加減蠶矢湯對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎后凸畸形患者術(shù)后康復(fù)的影響

李一豪 楊彬

河南省中醫(yī)院（鄭州 450002）

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種主要侵犯脊柱及骶髂關(guān)節(jié)并伴有不同程度關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的慢性進(jìn)展性炎性疾病，致殘率高［1］。發(fā)病年齡多在8～40歲，其中20～30歲為高峰期，男女發(fā)病比例在2～3∶1［2］。AS在歐美國(guó)家青壯年中發(fā)病率為0.1%～1.6%，在日本為0.05%～0.2%，在我國(guó)約為0.3%［3-4］。臨床表現(xiàn)為脊背腰肌疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)熱、晨僵，若治療不及時(shí)可發(fā)展為脊柱強(qiáng)直、椎體后凸畸形、脊柱關(guān)節(jié)樣融合、殘廢。椎體后凸畸形壓迫其他臟器，可累及心臟、腎臟、肺部、腸道、眼睛等，嚴(yán)重者可危及生命［5］。西醫(yī)主要采用甲氨蝶呤、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等治療［6］。對(duì)于后凸畸形患者單純藥物治療效果欠佳，多采用椎弓根椎體截骨術(shù)治療，可直接解除椎體對(duì)神經(jīng)及其他臟器的壓迫，避免關(guān)節(jié)融合，但手術(shù)創(chuàng)傷大，預(yù)后療效差［7］。中醫(yī)藥通過(guò)多靶向作用，為AS后凸畸形患者術(shù)后的康復(fù)提供了更多較好的治療選擇。本文將加減蠶矢湯用于AS后凸畸形濕熱痹阻證患者，可明顯提高術(shù)后患者的康復(fù)效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2021年1月在河南省中醫(yī)院就診的AS后凸畸形術(shù)后患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)平均分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組男29例，女11例；年齡18～35歲，平均（27.16±4.82）歲；病程3.2～5.9年，平均（4.74± 0.51）年；BASMI積分（24.12±3.59）分，中醫(yī)證候積分（21.36±4.61）分。觀察組男28例，女12例；年齡19～35歲，平均（26.91±4.76）歲；病程3.1～6.0年，平均（4.81±0.53）年；BASMI積分（24.09±3.62）分，中醫(yī)證候積分（21.71±4.71）分。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（HNZY202001013-06）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的A標(biāo)準(zhǔn)［8］，濕熱痹阻證符合《痹證診療指南》［9］；（2）年齡18～35歲，椎體后凸畸形；（3）患者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并關(guān)節(jié)腫瘤，其他風(fēng)濕性疾病患者；（2）合并嚴(yán)重心肝腎功能不全，關(guān)節(jié)融合患者；（3）妊娠期及哺乳期患者；（4）過(guò)敏體質(zhì)患者。

1.3 治療方法 兩組患者均參照文獻(xiàn)［10］給予椎弓根椎體截骨術(shù)。對(duì)照組術(shù)后口服（通化茂祥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格2.5 mg×100 s），每次3片，每周1次。觀察組術(shù)后口服加減蠶矢湯，藥物組成：蠶沙15 g，薏苡仁、大豆黃卷、黃連各12 g，大腹皮、五加皮、法半夏、黃芩各10 g，梔子、通草各5 g，吳茱萸、蜈蚣各3 g。上述飲片經(jīng)全自動(dòng)煎藥包裝一體機(jī)煎制為400 mL。每日2次，每次200 mL。療程為4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床癥狀 （1）活動(dòng)度衡量指數(shù)（BASMI）［11］，包括腰部向前彎曲度、腰部向雙側(cè)彎曲度、頸部左右旋轉(zhuǎn)度、踝與墻體間距離、耳與墻體間距離，每項(xiàng)0 ～ 10 分。（2）巴氏AS疾病活躍程度（BASDAI）［12］，包括脊柱疼痛、疲乏狀態(tài)、關(guān)節(jié)腫脹情況、肌腱端的炎癥、晨僵情況，每項(xiàng)計(jì)0～10分。（3）疾病功能指數(shù)（BASFI）［13］，評(píng)價(jià)患者穿襪子、起身站立、彎腰撿筆、上臺(tái)階等，每項(xiàng)0～10分。（4）中醫(yī)證候［9］，主證，每項(xiàng)計(jì)0～4分；次證，每項(xiàng)計(jì)0～4分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) （1）炎性因子，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6，試劑盒由德國(guó)Ambion公司生產(chǎn)；（2）骨化相關(guān)蛋白，采用熒光定量法檢測(cè)血清及關(guān)節(jié)液骨化相關(guān)蛋白［Dickkopf相關(guān)蛋白-1（DKK-1）、腺苷酸活化蛋白激酶α（AMPK-α）、骨硬化蛋白（SOST）、叉頭轉(zhuǎn)錄因子 O3α（FOXO3α）］，試劑盒由美國(guó)Invitrogen 公司生產(chǎn)。

1.4.3 臨床療效 療效判定根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］。臨床緩解：主要癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：主要癥狀好轉(zhuǎn)，70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%；有效：主要癥狀有所改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%；無(wú)效：主要癥狀無(wú)改善，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.4.4 復(fù)發(fā)率及安全性 觀察兩組隨訪6～7個(gè)月復(fù)發(fā)率、術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/該組（臨床緩解+顯效+有效）例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，以采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較Tab.1 Comparison of efficacy between two groups 例

2.2 兩組患者隨訪比較 隨訪6～7個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者復(fù)發(fā)率比較Tab.2 Comparison of recurrence rate between two groups

2.3 兩組患者臨床癥狀比較 與本組治療前比較，觀察組BASMI、BASDAI、BASFI、中醫(yī)證候積分降低（P＜0.05）；與治療后對(duì)照組比較，觀察組BASMI、BASDAI、BASFI、中醫(yī)證候積分降低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床癥狀比較Tab.3 Comparison of clinical symptoms between two groups x± s，分

2.4 兩組患者血清炎性因子比較 與本組治療前比較，觀察組血清 TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6降低（P＜0.05）；與治療后對(duì)照組比較，觀察組血清TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6降低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清炎性因子比較Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor between two groups x± s，μL

2.5 兩組患者血清及關(guān)節(jié)液骨化相關(guān)蛋白比較 與本組治療前比較，觀察組血清及關(guān)節(jié)液DKK-1、AMPK-α、SOST、FOXO3α升高（P＜0.05）；與治療后對(duì)照組比較，觀察組血清及關(guān)節(jié)液DKK-1、AMPK-α、SOST、FOXO3α升高（P＜0.05）。見(jiàn)表5-6。

表5 兩組患者血清骨化相關(guān)蛋白比較Tab.5 Comparison of serum ossification-associated proteins between two groups x ± s，pg/L

表6 兩組患者關(guān)節(jié)液骨化相關(guān)蛋白比較Tab.6 Comparison of joint fluid ossification-associated proteins between two groups x± s，pg/L

2.6 安全性 （1）并發(fā)癥：對(duì)照組術(shù)后出現(xiàn)1例截骨閉合不良，1例切口感染；觀察組術(shù)后出現(xiàn)1例腸梗阻，1例截骨閉合不良。（2）不良反應(yīng)：對(duì)照組出現(xiàn)惡心4例、嘔吐2例、腹瀉1例、食欲減退1例、口唇潰瘍1例、皮炎1例、頭痛1例、發(fā)熱1例。觀察組食欲減退1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（2.5%vs.30.0%，P＜0.05）。

3 討論

AS病理過(guò)程復(fù)雜，一般分為炎癥活動(dòng)階段、椎體后凸畸形階段、關(guān)節(jié)融合階段［14-15］。炎癥活動(dòng)階段關(guān)節(jié)及周圍保護(hù)膜被炎癥細(xì)胞侵蝕，引起組織充血，關(guān)節(jié)水腫，椎間盤組織逐步纖維化，非鈣化組織發(fā)生鈣化，關(guān)節(jié)附著點(diǎn)新骨形成，出現(xiàn)韌帶骨贅，脊柱及骶髂強(qiáng)直。如未采取及時(shí)有效的治療，脊柱呈現(xiàn)保護(hù)性向前彎屈，以減輕骨間壓力，日久引起下腰段脊柱后凸畸形，生理性刺激骨節(jié)組織，誘發(fā)新骨產(chǎn)生，矢狀面結(jié)構(gòu)失衡，進(jìn)入椎體后凸畸形階段。病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)脊柱關(guān)節(jié)被新骨填充，關(guān)節(jié)腔融合，進(jìn)入脊柱關(guān)節(jié)融合階段。AS后凸畸形患者給予椎弓根椎體截骨術(shù)可恢復(fù)矢狀面平衡，術(shù)后給予中醫(yī)藥治療有利于術(shù)后康復(fù)。

AS歸屬中醫(yī)“骨痹”、“龜背風(fēng)”、“大僂”等范疇［16］。蠶矢湯出自清代名醫(yī)王士雄的《霍亂論》，功效清利濕熱，升清降濁。方中蠶沙除濕化濁，活血通脈，善治濕痹痛。黃芩、黃連、梔子清熱燥濕，瀉火化毒。大豆黃卷、薏苡仁利水瀉濕，釜底增薪之法也。通草清熱滲濕，通利水道，助濕熱排出。吳茱萸燥濕降濁，消痞散結(jié)。去木瓜，加大腹皮利水導(dǎo)滯，使氣行濕化。加五加皮補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利水濕，使督脈脊柱強(qiáng)厥。加少量蜈蚣入陽(yáng)脈，善走竄，攻毒散結(jié)、通痹止痛，搜刮筋骨脈絡(luò)濕熱伏邪。諸藥合用清熱利濕，解毒通脈，強(qiáng)健腰脊。

本文采用BASMI、BASDAI、BASFI評(píng)價(jià)患者的軀體活動(dòng)度、病情活動(dòng)指數(shù)、病情對(duì)日常生活的影響，觀察組患者術(shù)后各量表積分降低，提示加減蠶矢湯具有提高AS后凸畸形濕熱痹阻證患者的脊柱功能、日常生活能力，減輕患者脊柱疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵的作用。TNF-α作為炎性反應(yīng)的啟動(dòng)因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)氧自由基酶的生成，當(dāng)機(jī)體感受炎性侵襲或組織損傷時(shí)，其含量增加。MIF為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制劑，可抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移，使巨噬細(xì)胞無(wú)法轉(zhuǎn)移至被炎性侵襲區(qū)域組織。IL-1β由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌，增強(qiáng)間質(zhì)細(xì)胞分泌蛋白分解酶，增強(qiáng)TNF-α的活性，加重炎癥反應(yīng)。IL-6導(dǎo)致局部炎性增強(qiáng)，是由多細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種組織的致炎因子，同時(shí)可增加血管通透性，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，機(jī)體在受到炎性侵襲，會(huì)將信號(hào)傳遞給免疫網(wǎng)絡(luò)，促使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移、聚集，以吞噬病原微生物［17］。觀察組患者術(shù)后TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6降低，提示加減蠶矢湯可降低促炎性因子含量，以緩解炎性介質(zhì)對(duì)骨節(jié)的損害，促進(jìn)脊柱康復(fù)。AMPK-α是生物體能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白激酶，其表達(dá)于血液、關(guān)節(jié)液等多種組織中，調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝。AMPK-α可以清除活性氧因子，防止成骨細(xì)胞的氧化損傷。FOXO3α為AMPK-α因子的直接下游靶點(diǎn)，被AMPK-α激活后，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，延緩細(xì)胞凋亡［18-19］。DKK-1、SOST為成骨生成的負(fù)調(diào)控因子，可降低AS患者的異位骨化。AS患者血清及關(guān)節(jié)液中DKK-1、SOST含量與BASDAI積分呈負(fù)相關(guān)。此外，DKK-1含量可能成為AS影像學(xué)的進(jìn)展及病情活動(dòng)性的標(biāo)志因子［20］。觀察組患者術(shù)后血清及關(guān)節(jié)液中DKK-1、AMPK-α、SOST、FOXO3α升高，提示加減蠶矢湯可能具有調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子活性，保護(hù)成骨氧化損傷，拮抗機(jī)體異位骨化的作用。

綜上所述，本研究顯示加減蠶矢湯可提高AS后凸畸形濕熱痹阻證患者術(shù)后的康復(fù)效果，臨床可操作性強(qiáng)，安全性高。但與多數(shù)臨床研究一樣，本研究樣本量較小，觀察周期較短，未進(jìn)行雙盲研究，由于個(gè)體差異的客觀存在，研究結(jié)果可能具有一定的偏差。在接下來(lái)的研究中，將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、雙盲研究，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，降低個(gè)體差異對(duì)研究結(jié)果可能造成的偏差。并通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)探討其作用機(jī)制及靶點(diǎn)，以期為臨床應(yīng)用加減蠶矢湯治療AS后凸畸形濕熱痹阻證提供更系統(tǒng)、更完善的科學(xué)依據(jù)。