• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    長(zhǎng)鏈非編碼RNAs-微小RNAs-mRNAs調(diào)控軸在腦缺血/再灌注損傷機(jī)制中的作用進(jìn)展

    2021-07-16 01:18:30李俊杰邵建林
    實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細(xì)胞腦組織氧化應(yīng)激

    李俊杰 邵建林

    昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科(昆明650032)

    缺血性腦卒中是一種常見(jiàn)且高發(fā)的腦血管病,其發(fā)生率約占所有卒中的87%[1]。缺血性腦卒中發(fā)生后血流的再通導(dǎo)致缺血組織損傷加重的現(xiàn)象,稱為腦缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷。再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜多樣,與細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞自噬以及血腦屏障破壞等病理過(guò)程密切相關(guān)[2]。長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs,lncRNAs)和微小RNAs(microRNAs,miRNAs)在許多生物過(guò)程的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用[3-4]。lncRNAs是近年發(fā)現(xiàn)的能夠在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控的一類非編碼RNAs,miRNAs 則發(fā)揮了切割mRNAs,保持mRNAs的穩(wěn)定性以及抑制翻譯的作用[5]。lncRNAs 主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)機(jī)制,作為miRNAs 的內(nèi)源性“海綿”抑制miRNAs 的表達(dá),從而抑制了miRNAs 對(duì)mRNAs 的負(fù)性調(diào)控作用;此外,也有部分lncRNAs 能與miRNAs 競(jìng)爭(zhēng)mRNAs 的3′端結(jié)合位點(diǎn),直接與mRNAs結(jié)合,解除了miRNA對(duì)mRNA的抑制作用[6](圖1)。近年來(lái),越來(lái)越多的研究表明lncRNAs-miRNAsmRNAs 調(diào)控軸在諸多方面參與了腦I/R 損傷病理過(guò)程的調(diào)控。本文將從以下幾個(gè)方面對(duì)近年關(guān)于lncRNAs-miRNAs-mRNAs 調(diào)控軸在腦I/R 損傷中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)行總結(jié)與分析,為腦I/R損傷的分子機(jī)制及治療靶點(diǎn)的選擇提供理論依據(jù)和參考。

    圖1 lncRNA 和miRNA 的作用及調(diào)控mRNA 的作用機(jī)制示意圖Fig.1 Schematic diagram of the roles of lncRNA and miRNA and the mechanism of regulating mRNA

    1 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡

    細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡過(guò)程,在腦I/R 損傷過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn),lncRNA TUG1 和MALAT1 在腦I/R 損傷后的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小鼠腦組織中高表達(dá),二者均能通過(guò)吸附miR-145而上調(diào)AQP4的表達(dá),促進(jìn)了腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡[7-8]。lncRNA KCNQ1OT1 在I/R后的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào),并通過(guò)與miR-9的反應(yīng)元件結(jié)合抑制其表達(dá),解除了miR-9 對(duì)靶基因MMP-8的表達(dá)抑制,從而誘導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)生凋亡[9]。KCNQ1OT1還能通過(guò)lncRNA KCNQ1OT1-miR-153-3p-Foxo3調(diào)控軸,以相同的作用方式促進(jìn)腦I/R損傷后皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡[10]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),lncRNA CHRF 在I/R 損傷后小鼠腦組織中高表達(dá),同時(shí),敲低CHRF 基因表達(dá)能通過(guò)靶向調(diào)控miR-126/SOX6 通路抑制細(xì)胞凋亡,改善腦I/R 損傷[11]。此外,下調(diào)lncRNA H19可通過(guò)與miR-19a競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因Id2 的3′端間接抑制Id2 的表達(dá),改善Id2 高表達(dá)所致的神經(jīng)元損傷[12]。lncRNA MEG3 也參與了腦I/R損傷后細(xì)胞凋亡的調(diào)控,它能通過(guò)ceRNA機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性抑制miR-21a 的表達(dá),從而上調(diào)靶蛋白PDCD4的表達(dá),誘導(dǎo)缺血所致的神經(jīng)元凋亡[13]。上述研究表明,腦I/R 后大量的lncRNAs 呈高表達(dá),并通過(guò)lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,加重腦組織的再灌注損傷。然而,有極少數(shù)lncRNAs 在腦I/R 后高表達(dá),可以抑制凋亡,抗I/R損傷。YIN 等[14]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA SNHG12 在I/R后的海馬神經(jīng)元中高表達(dá),抑制了miR-199a對(duì)靶基因SIRT1 的負(fù)調(diào)控,并激活A(yù)MPK 信號(hào)通路抑制了神經(jīng)元凋亡。

    B 細(xì)胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白(Bcl-2、Bax)以及其下游的半胱氨酸蛋白酶3(cysteine protease-3,Caspase-3)在細(xì)胞凋亡的早期發(fā)揮了非常重要的調(diào)節(jié)作用,它們以酶原的形式存在于胞質(zhì),并在一定條件下被激活后促進(jìn)或抑制凋亡[15]。諸多研究證實(shí)lncRNAs-miRNAsmRNAs 調(diào)控 軸 能激活Bcl-2、Bax 或Caspase-3 途徑參與腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡的調(diào)控。lncRNA AK 038897 在腦I/R 損傷后小鼠腦組織和N2a 細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào),作為miR-26a-5p 的一個(gè)ceRNA 與DAPK1 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合共同的miR-26a-5p 結(jié)合位點(diǎn),通過(guò)lncRNA AK038897-miR-26a-5p-DAPK1 軸使Bax和Caspase-3 蛋白表達(dá)上調(diào),Bcl-2 蛋白表達(dá)下調(diào),加重了細(xì)胞凋亡[16]。相反的是,lncRNARian 在腦I/R 后表達(dá)顯著降低,過(guò)表達(dá)Rian 通過(guò)海綿吸附作用抑制了miR-144-3p 對(duì)靶基因GATA3 的負(fù)調(diào)控作用,從而抑制了Bax、Caspase-3 蛋白表達(dá),激活了Bcl-2 的表達(dá),發(fā)揮抗凋亡的保護(hù)作用[17]。lncRNA Oprm1 與lncRNA Rian 作用相似,定位在胞漿,腦I/R后Oprm1表達(dá)降低,過(guò)表達(dá)后通過(guò)lncRNA Oprm1-miR-155-GATA3 調(diào)控軸降低了Caspase-3 的蛋白表達(dá)[18]。此外,下調(diào)lncRNA Gm11974 的表達(dá)通過(guò)lncRNA Gm11974-miR-766-3p-NR3C2 軸激活Bcl-2和抑制Bax 蛋白表達(dá),從而減少腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡[19]。綜上可見(jiàn),腦I/R 損傷發(fā)生后對(duì)這些差異表達(dá)的lncRNAs 或其相應(yīng)的調(diào)控軸進(jìn)行干預(yù)可能對(duì)挽救I/R 損傷后神經(jīng)細(xì)胞的存活具有重要作用。

    2 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后氧化應(yīng)激損傷

    氧化應(yīng)激是導(dǎo)致腦I/R 損傷最常見(jiàn)和研究最充分的因素[20]。大量氧化物質(zhì)生成減少是造成氧化應(yīng)激損傷的主要因素之一。lncRNA H19 參與的調(diào)控軸不僅能調(diào)控細(xì)胞凋亡,對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)也具有調(diào)控作用。研究表明,lncRNA H19可作為miR-19a-3p的一個(gè)ceRNA,通過(guò)海綿吸附作用抑制其表達(dá),從而使PTEN 上調(diào),增加了MDA 和減少了SOD的產(chǎn)生,加重了I/R 后腦組織的氧化應(yīng)激損傷[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍抗氧化應(yīng)激,保護(hù)腦I/R損傷的機(jī)制是通過(guò)抑制lncRNA H19-miR-148a-3p-Rock2 調(diào)控軸來(lái)實(shí)現(xiàn)[22]。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)lncRNA KCNQ1OT1 在腦I/R 后表達(dá)顯著上調(diào),通過(guò)靶向抑制miR-140-3p 促進(jìn)了HIF-1α的表達(dá),增加了ROS和MDA 的生成以及減少了SOD 的產(chǎn)生[23]。此外,lncRNA KCNQ1OT1 還參與了腦I/R 損傷所致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的調(diào)控,KCNQ1OT1 表達(dá)上調(diào)后通過(guò)靶向作用于miR-30b-GRP78 軸,上調(diào)ERS 相關(guān)蛋白的表達(dá),加重再灌注后ERS 所致的腦損傷[24]。lncRNA ROR 在I/R損傷的PC12 神經(jīng)細(xì)胞模型中表達(dá)顯著上調(diào),通過(guò)調(diào)控miR-135a-5p/Rock1/2 軸加重再灌注損傷所致的氧化應(yīng)激損傷[25]。然而,在腦I/R 損傷的SH-SY5Y 細(xì)胞模型中,lncRNA SNHG16 的表達(dá)則下調(diào),過(guò)表達(dá)SNHG16 通過(guò)海綿吸附作用靶向抑制miR-106b-5p的表達(dá),從而上調(diào)了LIMK1 的表達(dá),最終減少了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的產(chǎn)生,發(fā)揮了抗氧化應(yīng)激的保護(hù)作用[26]。另一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,lncRNA NEAT-1在I/R 損傷后大鼠腦組織中表達(dá)上調(diào),通過(guò)靶向抑制miR-214 并促進(jìn)PTEN 的表達(dá)增加了氧化物質(zhì)MDA和連環(huán)蛋白(catenin,CAT)并減少了抗氧化物質(zhì)SOD 的產(chǎn)生,加重了腦組織的繼發(fā)性損傷[27]。由此可見(jiàn),lncRNAs-miRNAs-mRNAs 調(diào)控軸在腦I/R 損傷中具有促氧化應(yīng)激和抗氧化應(yīng)激的雙向調(diào)控作用。

    3 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后神經(jīng)炎癥

    炎癥反應(yīng)是造成腦I/R 后繼發(fā)性損傷的重要因素之一,再灌注早期,炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng)被激活,大量的細(xì)胞因子的生成促進(jìn)了炎癥反應(yīng),加重了腦組織的損傷[28-29]。lncRNA MEG3 及其調(diào)控軸不僅參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)控,對(duì)神經(jīng)炎癥也具有調(diào)控作用。研究表明,在I/R 損傷后的大鼠腦組織和SH-SY5Y 細(xì)胞模型中,MEG3 的表達(dá)上調(diào),并通過(guò)作為miR-485 的一個(gè)ceRNA,海綿吸附miR-485 抑制其表達(dá),從而上調(diào)靶基因AIM2 的表達(dá),最終增加了IL-1β和IL-18 的分泌,加重炎癥反應(yīng)[30]。另一方面,lncRNA ZFAS1 則呈現(xiàn)低表達(dá),過(guò)表達(dá)后通過(guò)調(diào)控miR-582/NOS3 軸,降低了腦組織和細(xì)胞上清液中TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生,抑制了腦I/R 損傷所致的炎癥反應(yīng)[31]。lncRNA H19 在I/R 后腦組織中高表達(dá),如上文所述,H19 及其相關(guān)lncRNAsmiRNAs-mRNAs 調(diào)控軸參與了腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激的調(diào)控。lncRNA H19 可作為mi-138-5p 的分子海綿抑制其表達(dá)并上調(diào)了靶基因p65 的表達(dá),從而增加了細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促進(jìn)了炎癥反應(yīng)[32]。lncRNA KCNQIOT1 也參與了神經(jīng)炎癥的調(diào)控,體外研究表明,KCNQIOT1 通過(guò)靶向調(diào)控miR-140-3p/HIF-1α軸增加了細(xì)胞上清液中炎癥因子的分泌[23]。此外,ZHONG 等[33]還通過(guò)RNA 免疫沉淀和下拉實(shí)驗(yàn)證實(shí)了lncRNA SNHG14 可作為miR-136-5p 的ceRNA,通過(guò)與ROCK1 競(jìng)爭(zhēng)miR-136-5p 共同的結(jié)合位點(diǎn)抑制miR-136-5p 對(duì)ROCK1 的負(fù)調(diào)控作用,從而增加腦I/R 損傷后促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)[33]。

    4 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷后細(xì)胞自噬

    自噬通過(guò)去除蛋白質(zhì)聚集體和破壞細(xì)胞器,以及回收自噬降解的副產(chǎn)品,對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要意義,同時(shí),它又是真核生物的重要降解途徑之一,并且與心腦血管疾病相關(guān)[34-35]。然而,過(guò)度自噬可促進(jìn)腦I/R 損傷過(guò)程中神經(jīng)元凋亡,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[36]。已有研究證實(shí)lncRNAsmiRNAs-mRNAs 調(diào)控軸參與腦I/R 損傷后神經(jīng)細(xì)胞的自噬過(guò)程。腦I/R 后lncRNA SNHG3 表達(dá)上調(diào),并作為miR-485 的ceRNA 抑制了miR-485 的表達(dá),靶向上調(diào)了自噬相關(guān)蛋白ATG7 的表達(dá),增加了LC3II/I 的生成,促進(jìn)了自噬誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[37]。此外,lncRNA KCNQ1OT1 通過(guò)調(diào)控miR-200/FOXO3/ATG3 通路增加了I/R 損傷后神經(jīng)細(xì)胞的自噬通量(ATG3、LC3II/I 和SQSTM1 生成增加),誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬,加重小鼠腦梗死和神經(jīng)功能障礙[38]。另一項(xiàng)體外研究表明,lncRNA Malat1 是一種有效的自噬誘導(dǎo)劑,在發(fā)生I/R 后的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中,Malat1 表達(dá)上調(diào),通過(guò)海綿吸附抑制miR-26b 表達(dá),靶向上調(diào)ULK2 的表達(dá),促進(jìn)自噬小體GFP-C3 生成和LC3-I 向LC3-II 蛋白轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)自噬,保護(hù)細(xì)胞免受I/R 所致的死亡[39]。

    5 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 軸與腦I/R 損傷其他病理過(guò)程

    lncRNAs-miRNAs-mRNAs調(diào)控軸除了參與上述對(duì)腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥和細(xì)胞自噬的調(diào)控外,有研究發(fā)現(xiàn)它還能參與細(xì)胞焦亡的調(diào)控。細(xì)胞焦亡是近年新發(fā)現(xiàn)的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,該過(guò)程也伴隨著大量促炎因子的釋放。GSDMD-N被認(rèn)為是Caspase-1的底物,是一種參與焦亡途徑的蛋白。近期,LIANG 等[30]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA MEG3 在I/R 損傷后的大鼠腦組織和SH-SY5Y 細(xì)胞模型中表達(dá)上調(diào),并通過(guò)miR-485/AIM2 通路增加GSDMD-N 蛋白的表達(dá),激活Caspase-1 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑,促進(jìn)隨之而發(fā)生的炎癥反應(yīng),加重神經(jīng)功能損傷。

    腦I/R 損傷機(jī)制比較復(fù)雜,細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥、興奮性氨基酸毒性、細(xì)胞自噬和血腦屏障功能受損等病理?yè)p傷過(guò)程彼此間相互交錯(cuò)或促進(jìn),加重了腦組織缺血再灌注后的繼發(fā)性損傷。而從現(xiàn)有的研究來(lái)看,lncRNAs-miRNAsmRNAs 調(diào)控軸則通過(guò)各自的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與了腦I/R 損傷后細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)炎癥、細(xì)胞自噬和焦亡過(guò)程的調(diào)控(圖2)。對(duì)該方面分子調(diào)控機(jī)制的研究將加深對(duì)該疾病病理機(jī)制的認(rèn)識(shí),也為治療缺血性腦卒中分子靶點(diǎn)的篩選拓展了新的視角,但離臨床治療應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走,仍然需要進(jìn)行深入研究探索。

    圖2 lncRNAs-miRNAs-mRNAs 調(diào)控軸在腦缺血/再灌注損傷機(jī)制中的作用網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network diagram of the role of lncRNAs-miRNAs-mRNAs regulatory axis in the mechanism of cerebral ischemia/reperfusion injury

    猜你喜歡
    神經(jīng)細(xì)胞腦組織氧化應(yīng)激
    熊果酸減輕Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡
    中成藥(2021年5期)2021-07-21 08:39:04
    基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對(duì)新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
    小腦組織壓片快速制作在組織學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的應(yīng)用
    芒果苷對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠腦組織炎癥損傷的保護(hù)作用
    中成藥(2017年6期)2017-06-13 07:30:35
    氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
    DNA雙加氧酶TET2在老年癡呆動(dòng)物模型腦組織中的表達(dá)及其對(duì)氧化應(yīng)激中神經(jīng)元的保護(hù)作用
    操控神經(jīng)細(xì)胞“零件”可抹去記憶
    2,4-二氯苯氧乙酸對(duì)子代大鼠發(fā)育及腦組織的氧化損傷作用
    氧化應(yīng)激與結(jié)直腸癌的關(guān)系
    Hoechst33342/PI雙染法和TUNEL染色技術(shù)檢測(cè)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的對(duì)比研究
    成人特级av手机在线观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 中文欧美无线码| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲人与动物交配视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 在线天堂最新版资源| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 九色成人免费人妻av| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲在久久综合| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 人妻少妇偷人精品九色| av专区在线播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产高清有码在线观看视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲电影在线观看av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美极品一区二区三区四区| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲精品自拍成人| 一级毛片电影观看| 日韩一区二区三区影片| 久久久久久久久久成人| 日韩伦理黄色片| 久久久久久久精品精品| 99热这里只有精品一区| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品av视频在线免费观看| 久久99热这里只频精品6学生| 国产亚洲一区二区精品| 国产毛片在线视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 精品少妇久久久久久888优播| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产 精品1| 高清在线视频一区二区三区| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品一区二区免费观看| 久久国内精品自在自线图片| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品一区二区在线观看99| 日韩精品有码人妻一区| 日韩免费高清中文字幕av| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲成人av在线免费| 草草在线视频免费看| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲人成网站在线播| 精品酒店卫生间| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产av国产精品国产| 久热久热在线精品观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲美女视频黄频| 99久国产av精品国产电影| 国产高清三级在线| 91久久精品电影网| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 三级国产精品片| 人妻一区二区av| 国产精品偷伦视频观看了| 成人漫画全彩无遮挡| 韩国高清视频一区二区三区| av在线亚洲专区| 街头女战士在线观看网站| 99九九线精品视频在线观看视频| 成人二区视频| 成人亚洲精品一区在线观看 | 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 大片免费播放器 马上看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 最近中文字幕2019免费版| 免费电影在线观看免费观看| 五月天丁香电影| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产免费福利视频在线观看| 精品久久国产蜜桃| 国产中年淑女户外野战色| 欧美日本视频| 日韩伦理黄色片| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 丝瓜视频免费看黄片| 三级经典国产精品| 久久人人爽人人爽人人片va| 51国产日韩欧美| 国产精品人妻久久久久久| av播播在线观看一区| 久久99热这里只频精品6学生| 午夜精品国产一区二区电影 | 亚洲av一区综合| 嘟嘟电影网在线观看| 伦精品一区二区三区| 日本午夜av视频| 国产av国产精品国产| 亚洲图色成人| 久久久久久九九精品二区国产| 久久久精品94久久精品| 热re99久久精品国产66热6| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| videossex国产| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 2018国产大陆天天弄谢| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产av码专区亚洲av| 亚洲自偷自拍三级| 性色av一级| 黄色配什么色好看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品嫩草影院av在线观看| 欧美潮喷喷水| 精品久久久久久久久亚洲| 天天躁日日操中文字幕| 中文在线观看免费www的网站| 我的老师免费观看完整版| 丰满乱子伦码专区| 成年av动漫网址| 99视频精品全部免费 在线| 亚州av有码| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲欧美精品专区久久| 久久韩国三级中文字幕| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 街头女战士在线观看网站| 在线观看免费高清a一片| 观看免费一级毛片| 日本与韩国留学比较| 久久6这里有精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产永久视频网站| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲精品国产av蜜桃| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 在线观看三级黄色| 美女视频免费永久观看网站| 国产老妇女一区| 亚洲内射少妇av| 干丝袜人妻中文字幕| h日本视频在线播放| 国产成年人精品一区二区| 狂野欧美激情性bbbbbb| 看十八女毛片水多多多| 国产视频首页在线观看| av在线app专区| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲最大成人av| 久久久久久久国产电影| 亚洲精品自拍成人| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 色视频在线一区二区三区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日韩av不卡免费在线播放| 午夜免费鲁丝| 精品久久久噜噜| 只有这里有精品99| 禁无遮挡网站| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲美女视频黄频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 五月开心婷婷网| 大码成人一级视频| 中文字幕免费在线视频6| 欧美三级亚洲精品| 欧美zozozo另类| 免费少妇av软件| 中文欧美无线码| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 亚洲精品视频女| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品福利在线免费观看| 插阴视频在线观看视频| 国产探花极品一区二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲,欧美,日韩| 久久久久久伊人网av| 免费黄色在线免费观看| 全区人妻精品视频| av在线播放精品| 99热这里只有是精品50| 少妇丰满av| 久久久色成人| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲欧美精品专区久久| 超碰av人人做人人爽久久| 久久久久久久久久久丰满| 国产爱豆传媒在线观看| 性色avwww在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 我的女老师完整版在线观看| 青春草国产在线视频| 成年版毛片免费区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日日啪夜夜爽| 久久久午夜欧美精品| 久久午夜福利片| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 51国产日韩欧美| h日本视频在线播放| 成人特级av手机在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲精品视频女| 一区二区三区免费毛片| 免费看光身美女| 2018国产大陆天天弄谢| 涩涩av久久男人的天堂| 国产一区二区在线观看日韩| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产成年人精品一区二区| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 五月伊人婷婷丁香| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲av不卡在线观看| 欧美人与善性xxx| 久久热精品热| xxx大片免费视频| 一本一本综合久久| 亚洲在线观看片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 成人亚洲精品av一区二区| 色综合色国产| 我的女老师完整版在线观看| 毛片女人毛片| 中文字幕久久专区| 亚洲精品,欧美精品| 免费观看性生交大片5| 国产爽快片一区二区三区| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 精品一区二区免费观看| 99热这里只有是精品在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精品一区二区三卡| 色吧在线观看| av线在线观看网站| 亚洲精品成人久久久久久| 精品人妻熟女av久视频| 国产成人精品久久久久久| 欧美zozozo另类| 免费av观看视频| 日韩大片免费观看网站| 久热久热在线精品观看| 黄片无遮挡物在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| av.在线天堂| 最近中文字幕高清免费大全6| 久热这里只有精品99| 亚洲国产精品专区欧美| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 男女啪啪激烈高潮av片| 禁无遮挡网站| 99精国产麻豆久久婷婷| 大片免费播放器 马上看| 中文字幕制服av| 亚洲欧美成人精品一区二区| 有码 亚洲区| 国产在线一区二区三区精| 亚洲欧美精品专区久久| 午夜激情福利司机影院| 在线观看av片永久免费下载| 日本欧美国产在线视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 高清不卡的av网站| 不卡视频在线观看欧美| 观看美女的网站| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲av成人精品一二三区| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产黄频视频在线观看| 亚洲欧美激情在线| 日韩人妻精品一区2区三区| 最近手机中文字幕大全| 亚洲av电影在线进入| 日本爱情动作片www.在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 男女边吃奶边做爰视频| avwww免费| 最新在线观看一区二区三区 | 日韩视频在线欧美| 精品久久蜜臀av无| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 欧美精品一区二区免费开放| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品福利永久在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产成人精品久久久久久| 亚洲欧美一区二区三区久久| 波野结衣二区三区在线| 精品少妇内射三级| 五月开心婷婷网| 天美传媒精品一区二区| 在线精品无人区一区二区三| 久久热在线av| 欧美在线黄色| 国产 一区精品| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 在线观看免费午夜福利视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 1024视频免费在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 最近手机中文字幕大全| 精品免费久久久久久久清纯 | 午夜影院在线不卡| 国产一区亚洲一区在线观看| 男女午夜视频在线观看| 亚洲免费av在线视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| bbb黄色大片| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲天堂av无毛| 丰满饥渴人妻一区二区三| 丝袜人妻中文字幕| 丰满饥渴人妻一区二区三| 丝袜人妻中文字幕| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 一级a爱视频在线免费观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丝袜脚勾引网站| 国产成人精品久久二区二区91 | 亚洲av电影在线进入| 午夜福利视频精品| 午夜福利在线免费观看网站| 99久久99久久久精品蜜桃| videosex国产| 一级毛片我不卡| 大陆偷拍与自拍| 嫩草影院入口| 国产精品av久久久久免费| 丰满少妇做爰视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲精品日本国产第一区| 久久精品国产亚洲av高清一级| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 欧美激情高清一区二区三区 | 1024视频免费在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 夫妻午夜视频| 国产不卡av网站在线观看| 欧美另类一区| 黄片小视频在线播放| 国产一区二区 视频在线| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 啦啦啦 在线观看视频| xxxhd国产人妻xxx| 女性生殖器流出的白浆| 丰满少妇做爰视频| 男女免费视频国产| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品国产三级专区第一集| 日韩一区二区三区影片| 一区在线观看完整版| 国产精品蜜桃在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 韩国精品一区二区三区| 成人国产av品久久久| 操美女的视频在线观看| 天天影视国产精品| svipshipincom国产片| 少妇被粗大的猛进出69影院| 9色porny在线观看| 国产一区二区激情短视频 | 观看美女的网站| 不卡视频在线观看欧美| 丝袜美足系列| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲四区av| 亚洲精品aⅴ在线观看| 丝袜脚勾引网站| 男女边摸边吃奶| 亚洲欧美激情在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 亚洲精品国产区一区二| 成人国产麻豆网| 十八禁高潮呻吟视频| 成人国产av品久久久| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久久欧美国产精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 啦啦啦在线免费观看视频4| 成人免费观看视频高清| 日韩免费高清中文字幕av| 在线天堂最新版资源| 午夜福利视频精品| 成人午夜精彩视频在线观看| 大码成人一级视频| 国产在线一区二区三区精| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲av在线观看美女高潮| 中国三级夫妇交换| 人妻 亚洲 视频| 国产人伦9x9x在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 精品少妇内射三级| 男女免费视频国产| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲天堂av无毛| www.自偷自拍.com| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 一边亲一边摸免费视频| 国产毛片在线视频| 精品少妇内射三级| 高清黄色对白视频在线免费看| 午夜激情av网站| 亚洲精品,欧美精品| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 最新在线观看一区二区三区 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品99久久99久久久不卡 | av在线app专区| 久久精品久久精品一区二区三区| 成人亚洲欧美一区二区av| 老司机亚洲免费影院| 男女边摸边吃奶| 蜜桃国产av成人99| 日日撸夜夜添| 成年动漫av网址| 在线观看国产h片| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲,一卡二卡三卡| 黑丝袜美女国产一区| 欧美乱码精品一区二区三区| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩 亚洲 欧美在线| 91国产中文字幕| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产成人免费观看mmmm| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中文字幕av电影在线播放| 香蕉丝袜av| 九色亚洲精品在线播放| 哪个播放器可以免费观看大片| 丝瓜视频免费看黄片| 在线观看三级黄色| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品国产国语对白av| 国产成人精品无人区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 最黄视频免费看| 午夜福利视频在线观看免费| 成人影院久久| 90打野战视频偷拍视频| av女优亚洲男人天堂| 亚洲美女黄色视频免费看| 老熟女久久久| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲在久久综合| 咕卡用的链子| 男女边摸边吃奶| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产成人91sexporn| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 999精品在线视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产色婷婷99| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产伦人伦偷精品视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 日韩制服骚丝袜av| 国产av一区二区精品久久| 亚洲色图综合在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲三区欧美一区| 99热网站在线观看| 欧美变态另类bdsm刘玥| 男男h啪啪无遮挡| 国产成人精品无人区| 亚洲av综合色区一区| 国产成人免费观看mmmm| 国产不卡av网站在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 天天操日日干夜夜撸| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品人妻久久久影院| 国产毛片在线视频| 最近手机中文字幕大全| 国产黄频视频在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| 国产人伦9x9x在线观看| 老司机影院毛片| 欧美精品亚洲一区二区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日本欧美视频一区| 青青草视频在线视频观看| 最近中文字幕2019免费版| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| av国产精品久久久久影院| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产成人精品福利久久| 五月天丁香电影| 一区在线观看完整版| 搡老岳熟女国产| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩制服骚丝袜av| 国产午夜精品一二区理论片| 9191精品国产免费久久| 国产精品国产三级专区第一集| 日日啪夜夜爽| 久久热在线av| 亚洲第一区二区三区不卡| 妹子高潮喷水视频| 在线观看三级黄色| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美黑人精品巨大| 毛片一级片免费看久久久久| 美女大奶头黄色视频| 嫩草影视91久久| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 97精品久久久久久久久久精品| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 90打野战视频偷拍视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 极品人妻少妇av视频| 国产一卡二卡三卡精品 | 国产精品.久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产一区二区在线观看av| 国产精品久久久人人做人人爽| netflix在线观看网站| 欧美日韩成人在线一区二区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产爽快片一区二区三区| 欧美国产精品一级二级三级| 天天添夜夜摸| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人91sexporn| 国产xxxxx性猛交| 久久ye,这里只有精品| 在线精品无人区一区二区三| 午夜福利视频精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲五月色婷婷综合| 桃花免费在线播放| 国产色婷婷99| 青春草亚洲视频在线观看| 久久av网站| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 成人毛片60女人毛片免费| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产 一区精品| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产精品三级大全| 精品人妻熟女毛片av久久网站| netflix在线观看网站| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 麻豆乱淫一区二区| 久久99精品国语久久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲少妇的诱惑av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 宅男免费午夜| 国产免费视频播放在线视频| 国产有黄有色有爽视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产一区二区三区av在线| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲视频免费观看视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 美女扒开内裤让男人捅视频| 午夜福利,免费看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 丝瓜视频免费看黄片| av网站在线播放免费| 国产成人一区二区在线| av国产久精品久网站免费入址| 国产精品 国内视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 一本色道久久久久久精品综合| 日韩一区二区视频免费看|