(diào)素被敲除的小鼠與野生型小鼠相比，貧血和鐵缺乏癥狀會(huì)較輕，提示了hepcidin對鐵利用及貧血的意義[16]。但是值得注意的是，hepcidin敲除小鼠仍然表現(xiàn)出一些ACD的特征，包括紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成和紅細(xì)胞數(shù)量減少。2014年Langdon JM等人的實(shí)驗(yàn)證明，在BA模型中，IL6基因敲除小鼠也部分受到AI的保護(hù)，并且紅細(xì)胞生成恢復(fù)對速度更快，表明IL6通過抑制紅細(xì)胞生成在AI病理生理學(xué)中具有獨(dú)特的作用[17]。值得注意的是，IL-10可通過抑制炎癥因子，調(diào)節(jié)STAT3信號通路，下調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)和抑制TfR表達(dá)來改善鐵代謝并減輕貧血[18]。

IL-6亦可通過其他途徑影響紅細(xì)胞生成，2014年McCranor BJ等人實(shí)驗(yàn)使用人類紅白血病TF-1細(xì)胞系來模擬紅系使其成熟，并暴露于不同劑量的IL-6，結(jié)果證明IL-6可顯著抑制依賴EPO的TF-1紅細(xì)胞成熟，盡管IL-6不會(huì)降低與血紅蛋白合成相關(guān)的基因的表達(dá)，但可使得血紅蛋白合成受損，同時(shí)，他們還觀察到IL-6下調(diào)了在紅細(xì)胞生成后期表達(dá)的SLC4a1基因的表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)提示血紅蛋白合成抑制可能與IL-6依賴性有關(guān)。同時(shí)，他們也證明了IL-6可能在成熟損害線粒體功能細(xì)胞導(dǎo)致受損的血紅蛋白生產(chǎn)和紅系成熟，這是一種獨(dú)立于hepcidin - Fe途徑抑制Hb合成的機(jī)制[14]。

3.2 IL-1與TNF-α

IL-1β可通過刺激CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C / EBP)δ(一種轉(zhuǎn)錄因子)的表達(dá)，從而導(dǎo)致hepcidin通過hepcidin啟動(dòng)子上的C / EBP結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄活化[19]。而對于TNF-a來說，眾多研究證實(shí)在癌癥患者體內(nèi)，TNF-α與hepcidin的變化高度正相關(guān)，但2018年Cherry-Bukowiec JR等人實(shí)驗(yàn)提出，hepcidin與TNF-α血清濃度可能無關(guān)[20]因此，有關(guān)TNF-α與hepcidin的關(guān)系，仍需國內(nèi)外學(xué)者繼續(xù)探索。除了對hepcidin的直接作用可引起癌性貧血，二者引起癌性貧血的部分原因也應(yīng)歸因于Epo的合成受損。促炎細(xì)胞因子IL-1和TNF-α可抑制體外Epo基因表達(dá)和Epo蛋白分泌[21]。2002年La Ferla K 等人研究了轉(zhuǎn)錄因子GATA-2和NF-κB在人肝癌細(xì)胞系HepG2中通過IL-1beta和TNF-α調(diào)節(jié)Epo基因表達(dá)的作用，證明GATA-2和NF-κB似乎都參與了IL-1beta和TNF-alpha在體外對Epo基因表達(dá)的抑制作用，并且可能是體內(nèi)炎癥疾病中Epo合成受損的原因[21]。2017年Cluzeau T等人也證明在骨髓異常綜合征患者中，TNF-α和IL-1β可通過激活GATA-2和NF-κB抑制EPO的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞加工[22]。同時(shí)值得注意的是，腫瘤壞死因子-α和白介素-1，也可抑制類紅細(xì)胞前體細(xì)胞的生成，最終導(dǎo)致貧血的發(fā)生[23]。

3.3 IFN-γ的作用

IFN-γ可以引起患者急性貧血的發(fā)生，它在體內(nèi)直接作用于巨噬細(xì)胞，以改變內(nèi)吞作用并引起血細(xì)胞攝取，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血[24]。同時(shí)，增加的IFN-γ會(huì)對造血干細(xì)胞(HSC)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，使HSC偏向于自我更新而分化，最終導(dǎo)致HSC區(qū)室耗盡[25]。IFN-γ、IL-12和IL-6也可以引起巨噬細(xì)胞活化綜合(MAS)，而IFN-γ介導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成不足正是暴發(fā)性Toll樣受體9(TLR-9)誘導(dǎo)的MAS 貧血的主要原因[26]。而在多發(fā)性骨髓瘤所致貧血中，更是提示了IFN-γ和TNF-α可增加腫瘤壞死因子家族中的Fas在紅細(xì)胞上的表達(dá)，促進(jìn)了紅細(xì)胞的凋亡[27]。而與此同時(shí)，IFN-γ不僅可以阻止了類紅細(xì)胞譜系的發(fā)生，而且還能加速類紅細(xì)胞的分化過程，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成窗的清除。它甚至可以在不存在促紅細(xì)胞生成素(EPO)的情況下強(qiáng)大地啟動(dòng)早期分化[28]。早在2011年Libregts SF等人的實(shí)驗(yàn)證明，IFN-γ可誘導(dǎo)鼠類和人類類紅細(xì)胞前體中干擾素調(diào)節(jié)因子-1(IRF-1)和PU.1的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，PU-1 可以通過抑制 GATA-1與 DNA 的結(jié)合削弱其作用，從而減少了紅細(xì)胞的壽命及形成[29]。而2020年Wang W的研究團(tuán)隊(duì)則證明，IFNγ-IRF1軸在紅細(xì)胞生成中起著雙向作用，從而阻礙了對紅系譜系的訪問，并推動(dòng)即將來臨的細(xì)胞趨向分化終點(diǎn)前進(jìn)[28]。

3.4 HMGB1

作為一種非組蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白，高遷移率族box-1(HMGB1)可從壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放或響應(yīng)炎癥刺激而被免疫細(xì)胞主動(dòng)分泌，并在多種人類疾病(包括自身免疫性疾病，神經(jīng)退行性疾病和癌癥)中起著關(guān)鍵作用。HMGB1的過表達(dá)已被證明在多種類型的癌癥中，包括乳腺癌癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌癌和肝細(xì)胞癌[30]。既往研究表明，HMGB1具有上調(diào)促炎性介質(zhì)表達(dá)的能力，在健康小鼠中給藥可通過增強(qiáng)TNF和IL-6的釋放來介導(dǎo)貧血[31]。同時(shí)，HMGB1作為一種重癥患者體內(nèi)產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，也與癌癥患者的死亡率增加相關(guān)。2015年，Yang H等人的實(shí)驗(yàn)證明rHMGB1未能引起循環(huán)鐵調(diào)素的顯著增加，但HMGB1可通過干擾血紅蛋白穩(wěn)態(tài)來誘導(dǎo)貧血，提示HMGB1可能是炎癥性貧血的治療靶標(biāo)[32]。

4 總結(jié)及展望

慢性炎癥在CRA的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起著絕對性的作用，近年來，有關(guān)炎癥在癌性貧血中的發(fā)生機(jī)制已經(jīng)越來越得到臨床醫(yī)生及實(shí)驗(yàn)室工作者的重視，除本文中所描述的幾項(xiàng)炎性因子外，仍有許多炎性因子及其相關(guān)作用靶點(diǎn)值得大家去關(guān)注。而且，由于臨床上癌癥患者的貧血常混雜多種病因共同出現(xiàn)，能夠做到精確判別癌性貧血并對其進(jìn)行有效的狀態(tài)改善和治療仍是臨床上相對困難的一項(xiàng)診療工作，因此有關(guān)CRA的發(fā)生及與癌癥進(jìn)展機(jī)制間的重疊和串聯(lián)，仍需要得到臨床醫(yī)生更高級別的重視。深入了解慢性炎癥在CRA中的影響機(jī)制，將對探索癌性貧血更為有效、精準(zhǔn)的治療手段產(chǎn)生更大的正面價(jià)值。