肝硬化并發(fā)門靜脈血栓的影響因素及預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展

李思睿，王軍，張宏玲，鄭亞，王玉平，周永寧

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院；3甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

門靜脈血栓形成（PVT）定義為血栓部分或完全阻塞門靜脈的主干或其肝內(nèi)分支，有/無(wú)延伸到腸系膜上靜脈或脾靜脈。據(jù)報(bào)道，PVT在肝硬化（LC）患者中的患病率為0.6%～16%，在等待肝移植的患者中更為普遍，一般人群中PVT的終生風(fēng)險(xiǎn)為1%。PVT病理生理學(xué)包括Virchow三聯(lián)征的一個(gè)或多個(gè)特征，包括門靜脈血流量減少、高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷。LC會(huì)發(fā)生止血改變，這種重新平衡的止血是脆弱且動(dòng)態(tài)的。目前的共識(shí)是，在LC患者中，止血會(huì)轉(zhuǎn)向促凝狀態(tài)。已有研究表明，LC被認(rèn)為是血栓形成前狀態(tài)［1］，這也使LC患者中PVT、深靜脈血栓形成（DVT）和血栓栓塞事件的發(fā)生率更高。盡管近年來(lái)對(duì)LC并發(fā)PVT的研究很多，但其發(fā)病機(jī)制、自然史、預(yù)防和管理等方面爭(zhēng)議很大。LC并發(fā)PVT的影響因素有LC嚴(yán)重程度，LC合并肝細(xì)胞性肝癌（HCC）、糖尿?。―M）、非酒精性脂肪性肝病/肝炎（NAFLD/NASH）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、炎癥性腸?。↖BD），腸道通透性損害、細(xì)菌易位（BT）、腸道微生物群失衡（GMI），內(nèi)臟脂肪（VF），非選擇性β受體阻滯劑（NSBBs）的使用，介入及手術(shù)治療，遺傳因素及基因突變。LC并發(fā)PVT的預(yù)測(cè)因子有DIC評(píng)分相關(guān)指標(biāo)，甲胎蛋白（AFP）、P-選擇素（P-sel）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）及脂蛋白（a）［Lp（a）］等蛋白水平，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。現(xiàn)就LC并發(fā)PVT的影響因素及預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 LC并發(fā)PVT的影響因素

1.1 LC嚴(yán)重程度LC患者門靜脈和內(nèi)臟系統(tǒng)中血栓的發(fā)生相對(duì)較普遍，其發(fā)生率隨LC的嚴(yán)重程度而增加。進(jìn)行性肝功能障礙和嚴(yán)重的門脈高壓癥（CPH），都會(huì)以多種方式改變止血途徑。肝細(xì)胞源性促凝和抗凝因子的缺乏、血小板數(shù)量和功能異常以及纖溶系統(tǒng)的失調(diào)均會(huì)導(dǎo)致慢性肝病中獲得性凝血病的發(fā)生。作為評(píng)價(jià)肝病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，CTP分級(jí)由5個(gè)參數(shù)計(jì)算，即血清白蛋白、血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間（PT）、腦病分級(jí)和腹水嚴(yán)重程度。MELD評(píng)分由3個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)計(jì)算，即血清肌酐、血清膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。隨著CTP分級(jí)由A→B→C及MELD評(píng)分的增高，LC的臨床分型從代償型到失代償型最后演變?yōu)榧毙月愿嗡ソ?。其止血變化也從最初的輕度改變到中度異常（此時(shí)凝血酶產(chǎn)生正常），最后發(fā)展為血小板、INR的異常，凝血趨勢(shì)和敗血癥樣高纖維蛋白溶解趨勢(shì)。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)多中心前瞻性研究追蹤了CTPA和B級(jí)代償良好的LC患者，發(fā)現(xiàn)PVT的發(fā)生率：1年時(shí)為5%，3年時(shí)為8%，5年時(shí)為11%。在一項(xiàng)CTPB/C患者的前瞻性研究中，PVT在1年內(nèi)的發(fā)病率為17%［2］。NADINSKAIA等的一項(xiàng)納入1 512例LC患者的單中心病例對(duì)照研究顯示，CTPB-C級(jí)、嚴(yán)重門脈高壓、無(wú)血管侵犯的HCC和局部因素被認(rèn)為是LC患者PVT的危險(xiǎn)因素［3］。PVT的風(fēng)險(xiǎn)與疾病狀態(tài)直接相關(guān)，在更晚期的LC患者中更高［2］。

1.2 合并癥

1.2.1 LC合并HCC、DM、NAFLD/NASH VANIA等通過(guò)對(duì)2012～2017年在MedicaSur醫(yī)院使用增強(qiáng)CT和多普勒超聲診斷為門靜脈系統(tǒng)血栓形成（PVST）的患者進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面回顧性研究，發(fā)現(xiàn)老年患者的HCC和LC本身可能是PVST的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素［4］。MARTIN等研究了等待肝移植的134 109例成年患者，發(fā)現(xiàn)等待名單中PVT的發(fā)生率增加，且PVT是從名單中移除的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。在63 265例行原位肝移植的患者中，患有PVT的人可能具有更高的MELD評(píng)分以及NASH和DM的發(fā)病率。PVT對(duì)患者和移植物的存活有負(fù)面影響，NASH、BMI、DM和HCC被認(rèn)為是其發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其中NASH和HCC是其等待中的最大危險(xiǎn)因素［5］。多份報(bào)告顯示，NASH相關(guān)的LC是肝移植前PVT形成的代謝危險(xiǎn)因素。STINE等表示，NASH是LC患者靜脈血栓栓塞（VTE）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并進(jìn)一步證明了NASH是一種高凝狀態(tài)［6］。NASH可作為血栓前狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。文獻(xiàn)報(bào)道，NAFLD可能是LC患者PVT發(fā)展的有力預(yù)測(cè)因子［7］。NAFLD最近已成為西方世界肝移植的一個(gè)指征。NAFLD與止血三個(gè)階段的紊亂有關(guān)，長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，血栓形成狀態(tài)會(huì)超出門靜脈系統(tǒng)并進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)，其VTE風(fēng)險(xiǎn)幾乎是其他形式LC患者的2.5倍［6］。此外一些研究表明，NASH通過(guò)釋放全身促炎介質(zhì)，如血漿高敏感C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原（FIB）和纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1），增加了動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)［4］。

1.2.2 LC合并HCV感染

1.2.2.1 HCV感染與PVT的相關(guān)性HCV感染可增加PVT的風(fēng)險(xiǎn)。慢性感染導(dǎo)致慢性肝炎，并可伴隨脂肪變性和（或）脂肪性肝炎、LC和HCC的發(fā)生。與其他形式的LC相比，HCV感染病人凝血酶的形成、門靜脈主干微血栓的發(fā)生率可能更高。凝血酶形成的增加可激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化。另外，微血栓形成引起的血管堵塞導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)缺血、滅活，促進(jìn)肝細(xì)胞的崩解和纖維束的形成，所以晚期HCV感染可能演變?yōu)榻K末期肝病的發(fā)生率高于其他形式的LC。早在1995年，VIOLI等通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成與HCV感染、抗磷脂抗體陽(yáng)性和凝血酶生成增加有關(guān)，其中抗心磷脂抗體也與血栓事件相關(guān)。1996年，PRIETO等報(bào)告了HCV患者抗心磷脂抗體的水平增加，這與先前存在的血栓、CPH和血小板減少癥有關(guān)。2013年，陳等發(fā)現(xiàn)HCV患者中肺動(dòng)脈高壓的患病率較高，而PVT是一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2014年，ENGER等也證實(shí)了HCV感染與血栓前狀態(tài)之間的關(guān)系，作者研究了美國(guó)22 733例HCV感染者，發(fā)現(xiàn)HCV感染與各種血栓栓塞性疾病有關(guān)。HCV感染增加PVT患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制有直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、組織因子（TF）的激活、纖溶改變、血小板聚集和激活的增加。并且HCV對(duì)抗凝和促凝級(jí)聯(lián)反應(yīng)也有多種作用［8］。

1.2.2.2 直接抗病毒藥物（DAAS）治療對(duì)PVT的影響DAAS的引入極大地改變了HCV感染的管理。TRIPODI等表明，DAAS治療可改善個(gè)體的促凝和抗凝反應(yīng)，這種改善或許可以穩(wěn)定止血平衡，從而減少出血和血栓并發(fā)癥［9］。RUSSO等的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，在HCV相關(guān)LC患者中，DAAS治療與凝血酶生成顯著相關(guān)，并可逆轉(zhuǎn)患者的高凝狀態(tài)。DAAS治療可改善肝臟促凝血因子和抗凝血因子的合成，并降低全身炎癥反應(yīng)。在停止DAAS治療后1年的隨訪期間，隊(duì)列中只有2例Child-B患者發(fā)展為PVT。但是考慮到相對(duì)較小的樣本量，且隊(duì)列中Child-A患者占多數(shù)，以及短暫的隨訪時(shí)間，根除HCV是否對(duì)PVT的自然發(fā)病率產(chǎn)生影響無(wú)法給出一個(gè)明確的答案［10］。ZANETTO等的一項(xiàng)納入60例HCV相關(guān)LC患者（Child-A/B 50/10）的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)了清除HCV與血栓微粒（MP）的顯著變化有關(guān)，且可減輕全身炎癥反應(yīng)及改善肝功能，這種改善可能部分糾正LC的止血不平衡，導(dǎo)致PVT發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)降低［11］。

1.2.3 LC合并IBD肝和膽道疾病是IBD的常見(jiàn)腸外表現(xiàn)，并且可能在其自然病程中隨時(shí)發(fā)生，主要包括膽石癥、肉芽腫性肝炎、PVT、IgG4相關(guān)性膽管病、肝膿腫、肝淀粉樣變性和原發(fā)性膽汁性肝硬化等。其原因主要與IBD引起的病理生理變化有關(guān)，或繼發(fā)于IBD中使用的藥物。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與免疫、遺傳和環(huán)境因素相關(guān)。據(jù)報(bào)道，在IBD中出現(xiàn)了血管并發(fā)癥，如動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞，并且根據(jù)Mayo臨床研究，在1.3%的IBD患者中發(fā)生了血栓栓塞性并發(fā)癥，病死率為50%。IBD中PVT的患病率為0.17%。IBD與許多凝血異常相關(guān)，如因子V和Ⅷ水平、血小板計(jì)數(shù)和FIB水平升高，和（或）抗凝血酶Ⅲ水平降低。此外有研究顯示，當(dāng)IBD處于非活動(dòng)狀態(tài)時(shí)可能會(huì)發(fā)生腸系膜靜脈血栓，且部分病例是偶然診斷的。IBD可能是血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 腸道通透性損害、BT、GMI腸—肝軸是指腸道和肝臟之間的親密聯(lián)系和嚴(yán)格的相互合作關(guān)系。腸屏障的完整性對(duì)肝臟穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。腸道通透性損害、飲食和腸道失調(diào)是主要的致病誘因。肝臟通常認(rèn)為是無(wú)菌的微環(huán)境，事實(shí)上它會(huì)生理性地暴露于微量細(xì)菌mRNA和脂多糖（LPS），其充當(dāng)防火墻作用，對(duì)細(xì)菌成分進(jìn)行解毒，因此門靜脈和體循環(huán)中LPS的濃度存在梯度。這可能是LC患者PVT發(fā)生的重要致病機(jī)制。腸道通透性損害，隨后進(jìn)入門靜脈的BT可能有助于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活。內(nèi)毒素能夠通過(guò)增加TF來(lái)增加凝血酶的產(chǎn)生。LPS可以通過(guò)TLR4介導(dǎo)刺激因子Ⅷ和von Willebrand因子（vWF）的釋放。另外內(nèi)毒素引起的PVT可引起肝竇血栓形成微栓塞，從而導(dǎo)致肝臟損傷和炎癥［12］。有研究顯示，GMI、營(yíng)養(yǎng)不良的LC患者PVT會(huì)更加嚴(yán)重。

1.4 VF研究證明，LC患者VF與PVT獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于LC患者，VF可能比傳統(tǒng)的人體測(cè)量更可靠。導(dǎo)致VF和PVT關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚不清楚，但脂肪組織不僅僅是能量存儲(chǔ)器官，它也具有代謝活性，并分泌多種生物活性物質(zhì)，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、TF和PAI-1，這些物質(zhì)都跟某些促凝活性或抑制纖維蛋白溶解反應(yīng)有關(guān)。另一方面，腹型肥胖與腹腔內(nèi)壓力升高和靜脈血流速度降低相關(guān)，這可能會(huì)使血液更易于形成血栓。已有研究表明，超重或肥胖個(gè)體的PVT風(fēng)險(xiǎn)加倍，也有研究報(bào)告了代謝綜合征（MetS）與促凝狀態(tài)之間的關(guān)系［13］。

1.5 NSBBs的使用NSBBs可通過(guò)降低門靜脈流速及壓力，從而降低食管/胃底靜脈曲張的LC患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。NSBBs已用于中、重度食管/胃底靜脈曲張患者的初級(jí)預(yù)防，并可聯(lián)合食管靜脈曲張結(jié)扎術(shù)（EVL）進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。門靜脈流速降低已證明會(huì)增加PVT的風(fēng)險(xiǎn)，故推測(cè)NSBBs的使用可能導(dǎo)致PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加。食管/胃靜脈曲張出血（EGVB）術(shù)后1年的再出血率超過(guò)60%。在ALBILLOS等的薈萃分析中，與單獨(dú)進(jìn)行EVL相比，EVL和NSBBs聯(lián)合可顯著降低CTP-B/C患者的病死率和再出血率［14］。但NSBBs引起的風(fēng)險(xiǎn)尚未完全了解。在ZAMPINO等的研究中，食管靜脈曲張的存在和NS?BBs的使用都是PVT的危險(xiǎn)因素，但大多數(shù)患有靜脈曲張的患者都將接受NSBBs的治療，并指出使用NS?BBs可能不是PVT的主要病因，已存在的CPH，這可能是PVT的主要原因［15］?；谙到y(tǒng)回顧和Meta分析發(fā)現(xiàn)，NSBBs的使用使LC患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.62倍［16］。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，NSBBs治療是LC患者PVT發(fā)展的危險(xiǎn)因素，與基線靜息門靜脈血流速度和心率無(wú)關(guān)。作為預(yù)防初發(fā)和復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血的主要手段，NSBBs通過(guò)β1受體降低門脈高壓—減少心輸出量和β2受體收縮內(nèi)臟血管來(lái)達(dá)到預(yù)防目的。NSBBs對(duì)PVT發(fā)展的影響可能與降低靜息心率和靜息門靜脈血流速度不同的機(jī)制有關(guān)，需要進(jìn)一步研究闡明相關(guān)機(jī)制，以優(yōu)化治療靶向性［17］。目前的研究中患者僅接受普萘洛爾治療，美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)擴(kuò)大了推薦的用于EVB預(yù)防的β受體阻滯劑，包括卡維地洛、普萘洛爾和納多洛爾，且目前研究的患者大多為CTPA級(jí)，所以了解不同藥物及肝功能與PVT之間的關(guān)系將有助于將來(lái)選擇NSBBs治療的患者，尤其是在預(yù)防非晚期LC患者首次出血方面，故應(yīng)充分權(quán)衡NSBBs在LC管理中的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 介入治療及手術(shù)治療

1.6.1 食管胃周圍血管離斷術(shù)（SPD）、靜脈曲張結(jié)扎/硬化治療PVST是LC患者CPH手術(shù)干預(yù)后可能危及生命的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，與SPD相比，未進(jìn)行脾切除術(shù)的食管胃血管離斷術(shù)的PVST發(fā)生率較低，這提示脾靜脈和門靜脈的血流動(dòng)力學(xué)改變可能導(dǎo)致PVST。研究表明，對(duì)于伴有EGVB和CPH的LC患者，SPD是一種有效的治療方法，可減少門靜脈血流和適當(dāng)增加肝動(dòng)脈血流。但術(shù)前門靜脈和脾靜脈的較寬內(nèi)徑以及術(shù)前門靜脈血流量高與SPD后PVST獨(dú)立相關(guān)［18］。REYES等的研究還確定了食管/胃底靜脈曲張結(jié)扎/硬化治療與PVT發(fā)生率較高有關(guān)［19］。

1.6.2 脾切除術(shù)（Sx）或肝切除術(shù)（Hx）MATSUI等的研究指出，LC患者術(shù)前均處于高凝、血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞損傷狀態(tài)，在這種情況下，Sx或Hx會(huì)引起門靜脈血流改變，導(dǎo)致PVT發(fā)生率明顯升高。據(jù)報(bào)道其發(fā)生率在Sx后為2.6%～16.9%，在Hx后為2.1%～9.1%［20］。研究發(fā)現(xiàn)，Pringle's法手術(shù)的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和門靜脈節(jié)段性切除術(shù)是Hx后PVT的重要危險(xiǎn)因素［21］。

1.6.3 腹腔鏡脾切除術(shù)（LS）腹腔鏡手術(shù)中氣腹的建立可能通過(guò)影響內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)來(lái)促進(jìn)PVT的發(fā)生。大的門靜脈直徑和術(shù)后PLT計(jì)數(shù)的迅速增加是LC患者LS后發(fā)生PVT的危險(xiǎn)因素［22］。YKL-40是一種含有383個(gè)氨基酸、分子量為40 kDa的糖蛋白。大量研究表明，YKL-40參與炎癥、細(xì)胞遷移、組織重塑、纖維化和腫瘤發(fā)生的病理生理過(guò)程。推測(cè)血清YKL-40與CPH患者PVT的發(fā)生密切相關(guān)。研究顯示，LC并發(fā)CPH患者中高表達(dá)的YKL-40與LC和HBV感染的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。此外，LS強(qiáng)烈影響YKL-40的血清水平，進(jìn)一步影響術(shù)后PVT的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)提示LS可以代替開(kāi)腹脾切除術(shù)來(lái)減少LC患者血清YKL-40水平和PVT的發(fā)生［23］。

1.7 遺傳因素及基因突變 遺傳性血栓病常包括蛋白C/S缺乏癥、凝血酶原G20210A、凝血因子V Leiden（FVL）和甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T的突變。FVL、凝血酶原G20210A和MTHFR C677T是DVT和肺栓塞的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)Mate分析顯示，LC患者并發(fā)FVL和凝血酶原G20102A突變的患病風(fēng)險(xiǎn)更高。與沒(méi)有血栓形成傾向的人相比，PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍。但目前缺少有關(guān)MTH?FR C677T和PAI-1 4G/5G突變的可靠證據(jù)［24］。遺傳性抗凝血酶缺乏癥降低了抗凝血酶和凝血酶原水平，也是發(fā)生PVT前血栓易感因素。

2 LC并發(fā)PVT的預(yù)測(cè)因子

2.1 DIC評(píng)分相關(guān)指標(biāo)DIC評(píng)分綜合了常規(guī)凝血參數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、PT和FIB，是評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中LC患者的有用工具。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與其他指標(biāo)相比，DIC評(píng)分在預(yù)測(cè)LC患者PVT的發(fā)展方面顯示出較高的診斷性能。FERREIRA等的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在LC患者中肝硬化失代償和血小板計(jì)數(shù)低可預(yù)測(cè)發(fā)生非腫瘤性PVT的風(fēng)險(xiǎn)。血小板活化的特征是體積更大，且能黏附、聚集，產(chǎn)生各種活性介質(zhì)，這是血栓形成的第一步。平均血小板體積（MPV）是血小板活化的早期指標(biāo)。與較小的血小板相比，較大的血小板可產(chǎn)生更多的血栓烷A2和更致密的顆粒、表達(dá)更多的膜受體、更迅速地聚集并具有更高的血栓形成活性。MPV的檢測(cè)便宜且可通過(guò)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)輕松獲得。一項(xiàng)Mate分析顯示，MPV是PVT患者的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后第一天D-D水平與血栓復(fù)發(fā)有關(guān)，是術(shù)后血栓復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 相關(guān)蛋白

2.2.1 AFP、P-sel、MMP-9 AFP是由胎兒肝細(xì)胞、腸細(xì)胞和胚胎卵黃囊細(xì)胞合成的糖蛋白，正常人肝細(xì)胞不能產(chǎn)生AFP蛋白，當(dāng)發(fā)生肝損傷時(shí)，AFP主要在肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生。P-sel是一類存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的棒狀體膜和血小板顆粒中的糖蛋白，它促進(jìn)血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁炎癥灶的形成，在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。作為細(xì)胞外基質(zhì)降解和重塑的重要介質(zhì)，MMP-9也參與各種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。P-sel和MMP-9與內(nèi)皮損傷、凝血和炎癥密切相關(guān)。一項(xiàng)研究指出，血清AFP、P-sel和MMP-9在LC并發(fā)PVT的患者中高表達(dá)，具有較高的診斷敏感性和特異性。研究表明，在PVT預(yù)測(cè)中，P-sel比單獨(dú)的血栓前體蛋白和D-D具有更高的價(jià)值。特別是Sx術(shù)后第1天和第3天的P-sel水平對(duì)于PVT的早期預(yù)測(cè)非常有價(jià)值且可行，但仍需大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。

2.2.2 脂蛋白（a）Lp（a）是一種由與載脂蛋白（a）共價(jià)連接的低密度脂蛋白顆粒組成的循環(huán)大分子。由于Lp（a）與纖溶酶原具有很強(qiáng)的結(jié)構(gòu)同源性，因此它可能抑制纖維蛋白溶解，從而促進(jìn)血栓形成。大量病例對(duì)照和前瞻性研究表明，循環(huán)Lp（a）與血栓形成事件之間存在明顯的相關(guān)性。石等的一項(xiàng)前瞻性研究表明，Sx后PVT患者的Lp（a）濃度顯著升高，可用于篩查或診斷PVT。

2.2.3 蛋白S PVT仍然是肝移植的挑戰(zhàn)性條件，它增加了門靜脈血流重建的難度。有研究表明，對(duì)于等待肝移植的LC患者，低蛋白S水平與PVT形成有關(guān)。且低蛋白S（≤60%）的PVT患者在等待肝移植或移植后存活率較差，早期肝移植對(duì)蛋白S缺乏癥患者可能有益。

2.2.4 ADAMTS-13 ADAMTS-13是 一 種vWF裂解蛋白酶。在血管損傷中，vWF與血小板一起引發(fā)血栓形成。它也可作為血漿中Ⅷ因子的載體。其缺乏會(huì)導(dǎo)致血管性血友病，并可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。LC患者ADAMTS-13水平降低可能提示PVT，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定。

2.3 HHcy同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸。肝臟在含硫氨基酸的代謝中起關(guān)鍵作用。肝臟損害時(shí)，Hcy清除可能發(fā)生改變。有報(bào)告顯示，HHcy在LC患者中的患病率較高。在HHcy的不同決定因素中，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T多態(tài)性是HHcy的最常見(jiàn)遺傳決定因素。MTHFR是參與蛋氨酸和葉酸代謝的重要酶，MTH?FR C677T多態(tài)性影響酶的活性，并與HHcy和降低DNA甲基化有關(guān)。VENTURA等發(fā)現(xiàn)，輕度HHcy與LC相關(guān)，并且可能在PVT發(fā)生中起作用，建議對(duì)LC患者進(jìn)行血漿Hcy評(píng)估（尤其是合并HCC時(shí)）。HCC與MTHFR TT狀態(tài)是由于該多態(tài)性在癌癥中的假定作用，它可能代表HCC與PVT之間的可能聯(lián)系。

2.4 循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平CHO等發(fā)現(xiàn)，LC+/-HCC患者的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平高于健康對(duì)照組。內(nèi)皮祖細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的增加可能對(duì)并發(fā)癥的發(fā)展，尤其是腹水、PVT或HCC的進(jìn)展有作用［35］。

綜上所述，LC患者并發(fā)PVT的影響因素及預(yù)測(cè)因子諸多，影響因素有LC嚴(yán)重程度，LC合并HCC、DM、NAFLD/NASH、HCV感染、IBD，腸道通透性損害、BT、GMI，VF，NSBBs的使用，靜脈曲張結(jié)扎/硬化等介入治療及肝脾切除手術(shù)等相關(guān)操作，遺傳性血栓病及基因突變。LC患者并發(fā)PVT的預(yù)測(cè)因子有DIC評(píng)分相關(guān)指標(biāo)，AFP、P-sel、MMP-9、脂蛋白（a）、蛋白S、ADAMTS-13相關(guān)蛋白水平，HHcy及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞和血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。