免疫檢查點抑制劑在晚期前列腺癌中的治療進展

易楚繁 付偉金

廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科（南寧530022）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是歐美國家男性最常見惡性腫瘤，2020年美國預計新增PCa患者191 930例，死亡33 330例［1］。伴隨人口老齡化、飲食、生活方式轉變等因素，中國PCa發(fā)病率呈上升趨勢［2］。早期或局限性PCa 通過根治性手術或放療達到治愈，雄激素剝除治療（ADT）最初治療晚期PCa 患者有效，但大多數(shù)患者會進展為去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）［3］。CRPC患者目前主要治療方式包括多西他賽、阿比特龍、恩雜魯胺、Sipuleucel-T 等，雖提高了部分患者總體生存率（overall survival，OS），但總體療效仍欠佳［4］，因此研發(fā)治療晚期PCa 新型藥物具有重要臨床意義。近年免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療晚期PCa取得初步進展，本文將對ICIs 在晚期PCa 中的治療進展作一綜述，探討其未來發(fā)展方向與應用前景。

1 ICIs 作用機制

免疫檢查點（immune checkpoints，ICs）是T 細胞激活與效應階段的抑制信號。ICs 可調(diào)節(jié)機體免疫強度，避免免疫過度激活，維持免疫穩(wěn)態(tài)。目前研究較多的ICs 信號蛋白包括細胞毒性T 淋巴抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）。CTLA-4 和PD-1 主要表達在活化T 細胞表面，PD-L1 主要表達于腫瘤細胞及宿主免疫細胞［5］。CTLA-4 可競爭性抑制協(xié)同刺激受體CD28 與抗原遞呈細胞表面主要配體B7-1、B7-2 結合，抑制T 細胞激活。PD-1 與配體PD-L1、PD-L2 結合，抑制外周效應階段T 細胞作用，導致腫瘤細胞逃逸。ICIs 為針對ICs 信號通路的抑制劑，可干擾負性抑制信號，維持抗腫瘤活性，恢復機體抗腫瘤免疫能力［6］。目前治療PCa 的ICIs 藥物主要包括CTLA-4 抑制劑如伊匹單抗（Ipilimumab），PD-1 抑制劑如派姆單抗（Pembrolizumab）、納武單抗（Nivolumab），PD-L1 抑制劑如阿維魯單抗（Avelumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）等。

2 ICIs 單藥治療晚期PCa

2.1 CTLA-4類藥物治療晚期PCa2007年，SMALL等［7］首次報道伊匹單抗治療晚期PCa 的療效。入組14 例伴骨轉移的CRPC 患者，12 例行伊匹單抗3 mg/kg 靜脈注射單次治療，2 例在前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）進展時接受第二次治療。結果顯示2 例患者PSA 下降＞50%，2 例出現(xiàn)3 級治療相關不良反應（treatment-related adverse events，TRAEs），分別為疲勞和瘙癢。該試驗初步證實了伊匹單抗對晚期PCa 的有效性及安全性，揭開了ICIs 在晚期PCa 的治療序幕。

2014年，KWON 等［8］進行的一項Ⅲ期、隨機、對照實驗中（CA184-043 研究），799 例轉移性CRPC（mCRPC）患者（至少存在1 處骨轉移），分成治療組（n= 399）和安慰劑組（n= 400），兩組在接受姑息性放療后，治療組予伊匹單抗10 mg/kg 每隔3 周1 次靜脈注射，至多4 個療程治療。無進展患者再接受3月1 療程，10 mg/kg 的維持治療，直至出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的毒性作用。結果顯示兩組患者中位OS（median OS，mOS）差異無統(tǒng)計學意義（11.2vs.10.0 個月，P= 0.053）。治療組中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）較安慰劑組改善（4.0vs.3.1 個月，P＜0.000 1）。亞組分析顯示，對于預后良好因素如堿性磷酸酶低于正常上限1.5倍、血紅蛋白≥110 g/L、無內(nèi)臟轉移的治療組患者，mOS 可獲益（22.7vs.15.8 個月，P=0.003 8）。安全性方面，治療組3/4 級免疫相關不良反應（immune related adverse events，IRAEs）發(fā)生率更高（26%和3%）；最常見為腹瀉，其次為結腸炎、轉氨酶升高、皮疹等；4 例因藥物相關毒性作用死亡。雖然兩組mOS 無明顯差異，但亞組分析結果提示，伊匹單抗可提高預后良好因素患者的mOS。

2017年，BEER 等［9］評估了伊匹單抗單藥治療未接受化療，無癥狀或輕微癥狀以及不伴內(nèi)臟轉移的mCRPC 患者療效。入組患者隨機分為治療組（n= 399）和安慰劑組（n= 199），治療組行伊匹單抗10 mg/kg 靜脈注射，每3 周1 療程，至多4 個療程治療。無進展患者再接受3個月1療程，10 mg/kg的維持治療，直至疾病進展、臨床惡化或無法耐受的副作用。主要研究指標為mOS。結果顯示治療組與安慰組相比，mOS 無明顯改善（28.7vs.29.7 個月，P=0.3667）；36個月mOS率為41%。兩組mPFS分別為5.6 和3.8 個月。治療組3/4 級TRAEs 發(fā)生率為40%，26%患者終止治療，9 例死亡。雖然最終試驗結果未達到主要終點，但與安慰組相比，伊匹單抗可延長患者mPFS，提高PSA 反應率。

2.2 PD-1和PD-L1類藥物治療晚期PCa2018年，HASEN 等［10］對派姆單抗用于PD-L1 表達≥1%的晚期PCa 患者進行療效評價（Keynote-028 研究）。入組23 例患者行派姆單抗10 mg/kg 靜脈注射，每2 周1 個療程，持續(xù)24 個月，直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的不良反應。主要研究指標為客觀緩解率（objective response rate，ORR）。所有患者中，4 例部分緩解（partial response，PR），無完全緩解（complete response，CR）病例，ORR 為17.4%。8 例病情穩(wěn)定；9例疾病進展。21例可評估患者中，10例腫瘤病灶較治療前縮小，且中位反應持續(xù)時間長達13.5 個月。疾病控制率（disease control rate，DCR）為30%。mPFS 為3.5 個月，mOS 7.9 個月。6、12 個月OS 率分別為73.4%、36.7%。14 例出現(xiàn)TRAEs，最常見為惡心，3 例患者發(fā)生3 級疲勞、虛弱、周圍神經(jīng)病變，1 例發(fā)生4 級脂肪酶升高；其次2 例出現(xiàn)IRAEs，包括1 級蕁麻疹及2 級甲狀腺功能減退。初步提示派姆單抗在PD-L1 表達陽性的晚期PCa患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

2020年，ANTONARAKIS 等［11］報道 了 派姆單抗單藥用于mCRPC 患者的研究結果（Keynote-199研究）。258 例患者分為隊列1（n= 133）和隊列2（n= 66）分別為具有可測量病灶的PD-L1 陽性及陰性患者；隊列3（n= 59）為不考慮PD-L1 狀態(tài)存在骨轉移但無可測量病灶患者。均接受派姆單抗200 mg 靜脈注射，每3 周1 次，至多35 個周期，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性。主要研究指標為ORR。研究結果提示：隊列1 中2 例CR，5 例PR；隊列2 中未有CR，2 例PR；ORR 分別為5%、3%。隊列1、2、3 DCR 分別為10%、9%、22%。mOS為9.5、7.9 和14.1 個月。中位緩解持續(xù)時間為2.1、1.6、3.2 個月。3 隊列共9%患者PSA 水平下降≥50%，5%可下降≥90%。39 例患者發(fā)生TRAEs，最常見的為乏力、腹瀉、食欲減退。12 例因此停藥，2 例死亡，分別為肺炎和敗血癥。提示派姆單抗可使部分mCRPC 患者受益，但未發(fā)現(xiàn)其療效與PDL1 表達存在相關性。

為探討納武單抗單藥治療晚期PCa 的療效，2012年TOPALIAN 等［12］進行了一項Ib 期臨床試驗，研究結果顯示入組治療的17 例mCRPC 患者未觀察到ORR，療效及安全性因受樣本量限制無法評估。因此對于納武單抗單藥治療晚期PCa 療效及適用人群，仍待進一步研究。

3 ICIs 聯(lián)合其它藥物治療晚期PCa

前列腺腫瘤免疫治療較其他腫瘤效果較差可能與其免疫抑制微環(huán)境有關，前列腺腫瘤細胞可通過如下調(diào)免疫細胞激活性受體、阻滯對腫瘤細胞識別等多種途徑抑制機體腫瘤免疫［13］。且PCa較其他腫瘤存在明顯異質(zhì)性，這意味著ICIs 單藥治療療效可能有限，聯(lián)合治療可能是未來的研究方向。

在Ⅱ期Checkmate-650 研究中，SHARMA 等［14］對mCRPC 患者行納武單抗+伊匹單抗聯(lián)合治療。分為既往未行化療組（隊列1，45 例）和行化療組（隊列2，45 例）兩組患者均接受納武單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg，每3 周1 次靜脈給藥持續(xù)治療。分別隨訪11.9、13.5 個月后，隊列1、2 分別2 例CR，ORR 分別為25%和10%，且在PD-L1≥1%、存在DNA 損傷修復、同源重組缺陷或高腫瘤突變負荷的患者中ORR 較高。mOS 為19.0、15.2 個月。所有對PSA 應答患者中，5 例患者甚至可達到長期PSA＜0.2 ng/mL。兩隊列3/4 級TRAEs 發(fā)生率分別為42.2%、53.3%，導致共31 例患者停止治療。與既往單藥治療相比，雙免疫聯(lián)合治療療效更佳，尤其是生物標志物富集的患者中，但安全性仍有待進一步研究。

Keynote-365 多隊列試驗中，A 隊列（既往接受多西他賽和≤2 種第二代激素療法后疾病進展）予派姆單抗200 mg 每3 周1 次靜脈給藥+奧拉帕尼，B 隊列（經(jīng)阿比特龍或恩雜魯胺治療失敗或不耐受）予派姆單抗200 mg 每3 周1 次靜脈給藥+多西他賽+潑尼松，C 隊列（阿比特龍治療失敗或不耐受）予派姆單抗200 mg 每3 周1 次靜脈給藥+恩雜魯胺治療mCRPC 患者。主要研究指標為安全性和PSA 反應率。結果顯示：A、B、C 隊列中位影像PFS 分別為4、8.5、6.1 個月；OS 為14、20.2、20.4 個月；DCR為22%、76%、35%。3隊列中，PR分別為2、12、2例；ORR為8%、23.1%、12%。患者3/5級TRAEs發(fā)生率分別為35%、44.2%、39%；隊列A中2例患者死于急性心肌梗死；隊列B 中2 例患者死于肺炎，隊列C 中1 例死亡。3 組隊列均提示聯(lián)合治療有效，且安全性與既往單藥治療一致，但隊列B 顯示出更好療效［15-17］。在Ⅲ期臨床試驗Keynote-921中，將進一步評估聯(lián)合治療對mCRPC 患者療效［18］。

在Keynote-199 臨床研究中，隊列4（存在可測量病灶）、隊列5（主要為骨轉移灶）均為恩雜魯胺治療后出現(xiàn)疾病進展的mCRPC 患者，兩隊列均接受派姆單抗200 mg 靜脈注射，每3 周1 次+恩雜魯胺，持續(xù)35 個療程治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。中位隨訪13.7 個月后，兩隊列患者DCR、PSA 反應率、總TRAEs 發(fā)生率、3/5 級TRAEs發(fā)生率分別為51%和51%，16%和9%，75%和69%，26%和24%。所有級別和3/4 級皮疹發(fā)生率分別為33%和6%，均高于既往報道單藥治療發(fā)生率。雖然這兩組隊列聯(lián)合治療顯出較好的抗腫瘤活性，但不良反應發(fā)生率高于單藥治療［19］。因此仍需要進一步臨床研究，以評估派姆單抗聯(lián)合治療的療效及安全性［20］。

4 總結與展望

綜上所述，ICIs 對于晚期PCa 患者顯示出初步療效，但還存在諸多問題：（1）與治療其他惡性腫瘤相比，無論是ICIs 單藥或聯(lián)合治療PCa 的臨床療效還不滿意。這可能與PCa 的腫瘤遺傳異質(zhì)性有關，同時長期接受內(nèi)分泌治療可能會導致患者染色體改變和高頻率的基因融合事件，不同亞克隆PCa 細胞，也增加PCa 治療的復雜性，這些可能是導致ICIs 療效不佳的原因。近年雙特異性T 細胞銜接器（bispecific T-cell engager，BiTE）藥物備受關注，它可同時特異性靶向T 細胞表面CD3 和腫瘤細胞抗原，激活免疫細胞殺滅腫瘤細胞，應用于mCRPC 治療顯示出良好療效［21］。同時BiTE 作用于PCa 可上調(diào)激活T 細胞的PD-1 表達，在腫瘤部位誘導的炎癥環(huán)境可能會增強ICIs 活性，這意味著BiTE 與ICIs 可能存在協(xié)同作用［22］。此外，在ICEPAC 研究最新報道中，阿維魯單抗聯(lián)合立體定向放療在難治性mCRPC 患者中表現(xiàn)出持久的疾病控制效果［23］。這些聯(lián)合模式為未來PCa治療提供新方向和新思路。（2）ICIs對于不同亞組晚期PCa 患者療效不一［8，14］，如何細化選擇患者亞組以達最佳療效，也是研究熱點問題。KARZAI 等［24］發(fā)現(xiàn)攜帶DNA 修復基因突變（BRCA2）的mCRPC 患者，經(jīng)奧拉帕利+德瓦魯單抗聯(lián)合治療后PSA 反應率高達83%，而未經(jīng)選擇的患者中僅為44%。WU 等［25］發(fā)現(xiàn)存在雙等位CDK12 基因失活突變的mCRPC 患者接受PD-1 抑制劑單藥治療后，4例患者中2例出現(xiàn)PSA 明顯降低。ABIDA 等［26］研究發(fā)現(xiàn)11 例接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/DNA錯配修復缺陷的CRPC患者中，45.5%的患者可持久獲益。提示ICIs可能存在同源重組修復突變的PCa 患者療效更佳。因此治療前，如何選擇檢測合適的標記物，對于提高療效，減少不良反應，也是未來研究的重要方向。

盡管存在諸多問題，但是ICIs 的出現(xiàn)還是給晚期PCa 治療帶來了新希望和新策略，相信隨著研究的深入，ICIs 治療將在晚期PCa 治療中發(fā)揮重要作用。