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    長(zhǎng)鏈非編碼RNAs-微小RNAs-mRNAs調(diào)控軸在腦缺血/再灌注損傷機(jī)制中的作用進(jìn)展

    2021-07-16 01:18:30李俊杰邵建林
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細(xì)胞腦組織氧化應(yīng)激

    李俊杰 邵建林

    昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科(昆明650032)

    缺血性腦卒中是一種常見(jiàn)且高發(fā)的腦血管病,其發(fā)生率約占所有卒中的87%[1]。缺血性腦卒中發(fā)生后血流的再通導(dǎo)致缺血組織損傷加重的現(xiàn)象,稱為腦缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷。再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜多樣,與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞自噬以及血腦屏障破壞等病理過(guò)程密切相關(guān)[2]。長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs,lncRNAs)和微小RNAs(microRNAs,miRNAs)在許多生物過(guò)程的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用[3-4]。lncRNAs是近年發(fā)現(xiàn)的能夠在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控的一類非編碼RNAs,miRNAs 則發(fā)揮了切割mRNAs,保持mRNAs的穩(wěn)定性以及抑制翻譯的作用[5]。lncRNAs 主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)機(jī)制,作為miRNAs 的內(nèi)源性“海綿”抑制miRNAs 的表達(dá),從而抑制了miRNAs 對(duì)mRNAs 的負(fù)性調(diào)控作用;此外,也有部分lncRNAs 能與miRNAs 競(jìng)爭(zhēng)mRNAs 的3′端結(jié)合位點(diǎn),直接與mRNAs結(jié)合,解除了miRNA對(duì)mRNA的抑制作用[6](圖1)。近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明lncRNAs-miRNAsmRNAs 調(diào)控軸在諸多方面參與了腦I/R 損傷病理過(guò)程的調(diào)控。本文將從以下幾個(gè)方面對(duì)近年關(guān)于lncRNAs-miRNAs-mRNAs 調(diào)控軸在腦I/R 損傷中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)行總結(jié)與分析,為腦I/R損傷的分子機(jī)制及治療靶點(diǎn)的選擇提供理論依據(jù)和參考。

    圖1 lncRNA 和miRNA 的作用及調(diào)控mRNA 的作用機(jī)制示意圖Fig.1 Schematic diagram of the roles of lncRNA and miRNA and the mechanism of regulating mRNA

    1 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡

    細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡過(guò)程,在腦I/R 損傷過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn),lncRNA TUG1 和MALAT1 在腦I/R 損傷后的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小鼠腦組織中高表達(dá),二者均能通過(guò)吸附miR-145而上調(diào)AQP4的表達(dá),促進(jìn)了腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡[7-8]。lncRNA KCNQ1OT1 在I/R后的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào),并通過(guò)與miR-9的反應(yīng)元件結(jié)合抑制其表達(dá),解除了miR-9 對(duì)靶基因MMP-8的表達(dá)抑制,從而誘導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)生凋亡[9]。KCNQ1OT1還能通過(guò)lncRNA KCNQ1OT1-miR-153-3p-Foxo3調(diào)控軸,以相同的作用方式促進(jìn)腦I/R損傷后皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡[10]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),lncRNA CHRF 在I/R 損傷后小鼠腦組織中高表達(dá),同時(shí),敲低CHRF 基因表達(dá)能通過(guò)靶向調(diào)控miR-126/SOX6 通路抑制細(xì)胞凋亡,改善腦I/R 損傷[11]。此外,下調(diào)lncRNA H19可通過(guò)與miR-19a競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因Id2 的3′端間接抑制Id2 的表達(dá),改善Id2 高表達(dá)所致的神經(jīng)元損傷[12]。lncRNA MEG3 也參與了腦I/R損傷后細(xì)胞凋亡的調(diào)控,它能通過(guò)ceRNA機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-21a 的表達(dá),從而上調(diào)靶蛋白PDCD4的表達(dá),誘導(dǎo)缺血所致的神經(jīng)元凋亡[13]。上述研究表明,腦I/R 后大量的lncRNAs 呈高表達(dá),并通過(guò)lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,加重腦組織的再灌注損傷。然而,有極少數(shù)lncRNAs 在腦I/R 后高表達(dá),可以抑制凋亡,抗I/R損傷。YIN 等[14]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA SNHG12 在I/R后的海馬神經(jīng)元中高表達(dá),抑制了miR-199a對(duì)靶基因SIRT1 的負(fù)調(diào)控,并激活A(yù)MPK 信號(hào)通路抑制了神經(jīng)元凋亡。

    B 細(xì)胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白(Bcl-2、Bax)以及其下游的半胱氨酸蛋白酶3(cysteine protease-3,Caspase-3)在細(xì)胞凋亡的早期發(fā)揮了非常重要的調(diào)節(jié)作用,它們以酶原的形式存在于胞質(zhì),并在一定條件下被激活后促進(jìn)或抑制凋亡[15]。諸多研究證實(shí)lncRNAs-miRNAsmRNAs 調(diào)控 軸 能激活Bcl-2、Bax 或Caspase-3 途徑參與腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡的調(diào)控。lncRNA AK 038897 在腦I/R 損傷后小鼠腦組織和N2a 細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào),作為miR-26a-5p 的一個(gè)ceRNA 與DAPK1 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合共同的miR-26a-5p 結(jié)合位點(diǎn),通過(guò)lncRNA AK038897-miR-26a-5p-DAPK1 軸使Bax和Caspase-3 蛋白表達(dá)上調(diào),Bcl-2 蛋白表達(dá)下調(diào),加重了細(xì)胞凋亡[16]。相反的是,lncRNARian 在腦I/R 后表達(dá)顯著降低,過(guò)表達(dá)Rian 通過(guò)海綿吸附作用抑制了miR-144-3p 對(duì)靶基因GATA3 的負(fù)調(diào)控作用,從而抑制了Bax、Caspase-3 蛋白表達(dá),激活了Bcl-2 的表達(dá),發(fā)揮抗凋亡的保護(hù)作用[17]。lncRNA Oprm1 與lncRNA Rian 作用相似,定位在胞漿,腦I/R后Oprm1表達(dá)降低,過(guò)表達(dá)后通過(guò)lncRNA Oprm1-miR-155-GATA3 調(diào)控軸降低了Caspase-3 的蛋白表達(dá)[18]。此外,下調(diào)lncRNA Gm11974 的表達(dá)通過(guò)lncRNA Gm11974-miR-766-3p-NR3C2 軸激活Bcl-2和抑制Bax 蛋白表達(dá),從而減少腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡[19]。綜上可見(jiàn),腦I/R 損傷發(fā)生后對(duì)這些差異表達(dá)的lncRNAs 或其相應(yīng)的調(diào)控軸進(jìn)行干預(yù)可能對(duì)挽救I/R 損傷后神經(jīng)細(xì)胞的存活具有重要作用。

    2 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后氧化應(yīng)激損傷

    氧化應(yīng)激是導(dǎo)致腦I/R 損傷最常見(jiàn)和研究最充分的因素[20]。大量氧化物質(zhì)生成減少是造成氧化應(yīng)激損傷的主要因素之一。lncRNA H19 參與的調(diào)控軸不僅能調(diào)控細(xì)胞凋亡,對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)也具有調(diào)控作用。研究表明,lncRNA H19可作為miR-19a-3p的一個(gè)ceRNA,通過(guò)海綿吸附作用抑制其表達(dá),從而使PTEN 上調(diào),增加了MDA 和減少了SOD的產(chǎn)生,加重了I/R 后腦組織的氧化應(yīng)激損傷[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抗氧化應(yīng)激,保護(hù)腦I/R損傷的機(jī)制是通過(guò)抑制lncRNA H19-miR-148a-3p-Rock2 調(diào)控軸來(lái)實(shí)現(xiàn)[22]。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)lncRNA KCNQ1OT1 在腦I/R 后表達(dá)顯著上調(diào),通過(guò)靶向抑制miR-140-3p 促進(jìn)了HIF-1α的表達(dá),增加了ROS和MDA 的生成以及減少了SOD 的產(chǎn)生[23]。此外,lncRNA KCNQ1OT1 還參與了腦I/R 損傷所致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的調(diào)控,KCNQ1OT1 表達(dá)上調(diào)后通過(guò)靶向作用于miR-30b-GRP78 軸,上調(diào)ERS 相關(guān)蛋白的表達(dá),加重再灌注后ERS 所致的腦損傷[24]。lncRNA ROR 在I/R損傷的PC12 神經(jīng)細(xì)胞模型中表達(dá)顯著上調(diào),通過(guò)調(diào)控miR-135a-5p/Rock1/2 軸加重再灌注損傷所致的氧化應(yīng)激損傷[25]。然而,在腦I/R 損傷的SH-SY5Y 細(xì)胞模型中,lncRNA SNHG16 的表達(dá)則下調(diào),過(guò)表達(dá)SNHG16 通過(guò)海綿吸附作用靶向抑制miR-106b-5p的表達(dá),從而上調(diào)了LIMK1 的表達(dá),最終減少了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的產(chǎn)生,發(fā)揮了抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用[26]。另一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,lncRNA NEAT-1在I/R 損傷后大鼠腦組織中表達(dá)上調(diào),通過(guò)靶向抑制miR-214 并促進(jìn)PTEN 的表達(dá)增加了氧化物質(zhì)MDA和連環(huán)蛋白(catenin,CAT)并減少了抗氧化物質(zhì)SOD 的產(chǎn)生,加重了腦組織的繼發(fā)性損傷[27]。由此可見(jiàn),lncRNAs-miRNAs-mRNAs 調(diào)控軸在腦I/R 損傷中具有促氧化應(yīng)激和抗氧化應(yīng)激的雙向調(diào)控作用。

    3 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后神經(jīng)炎癥

    炎癥反應(yīng)是造成腦I/R 后繼發(fā)性損傷的重要因素之一,再灌注早期,炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)被激活,大量的細(xì)胞因子的生成促進(jìn)了炎癥反應(yīng),加重了腦組織的損傷[28-29]。lncRNA MEG3 及其調(diào)控軸不僅參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)控,對(duì)神經(jīng)炎癥也具有調(diào)控作用。研究表明,在I/R 損傷后的大鼠腦組織和SH-SY5Y 細(xì)胞模型中,MEG3 的表達(dá)上調(diào),并通過(guò)作為miR-485 的一個(gè)ceRNA,海綿吸附miR-485 抑制其表達(dá),從而上調(diào)靶基因AIM2 的表達(dá),最終增加了IL-1β和IL-18 的分泌,加重炎癥反應(yīng)[30]。另一方面,lncRNA ZFAS1 則呈現(xiàn)低表達(dá),過(guò)表達(dá)后通過(guò)調(diào)控miR-582/NOS3 軸,降低了腦組織和細(xì)胞上清液中TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生,抑制了腦I/R 損傷所致的炎癥反應(yīng)[31]。lncRNA H19 在I/R 后腦組織中高表達(dá),如上文所述,H19 及其相關(guān)lncRNAsmiRNAs-mRNAs 調(diào)控軸參與了腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激的調(diào)控。lncRNA H19 可作為mi-138-5p 的分子海綿抑制其表達(dá)并上調(diào)了靶基因p65 的表達(dá),從而增加了細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促進(jìn)了炎癥反應(yīng)[32]。lncRNA KCNQIOT1 也參與了神經(jīng)炎癥的調(diào)控,體外研究表明,KCNQIOT1 通過(guò)靶向調(diào)控miR-140-3p/HIF-1α軸增加了細(xì)胞上清液中炎癥因子的分泌[23]。此外,ZHONG 等[33]還通過(guò)RNA 免疫沉淀和下拉實(shí)驗(yàn)證實(shí)了lncRNA SNHG14 可作為miR-136-5p 的ceRNA,通過(guò)與ROCK1 競(jìng)爭(zhēng)miR-136-5p 共同的結(jié)合位點(diǎn)抑制miR-136-5p 對(duì)ROCK1 的負(fù)調(diào)控作用,從而增加腦I/R 損傷后促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)[33]。

    4 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后細(xì)胞自噬

    自噬通過(guò)去除蛋白質(zhì)聚集體和破壞細(xì)胞器,以及回收自噬降解的副產(chǎn)品,對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要意義,同時(shí),它又是真核生物的重要降解途徑之一,并且與心腦血管疾病相關(guān)[34-35]。然而,過(guò)度自噬可促進(jìn)腦I/R 損傷過(guò)程中神經(jīng)元凋亡,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[36]。已有研究證實(shí)lncRNAsmiRNAs-mRNAs 調(diào)控軸參與腦I/R 損傷后神經(jīng)細(xì)胞的自噬過(guò)程。腦I/R 后lncRNA SNHG3 表達(dá)上調(diào),并作為miR-485 的ceRNA 抑制了miR-485 的表達(dá),靶向上調(diào)了自噬相關(guān)蛋白ATG7 的表達(dá),增加了LC3II/I 的生成,促進(jìn)了自噬誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[37]。此外,lncRNA KCNQ1OT1 通過(guò)調(diào)控miR-200/FOXO3/ATG3 通路增加了I/R 損傷后神經(jīng)細(xì)胞的自噬通量(ATG3、LC3II/I 和SQSTM1 生成增加),誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬,加重小鼠腦梗死和神經(jīng)功能障礙[38]。另一項(xiàng)體外研究表明,lncRNA Malat1 是一種有效的自噬誘導(dǎo)劑,在發(fā)生I/R 后的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中,Malat1 表達(dá)上調(diào),通過(guò)海綿吸附抑制miR-26b 表達(dá),靶向上調(diào)ULK2 的表達(dá),促進(jìn)自噬小體GFP-C3 生成和LC3-I 向LC3-II 蛋白轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)自噬,保護(hù)細(xì)胞免受I/R 所致的死亡[39]。

    5 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷其他病理過(guò)程

    lncRNAs-miRNAs-mRNAs調(diào)控軸除了參與上述對(duì)腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥和細(xì)胞自噬的調(diào)控外,有研究發(fā)現(xiàn)它還能參與細(xì)胞焦亡的調(diào)控。細(xì)胞焦亡是近年新發(fā)現(xiàn)的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,該過(guò)程也伴隨著大量促炎因子的釋放。GSDMD-N被認(rèn)為是Caspase-1的底物,是一種參與焦亡途徑的蛋白。近期,LIANG 等[30]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA MEG3 在I/R 損傷后的大鼠腦組織和SH-SY5Y 細(xì)胞模型中表達(dá)上調(diào),并通過(guò)miR-485/AIM2 通路增加GSDMD-N 蛋白的表達(dá),激活Caspase-1 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑,促進(jìn)隨之而發(fā)生的炎癥反應(yīng),加重神經(jīng)功能損傷。

    腦I/R 損傷機(jī)制比較復(fù)雜,細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞自噬和血腦屏障功能受損等病理?yè)p傷過(guò)程彼此間相互交錯(cuò)或促進(jìn),加重了腦組織缺血再灌注后的繼發(fā)性損傷。而從現(xiàn)有的研究來(lái)看,lncRNAs-miRNAsmRNAs 調(diào)控軸則通過(guò)各自的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與了腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞自噬和焦亡過(guò)程的調(diào)控(圖2)。對(duì)該方面分子調(diào)控機(jī)制的研究將加深對(duì)該疾病病理機(jī)制的認(rèn)識(shí),也為治療缺血性腦卒中分子靶點(diǎn)的篩選拓展了新的視角,但離臨床治療應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走,仍然需要進(jìn)行深入研究探索。

    圖2 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 調(diào)控軸在腦缺血/再灌注損傷機(jī)制中的作用網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram of the role of lncRNAs-miRNAs-mRNAs regulatory axis in the mechanism of cerebral ischemia/reperfusion injury

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