不同示蹤劑正電子發(fā)射斷層成像在前列腺癌生化復(fù)發(fā)診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

成澤宇，曹曉明，雷易

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原030000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院

前列腺癌是歐美老年男性最常見的惡性腫瘤，病死率僅次于肺癌。近年來我國(guó)前列腺癌發(fā)病率也逐步上升，患病人數(shù)顯著增加[1]。大多數(shù)前列腺癌局部疾病患者都會(huì)接受根治性前列腺癌切除術(shù)或根治性化療，但即使接受根治性治療，仍有三分之一以上的患者會(huì)復(fù)發(fā)[2]。生化復(fù)發(fā)是前列腺癌復(fù)發(fā)能夠被監(jiān)測(cè)到的最早期階段，主要通過監(jiān)測(cè)患者前列腺特異抗原(PSA)水平發(fā)現(xiàn)[3]。生化復(fù)發(fā)與局部復(fù)發(fā)和全身復(fù)發(fā)之間無絕對(duì)的時(shí)間界限，所以要對(duì)生化復(fù)發(fā)患者進(jìn)行再分期，以明確患者的復(fù)發(fā)類型，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶并區(qū)分局部復(fù)發(fā)和全身復(fù)發(fā)，對(duì)于制定后續(xù)治療計(jì)劃至關(guān)重要。然而，生化復(fù)發(fā)患者仍處于疾病復(fù)發(fā)早期，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的成像方式難以對(duì)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位[4]。正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)(PET)能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行功能學(xué)成像，結(jié)合CT或MRI檢查能將功能學(xué)和解剖學(xué)圖像融合，為早期診斷提供更多信息。得益于上述優(yōu)勢(shì)，PET對(duì)于前列腺癌復(fù)發(fā)病灶的檢出率高于傳統(tǒng)成像方法。目前有多種PET示蹤劑用于診斷前列腺癌復(fù)發(fā)，如11C-膽堿、放射性標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原(PSMA)小分子配體等?；谛滦褪聚檮┑腜ET能識(shí)別前列腺癌微小病灶，在早期生化復(fù)發(fā)的診斷和再分期中發(fā)揮重要作用[5-7]?，F(xiàn)就常用示蹤劑PET在前列腺癌生化復(fù)發(fā)診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 11C/18F-膽堿PET

1.111C/18F-膽堿PET對(duì)前列腺癌生化復(fù)發(fā)病灶的診斷價(jià)值 前列腺癌細(xì)胞中膽堿激酶過度表達(dá)，膽堿攝取增加，故膽堿PET可借助放射性物質(zhì)標(biāo)記膽堿對(duì)前列腺癌病灶進(jìn)行顯像[8]。近年來，11C和18F標(biāo)記的膽堿顯像劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于前列腺癌早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)，兩者各有其優(yōu)缺點(diǎn)。11C-膽堿在化學(xué)特性方面與內(nèi)源性膽堿相同，尿中排泄量少，對(duì)尿路旁和盆腔中的微小病灶成像更好，但是它半衰期短(約20 min)，在臨床應(yīng)用中有很多的限制。18F-膽堿的半衰期更長(zhǎng)(約110 min)，但在尿液中的排泄量更多，這會(huì)干擾盆腔微小病灶的顯像。目前這兩類示蹤劑都被用于檢測(cè)前列腺癌復(fù)發(fā)病灶，并且擁有相似的診斷效能[9]。膽堿PET與傳統(tǒng)成像相比主要優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)轉(zhuǎn)移病灶尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率更高。KITAJIMA等[10]對(duì)105例可疑復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行回顧分析，研究結(jié)果顯示，11C-膽堿PET/CT對(duì)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷敏感度(90%)優(yōu)于多參數(shù)MRI(64%)，其對(duì)于骨盆骨轉(zhuǎn)移病灶診斷的敏感度和特異度分別81.3%和98.7%，與多參數(shù)MRI相當(dāng)。KAWANAKA等[11]得到相似的結(jié)果，認(rèn)為11C-膽堿PET/CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感度(90.9%)明顯高于傳統(tǒng)成像(70.0%)。但KITAJIMA等還指出11C-膽堿PET/CT對(duì)前列腺床復(fù)發(fā)病灶檢查的敏感度不及多參數(shù)MRI(分別為54.1%、88.5%)[10]。所以，對(duì)生化復(fù)發(fā)患者來說，僅靠11C-膽堿PET/CT檢查很可能遺漏位于前列腺床的復(fù)發(fā)病灶，還需要結(jié)合多參數(shù)MRI提供的信息進(jìn)行判斷。

1.2 PSA對(duì)11C/18F-膽堿PET檢出率的影響 對(duì)于生化復(fù)發(fā)患者來說，在PSA值較低時(shí)接受針對(duì)性治療獲益更大，所以重點(diǎn)關(guān)注PSA值較低時(shí)的檢出率。MICHAUD等[12]的大型回顧性研究根據(jù)PSA水平對(duì)11C-膽堿PET的檢出率進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示PSA<0.5 ng/mL時(shí)，11C-膽堿PET對(duì)生化復(fù)發(fā)檢測(cè)的檢出率為28%；當(dāng)0.5 ng/mL

2 18F-flucicloine PET

2.118F-flucicloine PET對(duì)前列腺癌生化復(fù)發(fā)病灶的診斷價(jià)值18F-flucicloine也被稱作18F-FACBC，是一種人工合成的L-亮氨酸類似物，與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。前列腺癌細(xì)胞的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如LAT-1、ASCT2表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致這類示蹤劑在細(xì)胞內(nèi)積聚[14-15]。18F-flucicloine具有良好的生物學(xué)分布和化學(xué)特性，在注射1 h后尿路中的活性極低，有利于尿路附近微小復(fù)發(fā)病灶成像，而且其半衰期較長(zhǎng)(100 min左右)，便于在臨床中推廣使用[16]。目前認(rèn)為18F-flucicloine PET/CT對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)病灶尤其是位于尿路附近的微小病灶的檢出能力優(yōu)于膽堿PET/CT。NANNI等[17]對(duì)比了兩種示蹤劑PET/CT對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)病灶的檢測(cè)效能，結(jié)果顯示，當(dāng)PSA<1 ng/mL、1 ng/mL≤PSA<2 ng/mL、PSA≥2 ng/mL情況下，18F-flucicloine PET/CT掃描陽性率均高于11C-膽堿PET/CT。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，18F-flucicloinePET/CT的總體敏感度(37%)、特異度(67%)均高于11C-膽堿PET/CT(分別為32%、40%)[18]。

2.2 PSA對(duì)18F-flucicloine PET檢出率的影響 對(duì)于生化復(fù)發(fā)患者來說，低PSA水平下的病灶檢出率至關(guān)重要。KIM等[19]的多中心前瞻性研究結(jié)果表明，在PSA<0.5 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA<1.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA<2.0 ng/mL時(shí)18F-flucicloine PET檢出率分別為31%、50%、66%。WANG等[20]的研究結(jié)果顯示，PSA<1 ng/mL時(shí)，18F-flucicloine PET的病灶檢出率為33%(15/46)，PSA<0.3 ng/mL時(shí)檢出率則為0%?？傮w來看，18F-flucicloine PET/CT在低PSA水平下對(duì)于前列腺癌復(fù)發(fā)病灶的檢出率較高，但PSA<0.5 ng/mL時(shí)檢出率下滑嚴(yán)重。雖然目前沒有對(duì)此類示蹤劑的使用設(shè)置門檻，但對(duì)于PSA<0.5 ng/mL的生化復(fù)發(fā)患者不推薦使用此類成像方式進(jìn)行病情評(píng)估。18F-flucicloine和膽堿PET相似，其優(yōu)勢(shì)在于對(duì)前列腺以外的病灶檢出率更高，對(duì)前列腺床復(fù)發(fā)病灶的檢出率較低，所以采用此類PET評(píng)估生化復(fù)發(fā)患者病情時(shí)還應(yīng)結(jié)合多參數(shù)MRI所提供的信息。

2.3 治療方式對(duì)11C-膽堿PET/CT和18F-flucicloine PET/CT檢出率的影響11C-膽堿PET/CT和18F-flucicloine PET/CT對(duì)病灶檢測(cè)的特異度在不同報(bào)道中差異較大。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，這是由于幾個(gè)報(bào)道中的生化復(fù)發(fā)患者有不同的特征。在報(bào)道特異度較低的研究中，接受了根治性放療的生化復(fù)發(fā)患者比例明顯較高；而報(bào)道特異度較高的研究中，接受根治性切除治療的生化復(fù)發(fā)患者占比更高。我們認(rèn)為，造成結(jié)果差異的原因可能是根治性放療保留了前列腺組織，而11C-膽堿和18F-flucicloine在正常前列腺組織中也可表現(xiàn)為高攝取[21-22]，難以辨別高攝取灶的良惡性，導(dǎo)致假陽性率較高。接受了根治性切除治療的患者則不會(huì)出現(xiàn)此類問題。所以對(duì)于根治性放療后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者來說，上述兩類示蹤劑可能不是合適的選擇。

3 PSMA PET

3.1 PSMA PET診斷前列腺癌生化復(fù)發(fā)病灶的優(yōu)點(diǎn) 近年來，PSMA作為前列腺癌PET顯像靶點(diǎn)備受關(guān)注。PSMA是一種跨膜糖蛋白，在前列腺癌中高表達(dá)[23]，配體與其結(jié)合后被內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，PSMA PET通過放射性標(biāo)記PSMA配體對(duì)前列腺癌進(jìn)行顯像。目前研究最多的示蹤劑是以PSMA為標(biāo)靶的小分子配體，這類小分子配體與PSMA受體有很高的親和力，臨床中應(yīng)用最多的示蹤劑是68Ga和18F標(biāo)記的小分子配體如68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL[24]。PSMA PET是目前檢測(cè)生化復(fù)發(fā)患者體內(nèi)復(fù)發(fā)病灶最理想的成像方式。與氨基酸和膽堿PET相比，PSMA PET對(duì)于復(fù)發(fā)病灶的檢出率更高，尤其在患者PSA水平較低的情況下。一項(xiàng)薈萃分析對(duì)比了PSMA PET/CT和18F-Fluciclovine PET/CT對(duì)復(fù)發(fā)病灶的檢出率。此研究共納入了44項(xiàng)研究、3 699例患者，結(jié)果顯示，不同PSA水平情況下PSMA PET/CT檢出率均高于18F-Fluciclovine PET/CT[25]。還有研究評(píng)估了18F-DCFPyL PET/CT在低PSA水平下的檢出率，結(jié)果顯示，當(dāng)0.2 ng/mL

3.2 PSMA PET成像的局限性 與其他類型的PET成像相比，PSMA PET/CT能夠在更早期階段發(fā)現(xiàn)更多復(fù)發(fā)病灶，但它也有一定局限性。PASCHALIS等[23]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者PSMA表達(dá)差異較大，有5%以上的前列腺癌患者并未檢測(cè)到PSMA表達(dá)增高，其中包括高惡性度的神經(jīng)內(nèi)分泌分化腫瘤，這意味著即使通過PSMA PET掃描得到陰性結(jié)果仍不能掉以輕心，尤其是其他臨床征象有明顯異常時(shí)，應(yīng)選擇可用的成像方式對(duì)患者進(jìn)行再次評(píng)估。歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南推薦將18F-flucicovine PET用于PSMA PET不可用且PSA>1 ng/mL的生化復(fù)發(fā)患者，其他研究者也在繼續(xù)探索可用于此類患者的成像方式。最近發(fā)現(xiàn)，胃泌素釋放肽受體(GRPR)PET對(duì)于PSMA PET不可用的生化復(fù)發(fā)患者可能是更好的選擇。

4 GRPR PET

胃泌素釋放肽是哺乳動(dòng)物體內(nèi)的一種蛙皮素類似物，GRPR是其親和力最高的受體。GRPR在前列腺癌中表達(dá)高于正常前列腺組織，GRPR PET通過放射性標(biāo)記GRPR配體對(duì)前列腺癌進(jìn)行顯像[30]。臨床中多用放射性標(biāo)記的GRPR拮抗劑作為示蹤劑，如68Ga-RM2。此類示蹤劑不良反應(yīng)少，與GRPR受體親和力更強(qiáng)，成像效果更好[31]。目前已經(jīng)有研究將此類PET應(yīng)用于生化復(fù)發(fā)患者，并且取得了較好效果。MINAMIMOTO等[32]對(duì)生化復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了PSMAPET和GRPRPET掃描，結(jié)果顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT掃描出45個(gè)陽性病灶，68Ga-RM2 PET/CT掃描出了43個(gè)陽性病灶，兩種方法檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在BARATTO等[33]的研究中，68Ga-RM2和PSMA PET/CT的檢出率分別為70%和74%，68Ga-RM2-PET/CT還發(fā)現(xiàn)了7處PSMA PET/CT未發(fā)現(xiàn)的病灶。GRPR PET對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)病灶的檢出率較高，接近PSMA PET，而且GRPR在前列腺癌中的表達(dá)與PSMA并不相關(guān)，這兩類示蹤劑在前列腺癌中的攝取模式不完全相同，因此GRPR PET的檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)與PSMA PET相互補(bǔ)充。基于以上特點(diǎn)，我們認(rèn)為，對(duì)于PSMA PET掃描結(jié)果為陰性但高度懷疑復(fù)發(fā)的患者可采用GRPR PET再次評(píng)估。GRPR PET有望作為PSMA PET的補(bǔ)充，或PSMA PET不可用時(shí)的替代方法，但目前相關(guān)研究還較少，其潛力需要更多的研究來證明。

5 18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET

18F-FDG PET通過放射性標(biāo)記的葡萄糖對(duì)代謝旺盛的腫瘤組織進(jìn)行顯像。但前列腺癌大都分化良好并且生長(zhǎng)緩慢，葡萄糖攝取與正常組織差異不大，所以對(duì)前列腺癌病灶檢測(cè)靈敏度較低。之前認(rèn)為此類成像難以為生化復(fù)發(fā)患者提供有用的診斷信息[34]。近年來，PSMA PET的使用明顯提高了生化復(fù)發(fā)病灶檢出率，但對(duì)于低分化或神經(jīng)內(nèi)分泌分化的前列腺癌病灶，也難以進(jìn)行準(zhǔn)確定位。有學(xué)者認(rèn)為，18F-FDG PET/CT對(duì)于惡性度較高的低分化前列腺癌有特殊的診斷價(jià)值[35-36]。在此類病灶中，18F-FDG常表現(xiàn)為顯著的高攝取，這與低分化腫瘤細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)上升有關(guān)。CHEN等[37]采用18F-FDG PET/CT在72例68Ga-PSMA PET/CT掃描陰性的生化復(fù)發(fā)患者中掃描出12例(16.7%)患者體內(nèi)有陽性病灶，之后通過多變量分析發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET的檢出率與PSA水平和病灶GS評(píng)分密切相關(guān)。因此，對(duì)于PSMA PET顯像難以定位的低分化腫瘤病灶，可考慮采用18F-FDG PET/CT進(jìn)行評(píng)估。

總之，目前已有多種PET示蹤劑應(yīng)用于前列腺癌生化復(fù)發(fā)診斷，基于新型示蹤劑的PET在生化復(fù)發(fā)背景下能夠識(shí)別前列腺癌微小病灶，尤其是PSMA PET，對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)病灶檢測(cè)的敏感度高于目前大部分成像方式。同時(shí)，各種示蹤劑成像之間有著相互補(bǔ)充的作用，應(yīng)該充分利用。然而，在前列腺癌復(fù)發(fā)病灶檢出率越來越高的同時(shí)也出現(xiàn)了一些問題。如PSMA PET在PSA<0.2 ng/mL時(shí)能夠發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)陽性病灶，檢出率在11.3%～63.6%[7,38-39]，然而目前對(duì)于前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的診斷門檻仍為PSA>0.2 ng/mL，所以這一診斷標(biāo)準(zhǔn)可能不再完全適配現(xiàn)在的情況。已經(jīng)有研究指出，前列腺特異性抗原倍增時(shí)間(PSADT)縮短與PET/CT掃描陽性率升高相關(guān)，所以結(jié)合PSA和PSADT這兩項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估患者生化復(fù)發(fā)并指導(dǎo)后續(xù)檢查和治療可能更為穩(wěn)妥。對(duì)于生化復(fù)發(fā)診斷，當(dāng)前關(guān)注的焦點(diǎn)仍是低PSA時(shí)的檢出率，但低PSA和高檢出率似乎是一對(duì)矛盾對(duì)象，隨著PSMA PET臨床應(yīng)用逐漸普及，對(duì)其結(jié)果的解讀也會(huì)更加完善；另一方面，新型示蹤劑的不斷面世也有望徹底解決這一對(duì)矛盾。