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    多發(fā)性硬化免疫機(jī)制研究進(jìn)展

    2021-01-10 08:37:20楊均
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年21期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞因子抗體炎癥

    楊均

    西南醫(yī)科大學(xué)附屬瀘州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(四川瀘州 646000)

    MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫性疾病已經(jīng)取得了醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)同,最常累及腦室周圍白質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦[1],基本病理特點(diǎn)是局灶性脫髓鞘、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)膠質(zhì)增生,而軸突相對保留。臨床癥狀和體征表現(xiàn)多樣、復(fù)雜、多變,且臨床變異類型較多,發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、嚴(yán)重性、復(fù)發(fā)頻率、預(yù)后往往難以預(yù)測,常為診治帶來困難。常見的首發(fā)癥狀包括肢體無力、感覺障礙、視力障礙、步態(tài)不穩(wěn)、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。MS具有時間和空間多發(fā)性的特點(diǎn),但其發(fā)病原因仍未完全闡明。目前認(rèn)為其主要機(jī)制可能是在特定環(huán)境中某些易感因素作用于具有遺傳易感性的患者,誘發(fā)異常自身免疫反應(yīng),從而引起多發(fā)性硬化,其中免疫機(jī)制是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié),包括細(xì)胞免疫、體液免疫等多方面。目前大多數(shù)疾病研究證據(jù)多來自于實(shí)驗性變態(tài)性腦脊髓炎(EAE)動物模型研究[2]。

    1 細(xì)胞因子

    MS疾病過程涉及多種細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子包括 IFN-α、IFN-γ、IFN-β、TGF-β、IL-10、IL-12、IL-33等,其中IFN-α、IFN-γ、IL-12、IL-33是主要的促炎介質(zhì),TGF-β、IL-10為主要的抑制性細(xì)胞因子[3]。研究證實(shí)輔助性T細(xì)胞(TH-17)與EAE發(fā)生密切相關(guān),IFN-α干擾素能誘導(dǎo)TH-17的產(chǎn)生[3-4],并且能激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞,誘導(dǎo)人類主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)和細(xì)胞凋亡,破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘。MS活動期患者血清和腦脊液中的IFN-γ水平顯著增高,并且隨著病情的緩解而逐漸恢復(fù)正常,提示IFN-γ是MS疾病過程中的一種促炎因子[5-6],可以作為疾病活動性判斷的指標(biāo)之一。IL-12由p35和p40兩個亞單位通過分子內(nèi)二硫鍵結(jié)合而成,其受體(IL-12R)由p1鏈和B2鏈組成。IL-12能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的擴(kuò)增,并在此過程中產(chǎn)生IFN-γ,同時激活信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子,刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12[7]。研究發(fā)現(xiàn)通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL-12的分泌可抑制EAE的進(jìn)展,IL-12是MS過程中的一種促炎因子。TGF-β在MS中的作用研究較少,但有觀察發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)-緩解型病人的早期,TGF-β的激活與炎癥的加重可能相關(guān),在EAE模型中有研究發(fā)現(xiàn)阻滯TGF-β的藥物可以抑制EAE的病情,反之則加重[9],推測TGF-β在慢性階段炎癥反應(yīng)中可能起著作用。

    IL-33是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子,由270個氨基酸殘基組成,在其C端有類似三葉草結(jié)構(gòu),為其活性中心。IL-33在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等均有表達(dá),并且高度表達(dá)于脊髓、大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位[10]。EAE模型中,IL-33在小鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)明顯增加,經(jīng)過IL-33抗體處理后使血清中IFN-γ、IL-17下調(diào),可抑制EAE病情的發(fā)展,經(jīng)過重組IL-33處理后的EAE小鼠伴有明顯IFN-γ、IL-17增加,提示IL-33參與了EAE的發(fā)病過程[11]。

    細(xì)胞因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有廣泛的表達(dá),在MS疾病過程中的作用較為復(fù)雜,通過干預(yù)某些細(xì)胞因子的表達(dá),可能為臨床治療提供新的思路。除此之外一些新型細(xì)胞因子及其生物學(xué)特性的發(fā)現(xiàn),為細(xì)胞因子在MS免疫機(jī)制研究中提供了新的路徑。

    2 B細(xì)胞在MS免疫機(jī)制中的作用

    機(jī)體內(nèi)部的抗體是B細(xì)胞激活后產(chǎn)生的一種免疫球蛋白,既可起到對機(jī)體的保護(hù)作用,同時也可針對自身抗原產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答導(dǎo)致組織損傷。體液免疫在MS中的作用尚未完全明確,推測有可能是人體內(nèi)B細(xì)胞和漿細(xì)胞受到異常刺激,產(chǎn)生某種抗體來對抗能夠引起MS的某些抗原,這些細(xì)胞可能也因產(chǎn)生抗特異性髓鞘抗原的自身抗體而損害髓鞘,或者可能產(chǎn)生參與調(diào)節(jié)MS病程的自身抗體[12]。在EAE模型中,B細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞,可與CD4+T細(xì)胞相互作用并啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答,對髓鞘抗原產(chǎn)生致炎作用[13],同時還可看到通過抑制B細(xì)胞免疫,EAE大鼠炎癥狀態(tài)和臨床評分可得到改善[14]。提示B細(xì)胞免疫在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)方面起著重要作用,很有可能參與了MS的發(fā)病環(huán)節(jié)。

    B細(xì)胞在免疫中的作用直接證據(jù)來源于病理學(xué)觀察和腦脊液免疫學(xué)檢查。MS患者腦膜組織上可見淋巴濾泡樣組織,髓鞘脫失部位的小血管周圍常伴有明顯B細(xì)胞浸潤,提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)能持續(xù)不斷地產(chǎn)生成熟B細(xì)胞,引起局部體液免疫應(yīng)答,從而造成大腦皮層的持續(xù)損傷,加劇疾病的進(jìn)展[15]。MS患者的腦脊液中可檢測到B淋巴細(xì)胞增高,利用凝膠電泳分析提示腦脊液中存在的寡克隆區(qū)帶(OB),表明MS患者鞘內(nèi)存在抗體的克隆性擴(kuò)增。MS鞘內(nèi)合成IgG是其區(qū)別于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要特征之一,超過70%的患者可以發(fā)現(xiàn)CSF蛋白含量明顯增加,95%的患者CSF可發(fā)現(xiàn)OB,并且大多數(shù)OB是活化的免疫球蛋白G同種型[16]。當(dāng)患者腦脊液中出現(xiàn)活化B細(xì)胞標(biāo)記物時常提示病情處于活動性或加重狀態(tài),這已通過對MS患者的MRI特征、臨床表現(xiàn)相關(guān)研究所證實(shí),OB目前已作為MS一個確診標(biāo)準(zhǔn)之一[17]。除此之外,B細(xì)胞還可通過產(chǎn)生的細(xì)胞因子和抗體發(fā)揮作用。B細(xì)胞可分化為帶有獨(dú)特細(xì)胞因子的亞型,可產(chǎn)生TNF-α、IFN-γ等的細(xì)胞因子。TNF-α參與了生發(fā)中心的形成和記憶B細(xì)胞產(chǎn)生和表型轉(zhuǎn)換[18],通過IFN-γ介導(dǎo)而誘導(dǎo)Th1型T細(xì)胞表型的表達(dá),激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞等,從而導(dǎo)致組織損傷。

    目前,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)在MS疾病過程中的作用是研究熱點(diǎn)之一,Bregs可通過產(chǎn)生IL-10、IL-35等抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫耐受和炎癥反應(yīng)[19]。Bregs缺失小鼠可致EAE小鼠病情加重,無法像對照組小鼠自發(fā)緩解,而且癥狀不能完全恢復(fù),推測Bregs參與了EAE的疾病緩解過程[20]。Bregs一方面可抑制TH1和TH17等CD4+T細(xì)胞的增殖,另一方面可提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和CTLA-4的表達(dá),起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。B細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)共刺激分子(ICOS)選擇性活化Tregs,并通過與ICOS的相互作用促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成來抑制EAE的加重[21]。臨床上,MS的治療多通過藥物或抗體減少B細(xì)胞的數(shù)量和其產(chǎn)生的抗體濃度,達(dá)到誘導(dǎo)免疫耐受的目的,例如目前針對表達(dá)CD20的B細(xì)胞的單克隆抗體代表了多發(fā)性硬化癥(MS)患者的一個重要的新治療選擇。B細(xì)胞消耗療法對疾病的復(fù)發(fā)形式非常有效,也是第一種被證明能防止原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥殘疾惡化的治療方法。但是這種抑制體內(nèi)B細(xì)胞的治療方法在特異性方面仍然存在缺失,能夠抑制正常具有潛在調(diào)節(jié)功能的Bregs,因而有可能加重病情。因此,找到Bregs分化的信號通路和相應(yīng)的特異性轉(zhuǎn)錄因子,有助于為臨床提供一種新的治療途徑。

    3 T細(xì)胞在MS免疫機(jī)制中的作用

    免疫細(xì)胞的異常激活是MS發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié),激活的異常免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等可穿過血腦屏障(BBB)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)引起神經(jīng)損傷[22]。由于受到抗原刺激,外周血中免疫性T、B細(xì)胞被異常激活,特別是髓鞘特異性CD4+T細(xì)胞的激活在MS發(fā)病過程中起著重要作用[23]。CD4+T細(xì)胞是在機(jī)體免疫在起著至關(guān)重要作用的免疫細(xì)胞。在抗原刺激下,初始CD4+T細(xì)胞可被激活,并增殖分化為各種能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子的Th效應(yīng)細(xì)胞,包括Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg等,從而觸發(fā)一系列免疫應(yīng)答過程。Thl細(xì)胞主要分泌IFN-γ介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答,Thl細(xì)胞過度活躍會導(dǎo)致組織損傷;Th2細(xì)胞主要分泌IL-4介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答;Thl7細(xì)胞主要分泌IL-17A、IL-17F等促炎因子;Treg細(xì)胞具有免疫抑制特性,主要分泌IL-10和TGF-β。在正常免疫應(yīng)答過程中,CD4+T細(xì)胞能夠調(diào)控Thl、Thl7、Treg細(xì)胞的分化,并與其產(chǎn)生的細(xì)胞因子間起到動態(tài)平衡,Thl/Thl7細(xì)胞擴(kuò)增或Th2/Treg細(xì)胞減少都可能誘導(dǎo)MS的發(fā)病。因此,在一定程度上看,MS是一種以T細(xì)胞免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

    T細(xì)胞免疫是MS發(fā)病過程中的核心過程之一,多種分化的T細(xì)胞和miRNA共同參與了MS的發(fā)病過程,如自然調(diào)節(jié)CD4+CD25+T細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、Th9細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Th22細(xì)胞等,并且與B細(xì)胞、細(xì)胞因子、雌激素相互作用形成MS發(fā)病機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng),在此過程中miRNA起到調(diào)控作用。在大鼠EAE模型中,去除CD4+CD25+T細(xì)胞的小鼠可誘發(fā)MS,而重新輸入該細(xì)胞則可使疾病緩解[24]。MS患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制活性降低,活化的效應(yīng)性T細(xì)胞數(shù)量增加,提示與MS疾病活動性有關(guān)[25]。Th17細(xì)胞是參與自身免疫性疾病的主要Th細(xì)胞亞群,能夠表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子孤兒核受體和IL-17,是MS發(fā)病機(jī)制中居中心位置的促炎因子[3,26],在此過程中微小核糖核酸(miRNA)起著重要的調(diào)節(jié)作用。miRNA是一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子,大約由21~25個核苷酸組成,主要表達(dá)參與免疫、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等生物作用。目前已發(fā)現(xiàn)miRNA-155、miRNA-132等多個miRNA也可通過Th17細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。在EAE模型中,大鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可見到miRNA-155表達(dá),并通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化而導(dǎo)致EAE的發(fā)生,并且拮抗miRNA-155治療后可減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷[27]。Th9細(xì)胞、Th22細(xì)胞在MS疾病過程中的作用目前研究處于起步階段,且存在較多爭議。研究表明Th9主要分泌IL-9,其表達(dá)水平與MS的炎癥活動呈負(fù)相關(guān)[28],轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)可誘導(dǎo)Th4、CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th9起到促炎作用,但是IL-9可抑制Th-17細(xì)胞的分化,又起著抑制炎癥的作用。Th22主要分泌IL-22,MS患者的外周血和腦脊液中Th22細(xì)胞數(shù)量以及IL-22含量有明顯增加,特別是在疾病活動期,并且與疾病持續(xù)時間長短密切相關(guān)。

    4 雌激素在MS中的免疫作用

    雌激素在MS發(fā)病中的作用研究一直受到關(guān)注。臨床觀察表明MS存在著性別差異,女性發(fā)病率較高,初發(fā)時間也較早。在女性MS患者妊娠末期,疾病的嚴(yán)重程度明顯減輕,復(fù)發(fā)時間延長,復(fù)發(fā)次數(shù)明顯減少,體內(nèi)高水平雌激素對女性MS患者可能具有保護(hù)作用[29]。雌激素細(xì)胞核受體包括ER-α和ER-β,均位于細(xì)胞核內(nèi),通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答功能的效應(yīng)子而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。而位于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞膜上的雌激素膜受體與雌激素結(jié)合后,調(diào)節(jié)組織相容性抗原復(fù)合物Ⅱ類分子、共刺激信號分子和細(xì)胞因子等的表達(dá),影響其抗原吞噬和遞呈功能。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在EAE大鼠模型中T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞中均有ER的表達(dá),雌激素可能通過其廣泛分布的受體而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能[30]。

    MS發(fā)病與Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的失衡有關(guān),Th1細(xì)胞分泌IL-12、TNF-α、IFN-γ等致炎細(xì)胞因子,而Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-10等抗炎細(xì)胞因子。雌激素不僅可以調(diào)節(jié)初始CD4+T細(xì)胞的分化方向,還具有抑制Th1細(xì)胞和增強(qiáng)Th2細(xì)胞的功能,進(jìn)而發(fā)揮對自身免疫的抑制作用。通過對雌激素相關(guān)EAE研究表明,雌激素可減輕EAE大鼠的病情并延緩其發(fā)病時間,且這種作用與劑量有關(guān)[31]。這解釋了臨床上??梢钥吹脚曰糓S的比例遠(yuǎn)高于男性、且妊娠期間病情有不同程度緩解的原因[32]。雌激素對EAE的免疫抑制機(jī)制可能是,一方面下調(diào)ICAM-1的表達(dá),保護(hù)了BBB的功能;另一方面可能是使EAE的炎細(xì)胞浸潤數(shù)量和程度減輕,CNS的炎性反應(yīng)得到緩解[33]。

    雌激素在MS發(fā)病中的機(jī)制較為復(fù)雜,參與免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控T細(xì)胞分化,可能是其在參與MS發(fā)病過程中的主要機(jī)制。

    5 結(jié)語

    目前學(xué)者們對MS的認(rèn)識有了一些顛覆性的改變,如對B細(xì)胞作用的認(rèn)識、脫髓鞘病灶的多樣性和免疫病理分型、miRNA在T細(xì)胞調(diào)控中的作用等,以及針對免疫機(jī)制中某一環(huán)節(jié)的治療如調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡、抑制Th17細(xì)胞的產(chǎn)生和分化、神經(jīng)干細(xì)胞移植等,這些新發(fā)現(xiàn)為MS臨床診斷和治療提供了新的方向。

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