橫紋肌肉瘤治療方法應(yīng)用進(jìn)展

許可，徐桂軍，張瑾，張超

1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060；2國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；5天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

橫紋肌肉瘤（RMS）起源于橫紋肌細(xì)胞或向橫紋肌細(xì)胞分化的間葉細(xì)胞，分胚胎型、腺泡型和多形型，全球每年每百萬人約6人發(fā)病，多見于兒童，占所有兒童癌癥病例的4.5%，是兒童最常見的軟組織肉瘤，男女比例為1.4～1.7∶1，好發(fā)于頭頸部、軀干、四肢及泌尿生殖系統(tǒng)。由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，RMS初診時(shí)多處于臨床Ⅲ～Ⅳ期，并可較早發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］。手術(shù)盡量完整的切除RMS腫瘤或僅有鏡下殘留，對腫瘤較大、估計(jì)不可切除的病例，應(yīng)給予新輔助治療，力爭在腫瘤縮小后能夠延期手術(shù)進(jìn)而可行廣泛切除。對于手術(shù)暴露困難或重要功能區(qū)無法完全切除的部位，術(shù)前局部放療也是一個(gè)可以選擇的方法，同時(shí)放療也是控制手術(shù)后或者化療后有鏡下或肉眼殘留病灶的有效方法。單純的手術(shù)切除或局部放療往往難以達(dá)到長期生存的目的，只有配合全身化療，才能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率，提高生存率。隨著致瘤基因的不斷發(fā)現(xiàn)，很多靶向藥物已經(jīng)在臨床上起了顯著作用，部分靶向藥物已經(jīng)納入了RMS患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。生物免疫治療也作為一種新興的腫瘤治療方案，已有部分藥物運(yùn)用于RMS患者的治療方案中，進(jìn)而延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量并抑制腫瘤惡化?，F(xiàn)就RMS治療方法應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 RMS的手術(shù)治療方法

根據(jù)軟組織肉瘤Enneking切除標(biāo)準(zhǔn)，肉瘤的外科治療應(yīng)達(dá)到廣泛切除，但切除的范圍尚未定論。若初次手術(shù)不能完全切除，或者RMS病變累及眼眶、膽道、膀胱、陰道等解剖復(fù)雜的部位或器官，可施行新輔助化療和（或）術(shù)前放療后再行手術(shù)，行廣泛手術(shù)過程中應(yīng)切除初次手術(shù)殘留的陽性切緣或原活檢部位。除腹膜后RMS已引起腸梗阻等并發(fā)癥外，一般不建議行減瘤手術(shù)［2］。

針對頭頸部RMS，最新研究建議采取綜合治療策略，即化療、放療和手術(shù)聯(lián)用，5年總生存率可達(dá)91.3%；但手術(shù)可能明顯影響功能或美觀時(shí)，不建議廣泛切除，推薦放療聯(lián)合化療作為主要治療手段［3］。既往研究表明，眼眶RMS首選放療聯(lián)合化療，但放療對患者晚期影響較大，需排除禁忌后謹(jǐn)慎執(zhí)行［3］。對于軀干及四肢原發(fā)的RMS，則應(yīng)盡量采取盡早廣泛切除聯(lián)合放化療的策略，但應(yīng)注意術(shù)后致畸及肢體功能影響［4］。膽道RMS部位特殊，推薦保守性手術(shù)結(jié)合術(shù)后放化療，便可得到較好預(yù)后［5］。對于膀胱R(shí)MS，即使予以化療亦很少能夠達(dá)到滿意切緣，術(shù)后生存率難以得到保障；因此，新輔助放化療后再擇期選擇膀胱部分切除，這種治療方式可以盡量保留膀胱功能，5年總生存率可達(dá)84%［6］。目前，美國兒童腫瘤協(xié)會(huì)（COG）及國際兒科腫瘤學(xué)會(huì)（SIOP）一致推薦按照RMS危險(xiǎn)度分級(jí)評估后再進(jìn)行RMS的多學(xué)科治療，即新輔助化療及放療后再行手術(shù)［7］。睪丸旁RMS推薦經(jīng)腹股溝睪丸及精索切除術(shù)，術(shù)后結(jié)合化療效果較好；睪丸內(nèi)RMS推薦睪丸根治性切除術(shù)及腹腔鏡下腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，聯(lián)合輔助性化療效果良好［8］。文獻(xiàn)［1］報(bào)道，相較10歲以下患兒，10歲以上的睪丸旁RMS患者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，比例為40%，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃及淋巴結(jié)區(qū)進(jìn)行放療的睪丸旁RMS患者5年生存率明顯升高。對于青春期前的女孩和青少年的生殖道RMS，與局部腫瘤切除和輔助治療相比，根治性手術(shù)并未表現(xiàn)出明顯的生存優(yōu)勢；對于育齡期女性生殖道RMS，由于對化療較敏感，故采用保守的外科治療配合根治劑量的化療和輔助放療，可減少并發(fā)癥，且顯示出良好預(yù)后，5年總生存率為58.6%［9］。

2 RMS的化療方法

對于大部分RMS，化療是重要的治療策略之一。目前新輔助化療正逐漸成為一種趨勢，新輔助化療的實(shí)施可使原發(fā)腫瘤縮小甚至可使轉(zhuǎn)移灶得到較為理想的控制，外科治療可在有效控制后再擇期進(jìn)行。研究提示，經(jīng)病理明確診斷的RMS患者均應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)度分級(jí)接受化療［1］。

近年來，圍繞著非多形型RMS化療方案的比較展開了廣泛深入的探索。SIOP研究比較了VAC（長春新堿+更生霉素+環(huán)磷酰胺）、VAC+ADM（阿霉素）+CDDP（順鉑）、VAC+ADM+CDDP+EPEG（依托泊苷）方案，結(jié)果顯示上述方案中新增的化療藥物并沒有顯示出比單獨(dú)VAC方案更好的療效［10］。研究［11］還發(fā)現(xiàn)，僅用VA（長春新堿+更生霉素）方案的5年無失敗生存率為85%，與VAC方案相似，對預(yù)后無明顯影響，但VA方案的應(yīng)用可以減少因環(huán)磷酰胺引起的患兒成年后不育/不孕癥和繼發(fā)性惡性腫瘤等相關(guān)并發(fā)癥。另一項(xiàng)研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)IVA（異環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素）方案基礎(chǔ)上加用大劑量阿霉素，患者3年無事件生存率為67.5%，與標(biāo)準(zhǔn)IVA方案相比并不能顯著改善RMS患者預(yù)后［12］。目前，對于多形型RMS的化療，NCCN指南討論了AI（阿霉素+異環(huán)磷酰胺）方案的可行性，該方案也被Ogilvie等學(xué)者所報(bào)道，研究指出通過AI方案治療多形型RMS，可以顯著提高患者的總緩解率，當(dāng)聯(lián)合手術(shù)及放療時(shí)，患者2年無病生存率和2年總生存率分別為64%、55%［13］。同時(shí)也有學(xué)者指出，針對多形型的RMS也可以通過VAC方案進(jìn)行全身化療，進(jìn)而減緩腫瘤進(jìn)展［14］。此外對于產(chǎn)生化療耐藥性的多形型RMS患者也可通過注射PD-1抗體進(jìn)行化療，進(jìn)而減緩腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程［15］?？梢钥闯?，未來多形型RMS的化療方案仍有待進(jìn)一步探索。

根據(jù)國際RMS協(xié)作組（IRSG）對患者危險(xiǎn)度分層方法：病理亞型胚胎型、TNM分期1期、IRS分期Ⅰ～Ⅲ期或病理亞型胚胎型、TNM分期2～3期、IRS分期Ⅰ～Ⅱ期為低危組；病理亞型胚胎型或多形型、TNM分期2～3期、IRS分期Ⅲ期或病理亞型腺泡型或多形型、TNM分期1～3期、IRS分期Ⅰ～Ⅲ期為中危組；病理亞型胚胎型、腺泡型或多形型、TNM分期4期、IRS分期Ⅳ期為高危組；病理亞型胚胎型、腺泡型或多形型、TNM分期3～4期、IRS分期Ⅲ～Ⅳ期且伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、腦脊液陽性、頭顱底侵犯或者顱神經(jīng)麻痹的任意一項(xiàng)者為中樞侵犯組。低?；颊邞?yīng)在保持高生存率的同時(shí)降低化療引起的并發(fā)癥；目前，低?；颊咭话悴捎肰AC方案化療24周，并減少單次化療劑量和縮短化療療程，進(jìn)而減輕化療毒性。中危患者VAC化療42周。另一項(xiàng)研究顯示，中危RMS在VAC基礎(chǔ)上增加VI（長春新堿+異環(huán)磷酰胺），患者4年無進(jìn)展生存期和總生存期分別為59%、72%，與VAC方案相比并未有明顯改善，但VAC/VI方案具有較輕的血液學(xué)毒性和較低的環(huán)磷酰胺累積劑量，未來或成為中危RMS的替代標(biāo)準(zhǔn)治療［16］。對于高危組患者，多采用VAC與IE（異環(huán)磷酰胺+依托泊苷）方案，每兩周交替化療［17］。由于IE易引起骨髓抑制，故應(yīng)對使用該方案的患者給予長效粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行預(yù)防性升白細(xì)胞治療［1］。對于侵犯中樞的患者，化療前25周應(yīng)用卡鉑和異環(huán)磷酰胺為主進(jìn)行密集治療，進(jìn)而達(dá)到更為顯著的中樞滲透作用［18］。

研究報(bào)道，至少1/3的RMS患者可出現(xiàn)治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)，從確診到進(jìn)展/復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為13個(gè)月［19］。目前，針對復(fù)發(fā)性RMS的治療尚無明確的指南推薦，部分復(fù)發(fā)病例經(jīng)二次手術(shù)和放化療后仍可獲得一定程度的緩解，但5年的總生存率僅為17%［19］。復(fù)發(fā)病例的治療策略已成為RMS治療的瓶頸。挽救性化療對于復(fù)發(fā)性RMS患者具有重要作用，已有研究提示可采用CEV（卡鉑+表柔比星+長春新堿）/IVE（異環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷）或VI±T（長春新堿+伊立替康±替莫唑胺）作為復(fù)發(fā)性RMS患者手術(shù)前的新輔助化療方案，其3個(gè)月的無進(jìn)展生存期為23%，在一定程度上改善了復(fù)發(fā)性RMS患者的預(yù)后［20］。

3 RMS的放療方法

放療也是RMS治療的重要手段，對于手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)大的患者，術(shù)前局部放療能夠降低RMS細(xì)胞活性，縮小腫瘤體積和手術(shù)范圍。術(shù)后放療適用于可疑腫瘤殘留、切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理類型為腺泡型的患者［21］。SIOP研究報(bào)告，對于非腦膜旁頭頸部RMS是否放療是影響5年無事件生存期（EFS）的獨(dú)立預(yù)后因素［1］?；熀笸诜暖?，已經(jīng)成為不可切除RMS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

關(guān)于RMS放療的時(shí)機(jī)、靶區(qū)和劑量設(shè)計(jì)，循證資料主要來源于IRSG的系列研究結(jié)果。RMS放療通常在化療2～3個(gè)月后進(jìn)行，但對于有顱內(nèi)侵犯及腦膜旁RMS患者，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即實(shí)施局部放療［3］。COG最新放療方案推薦，低危、中危、高危RMS患者宜分別在化療的第13周、第4周、第20周開始放療。放療期間可聯(lián)合化療，但建議化療劑量減半，并避免使用更生霉素、阿霉素及放療增敏劑，以降低放化療不良反應(yīng)［6］。放療范圍通常為原發(fā)腫瘤、殘留病灶和受累的區(qū)域淋巴結(jié)，通常應(yīng)包括受累淋巴結(jié)在內(nèi)的病灶邊緣2 cm，而放療劑量取決于術(shù)前RMS病灶范圍和殘留病灶的數(shù)量，并根據(jù)正常組織的耐受程度進(jìn)行調(diào)整［22］。COG最新方案建議的放療劑量如下：對于臨床分組為Ⅰ組、病理亞型為胚胎型、葡萄簇型或梭形細(xì)胞型的患者，不推薦放療；臨床分組為Ⅰ組、病理亞型為腺泡型的患者，推薦總放療劑量為36Gy（1.8 Gy/次）；臨床分組為Ⅱ組、切除的淋巴結(jié)陰性的患者，推薦總放療劑量為36 Gy（1.8 Gy/次）；臨床分組為Ⅱ組、切除的淋巴結(jié)陽性的患者，推薦總放療劑量為41.4 Gy（1.8 Gy/次），如果首次切除后淋巴結(jié)病變持續(xù)存在，放療劑量建議采用50.4 Gy（1.8 Gy/次）；對于臨床分組為Ⅲ組、眼眶RMS患者，推薦總放療劑量為45 Gy（1.8 Gy/次）；對于臨床分組為Ⅲ組、非眼眶RMS患者，推薦總放療劑量為50.4 Gy（1.8 Gy/次）。此外，需注意長期放療所導(dǎo)致白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、內(nèi)分泌失調(diào)、發(fā)育障礙和繼發(fā)性腫瘤等并發(fā)癥。

為降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及可能存在的并發(fā)癥，采用立體定位放療可以適形地覆蓋病變范圍，提高靶區(qū)放療效率，減少周圍正常組織和重要器官的放射暴露。頭頸部RMS患者立體定位放療的效果要顯著優(yōu)于普通放療，對局部復(fù)發(fā)亦有明顯的抑制作用［3］。對于腦膜旁RMS難以擴(kuò)大切除的患者，有學(xué)者推薦手術(shù)聯(lián)合適形放療，其3年局部控制率和3年總生存率分別為72.7%、47.1%，遠(yuǎn)期效果滿意［23］。此外，近距離放射療法、精準(zhǔn)增強(qiáng)放療技術(shù)及質(zhì)子重離子放療適用于眼眶、泌尿道及脊髓等特殊解剖部位，可不同程度地減少急性及遲發(fā)性副反應(yīng)及晚期毒性。一項(xiàng)對于既往外照射放療后復(fù)發(fā)性RMS患者的研究顯示，挽救性AMORE治療的局部控制率和5年總生存率分別為67%、54%，是一種可行且有效的局部治療方案［24］。這些放療技術(shù)的發(fā)展也為RMS的治療提供了更多的手段。

4 RMS的分子靶向治療方法

隨著RMS分子機(jī)制的探索及靶向藥物的研究深入，RMS分子治療逐步進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期。相關(guān)研究表明，PAX-FOXO1融合蛋白可通過擾亂肌細(xì)胞生成素的功能，進(jìn)而導(dǎo)致RMS中成肌細(xì)胞失分化［25］。MYCN基因以及GLI1/MDM2/CDK4基因的擴(kuò)增出現(xiàn)在PAX融合基因陽性的腺泡型中，并促進(jìn)了RMS的 進(jìn) 展［26］。抑 制MYCN基 因 及GLI1/MDM2/CDK4基因的擴(kuò)增為抑制RMS的進(jìn)展提供了有力靶點(diǎn)。強(qiáng)力致癌基因的間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的畸變常發(fā)生于腺泡型中，在胚胎型中與疾病的進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)，ALK陽性的患者整體生存率較差，其過表達(dá)成為RMS預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)［27］。聯(lián)合應(yīng)用ALK抑制劑色瑞替尼（LDK378）和達(dá)沙替尼或索拉菲尼，可誘導(dǎo)RMS細(xì)胞死亡，并顯著減少腫瘤克隆細(xì)胞的形成，進(jìn)而明顯改善RMS患者的預(yù)后，具有一定的臨床推廣潛力［28］。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。基礎(chǔ)研究顯示VEGF抑制劑貝伐單抗通過短暫恢復(fù)RMS血管功能異常，改善腫瘤氧合，進(jìn)一步增加腫瘤對放療的敏感性［28］。然而最新研究表明，RMS患者在化療的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗雖提高了客觀緩解率，但并未顯著改善患者的預(yù)后［29］。另外一項(xiàng)抗血管生成素恩杜抗RMS血管生成的作用在基礎(chǔ)研究也得到了相應(yīng)的證實(shí)，但仍需進(jìn)一步臨床研究［28］。

研究顯示，在RMS中可能存在經(jīng)典Wnt/βcatenin信號(hào)通路的激活，亦有望成為新的治療靶標(biāo)［27］。一項(xiàng)關(guān)于Hh信號(hào)通路抑制劑維莫德吉的研究顯示，該藥已用于晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤、軟骨肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并將成為RMS治療的另一個(gè)潛在研究方向［30］。帕唑帕尼作為酪氨酸激酶抑制劑，其在RMS的異種移植瘤實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)客觀反應(yīng)，但與對照組相比EFS明顯提高［27］。這些新型藥物為RMS患者的治療提供了新這些新型藥物研究和開發(fā)為RMS患者的治療提供了新的方向，但其藥物劑量的安全性及臨床療效仍需進(jìn)一步研究。

5 RMS的生物免疫治療方法

目前生物免疫治療作為腫瘤治療的新興方案之一，在協(xié)助殺傷腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)上，還可以調(diào)節(jié)患者的免疫耐受狀態(tài)，目前主要包括免疫接種、抗原介導(dǎo)治療及免疫檢查點(diǎn)等不同技術(shù)，可以顯著改善腫瘤患者的生存期。表觀遺傳學(xué)修飾目前是腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)與難點(diǎn)問題。

新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因—原鈣黏連素4（PCDHA4）的功能受DNA甲基化抑制，進(jìn)而引起RMS的發(fā)病。當(dāng)使用疫苗時(shí)，腫瘤抗原暴露于機(jī)體的免疫系統(tǒng)中，進(jìn)而導(dǎo)致T細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗體。之前一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在小兒實(shí)體腫瘤中PD-L1表達(dá)頻數(shù)較低，并發(fā)現(xiàn)表達(dá)較高的患者多屬于預(yù)后差的類型，故通過封鎖PD1/PDL1來治療小兒實(shí)體瘤具有一定的臨床潛力。對于復(fù)發(fā)性RMS，檢查點(diǎn)抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的作用正在評估中，療效尚未確定［19］。隨著RMS發(fā)病機(jī)制不斷深入探索，相信今后將會(huì)有更多相關(guān)的研究成果應(yīng)用于臨床。

綜上所述，外科手術(shù)、化療、放療、靶向治療在RMS治療方面都取得了一定成果，綜合治療模式的實(shí)施為RMS患者提供了新的策略選擇。對于不同部位的RMS，外科手術(shù)方法盡可能做到R0切緣。結(jié)合患者危險(xiǎn)度分層方法，制定有效的化療方案。探索并應(yīng)用新型放療技術(shù)，盡可能實(shí)現(xiàn)局部良好控制的前提下減少對周圍正常組織的輻射傷害。相關(guān)靶向藥物的研究也顯示出了眾多的具有潛在治療希望的有效靶點(diǎn)，為RMS的治療提供了新的可能。針對RMS的分子生物學(xué)和免疫學(xué)的相關(guān)研究，也顯示出了在其治療方面的巨大潛能。隨著對RMS深入研究，使得研究者對RMS發(fā)生發(fā)展有了更加深刻的理解，為RMS的早期診斷提供了理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，為其治療提供了廣闊的思路和新的方向。新的診斷、治療方法不斷出現(xiàn)，給高?；颊邘砹诵碌南Ｍ?，同時(shí)也使得RMS的治療方案也逐步趨向于分子化、個(gè)性化和綜合化，各種治療的聯(lián)合應(yīng)用使患者的治愈率明顯提高。成功治療RMS需要腫瘤學(xué)家、放射學(xué)家、外科醫(yī)生及康復(fù)專家等多方面的密切配合。