胺碘酮相關(guān)甲狀腺疾病的診斷與治療研究進展

白慶雙，吳彩蘭，譚建

1天津市第四中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，天津300140；2天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院核醫(yī)學(xué)科；3南開大學(xué)附屬第四中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科；4天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

胺碘酮是碘化苯并呋喃衍生物，主要電生理效應(yīng)是延長各部心肌組織的動作電位及有效不應(yīng)期，同時具有輕度非競爭性的α、β腎上腺素受體阻滯和輕度Ⅰ、Ⅳ類抗心率失常藥性質(zhì)，對冠狀動脈及周圍血管有直接擴張作用。胺碘酮的藥理特性使其成為最有效的抗心律失常藥物之一，是房顫患者長期維持竇性心律最有效的藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，部分基因型會增加胺碘酮誘發(fā)甲狀腺功能異常的敏感性[1]。胺碘酮半衰期長(20～100 d)，易于蓄積，碘含量高(每200 mg含75 mg碘)。甲狀腺是碘的有效“收集器”。碘通過甲狀腺細胞的基底外膜被攝取，轉(zhuǎn)運到細胞頂緣，最后到達濾泡腔。胺碘酮治療可導(dǎo)致一系列甲狀腺功能障礙，包括甲狀腺毒癥(AIT1或AIT2)或甲狀腺功能減退癥(AIH)[2]。對于胺碘酮相關(guān)甲狀腺功能障礙患者進行個性化診療，尤其是對特殊人群的管理尤為重要?，F(xiàn)就胺碘酮相關(guān)甲狀腺疾病的診斷與治療的研究進展綜述如下。

1 胺碘酮相關(guān)AIT的診斷與治療

1.1 流行病學(xué) 胺碘酮不良反應(yīng)發(fā)生率較高，7%～15%的患者會發(fā)生AIT。有病例報告胺碘酮還可引起甲狀腺風(fēng)暴[3]。AIT的術(shù)后病理顯示多個甲狀腺濾泡完全或部分被透明的空泡性(泡沫狀)組織細胞侵犯，有時為多核；甲狀腺細胞減少，濾泡基膜破裂，間質(zhì)纖維化，但未見淋巴細胞浸潤[4]。由于胺碘酮半衰期長，在治療的任何階段，甚至在停藥后6～9個月內(nèi)都可發(fā)生甲狀腺功能障礙，因此完善病史及流行病學(xué)調(diào)查非常重要。

1.2 AIT1和AIT2的診斷與鑒別診斷

1.2.1 致病機制 AIT患者都可表現(xiàn)出體質(zhì)量減輕、震顫、心悸、房顫、出汗等癥狀。根據(jù)甲狀腺激素濃度升高和TSH水平降低可以診斷AIT，但區(qū)分AIT1和AIT2以選擇合適的治療方法往往具有挑戰(zhàn)性。AIT1是胺碘酮高碘負荷引起的碘誘導(dǎo)甲狀腺機能亢進的一種形式，而AIT2是藥物誘導(dǎo)的破壞性甲狀腺炎。也有混合形式，即兩種致病機制共同導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙。AIT1涉及過量的甲狀腺激素，而AIT2通常發(fā)生在甲狀腺正常而無甲狀腺自身免疫癥狀的患者。

1.2.2 影像學(xué)檢查 超聲檢查和使用高锝酸鹽或放射性碘同位素的放射性核素顯像是甲狀腺功能亢進診斷中必不可少的手段。彩色血流多普勒超聲顯示，AIT1組血供增加，而AIT2組血供缺乏。甲狀腺放射性碘攝取值在AIT1中是可變的，在AIT2中是抑制的。最近一項關(guān)于99mTc-MIBI甲狀腺顯像(99m-STS)在AIT1中應(yīng)用的數(shù)據(jù)表明，99m-STS可以區(qū)分AIT1和AIT2，其特異度和靈敏度分別為100%、91.7%[5]。99m-STS可以避免過度治療，并可能加速恢復(fù)甲狀腺功能，這對合并心臟病的AIT患者至關(guān)重要[6]。AIT的診斷需要滿足使用胺碘酮時間至少持續(xù)2個月。AIT1診斷標準為：超聲檢查甲狀腺體積或結(jié)節(jié)增大；CFDS時血管供應(yīng)增加(Ⅰ～Ⅲ型)；99m-STS示蹤劑攝取增多。AIT2診斷標準為：甲狀腺體積正?；蜉p微增大，無結(jié)節(jié)；CFDS上無高血供(0型)；99m-STS時甲狀腺未顯影。有學(xué)者對AIT2患者、服用胺碘酮的甲狀腺正常患者及未暴露的對照組進行甲狀腺CT掃描，結(jié)果顯示，AIT2組的甲狀腺密度高于胺碘酮組，且遠高于對照組。這種關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系及其潛在的診斷意義需要進一步探索[7]。聯(lián)合多種檢查手段，有助于AIT的正確分型。

1.2.3 實驗室指標 β-葡萄糖醛酸酶(β-G)是一種在細胞溶酶體中表達的酶，負責(zé)催化糖胺聚糖水解，參與細胞外基質(zhì)成分降解。炎癥過程中，β-G由溶酶體釋放到細胞外液，可能是組織損傷的結(jié)果，也可能是白細胞的分泌產(chǎn)物。一項納入67例受試者的研究結(jié)果顯示，AIT2患者血漿β-G活性高于AIT1患者，與亞急性甲狀腺炎相似。ROC曲線分析顯示，β-G能夠區(qū)分破壞性和非破壞性甲狀腺疾病，敏感度為74%、特異度為82%[8]。然而,血清學(xué)研究中IL-6及C反應(yīng)蛋白卻不具備特異性。目前,也不能根據(jù)抗TSH受體滴度、抗甲狀腺球蛋白和抗過氧化物酶自身抗體水平區(qū)分AIT1和AIT2。β-G檢測結(jié)合超聲檢查和核醫(yī)學(xué)檢查有助于鑒別AIT-1和AIT-2，但對混合型患者仍然存在診斷困難的問題。

1.3 治療

1.3.1 一般治療 2018年歐洲甲狀腺協(xié)會胺碘酮相關(guān)甲狀腺功能障礙管理指南建議，AIT1的最佳治療方法是硫胺，與高氯酸鈉聯(lián)合使用可使甲狀腺對硫胺更加敏感[9]?？辜谞钕偎幬锖透呗人猁}主要用于減少甲狀腺激素的合成和抑制碘再進入甲狀腺[10]。AIT2采用口服糖皮質(zhì)激素治療。甲狀腺功能恢復(fù)正常后，AIT2患者無需治療，而AIT1患者應(yīng)進行甲狀腺切除術(shù)或放射性碘治療。近期研究表明，AIT2患者可以繼續(xù)使用胺碘酮。而對于AIT1患者，建議中斷胺碘酮治療，以減輕AIT復(fù)發(fā)的風(fēng)險。AIT1得到控制后，甲狀腺切除術(shù)后允許重新使用胺碘酮[2]?；旌?不定形式的AIT可用硫胺處理。如果診斷不確定，可以從一開始就添加口服糖皮質(zhì)激素，如果單獨服用硫胺反應(yīng)不佳，可以在幾周后添加激素。根據(jù)心血管風(fēng)險分層，對AIT患者應(yīng)進行個體化管理，并由心臟病專家和內(nèi)分泌專家共同評估。若心臟狀況迅速惡化，患者可能需要緊急切除甲狀腺。有研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于AIT可增加LVEF降低患者的病死率，而早期甲狀腺切除可降低此風(fēng)險[11]。而對于有嚴重收縮功能障礙的AIT患者，可選擇進行甲狀腺全切術(shù)，但對于LVEF正?；蜉p度降低的患者，甲狀腺全切術(shù)并不優(yōu)于藥物治療[12]。

1.3.2 特殊情況及對策 有研究表明，抗甲狀腺藥物(ATD)的使用與AIT患者粒細胞增多的風(fēng)險有關(guān)[13]。在耐藥AIT或存在ATD治療禁忌證的情況下，白蛋白治療性血漿置換(TPE)可以為準備手術(shù)的患者提供一個治療方案。白蛋白作為補充液可能有助于改善AIT患者的臨床癥狀和實驗室指標[14-15]。TPE可使甲狀腺激素水平降低50%。對于頑固性甲狀腺機能亢進患者，無論AIT的病因如何，若存在藥物治療禁忌證或未能恢復(fù)甲狀腺功能時，建議考慮使用TPE。有研究顯示，7例AIT患者使用TPE后臨床癥狀顯著改善，1例患者繼續(xù)使用胺碘酮[16]。

有報道1例年輕女性短期應(yīng)用胺碘酮成功治療擴張性甲狀腺毒性心肌病合并多灶性房性心動過速的情況[17]。還有學(xué)者用鋰和消膽胺成功治療1例患有紫紺型先天性心臟病的AIT2患者[18]。即使做完甲狀腺全切術(shù)，若有組織轉(zhuǎn)移，應(yīng)用胺碘酮治療還有可能引發(fā)AIT。CHARLES等[19]報道了1例78歲男性因濾泡性甲狀腺癌接受甲狀腺全切術(shù)，因其肺部和椎體有轉(zhuǎn)移病灶，從而引發(fā)AIT。對于合并擴張型心肌病患者，AIT2突然發(fā)作癥狀類似于低心排血量綜合征，即全身不適和惡心。對于胺碘酮治療的AIT患者，必須考慮AIT2的突發(fā)性并與其他病變相鑒別以便及時正確處理[20]。而在快速、短期控制AIT2方面，大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療并不比標準口服糖皮質(zhì)激素治療有優(yōu)勢[21]。

1.3.3 治療新策略 有學(xué)者采用大鼠模型評價胺碘酮負載PLGA納米顆粒的使用安全性和毒性，發(fā)現(xiàn)基于納米顆粒(NPs)的給藥系統(tǒng)可以使胺碘酮持續(xù)給藥到心肌并減少不良反應(yīng)。胺碘酮處理組肝臟酶活性顯著升高，肝臟結(jié)構(gòu)明顯改變；胺碘酮負載的NPs組肝損傷和ALT、AST水平降低。動物實驗結(jié)果顯示，胺碘酮組肺切片顯示肺泡間隔增厚，單核細胞浸潤，血管充血，膠原纖維沉積重；相反，胺碘酮負載NPs組動物肺中細胞浸潤和隔膜增厚較少。這表明胺碘酮負載的NPs有助于避免胺碘酮誘導(dǎo)的脫靶毒性[22]。

AIT2通常用中高劑量的強的松口服治療。對強的松無反應(yīng)的AIT2患者，靜脈用藥和口服類固醇聯(lián)合治療有效。該法治療耐受性良好，可迅速改善甲狀腺功能，避免緊急甲狀腺全切術(shù)，有利于患者心臟功能的快速恢復(fù)，患者FT4和FT3水平在治療3～5周后恢復(fù)正常[23]。

2 胺碘酮相關(guān)AIH的診斷與治療

2.1 流行病學(xué) 在胺碘酮治療的患者中，AIH的亞臨床(血清TSH水平介于上參考值和10 mU/L之間，F(xiàn)T4水平正常)和顯性(血清TSH>10 mU/L，F(xiàn)T4水平低)發(fā)病率高達26%和5%。AIH可能發(fā)生在甲狀腺正常而甲狀腺自身免疫缺失的患者中，但最常發(fā)生在慢性自身免疫性甲狀腺炎患者中，在女性和碘含量豐富地區(qū)發(fā)病率較高。目前尚未明確胺碘酮每日劑量或累積劑量與AIH發(fā)生的相關(guān)性。

胺碘酮相關(guān)AIH臨床癥狀與其他原因的AIH癥狀并無區(qū)別，一項隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，環(huán)境碘含量、性別和年齡與新發(fā)胺碘酮所致AIH有關(guān)[24]。AIH的中位發(fā)病時間為183.0 d(35.0～727.8 d)[25]，因此應(yīng)將注意力集中在早期治療階段。評估患者碘營養(yǎng)狀況，限制碘環(huán)境的暴露，重點關(guān)注女性尤其是老年女性，有助于及時發(fā)現(xiàn)AIH。

2.2 診斷 AIH可出現(xiàn)低代謝癥狀，比如乏力、怕冷、浮腫、食欲減退、便秘、睡覺打鼾、皮膚粗糙等，還會表現(xiàn)為體質(zhì)量增加、黏液性水腫、貧血等。癥狀較為嚴重時會出現(xiàn)心包積液甚至昏迷，有少部分患者還會出現(xiàn)精神癥狀，如抑郁或精神分裂癥。實驗室檢查FT4水平降低，TSH水平升高。對于老年患者，不能只通過臨床表現(xiàn)及血FT4水平來診斷，還要結(jié)合TSH水平。

2.3 治療 一般不需要停用胺碘酮。可以使用左旋甲狀腺素替代治療?？紤]到心血管事件的潛在風(fēng)險，某些亞臨床AIH病例中，特別是老年患者可能不必要進行治療[26]。盡管亞臨床AIH不一定進展為明顯的AIH，考慮到有進展風(fēng)險，應(yīng)該每4～6個月檢查一次甲狀腺功能。對于接受LT4治療的AIH患者，建議調(diào)整LT4劑量，使血清FT4和FT3水平正?；?，使血清TSH水平維持在參考值范圍上限及正常值上1/3的范圍內(nèi)。對于癥狀明顯的AIH患者，建議維持TSH水平略微升高的狀態(tài)，以避免相關(guān)風(fēng)險。當(dāng)胺碘酮停藥時，可以減少由此產(chǎn)生的心血管影響[9]。AIH在2～3個月內(nèi)約有50%的病例消退，特別是在沒有潛在甲狀腺異常的情況下[27]。關(guān)于妊娠期AIH管理的證據(jù)有限。胺碘酮只有在沒有替代品并且益處大于風(fēng)險的情況下才會被應(yīng)用于孕婦。AIH的治療一定要遵循個性化原則，甲減替代藥物的起始劑量和達到完全替代劑量所需的時間要根據(jù)患者病情、年齡、體質(zhì)量及心臟功能確定。

3 胺碘酮相關(guān)兒童甲狀腺功能障礙的診斷與治療

3.1 流行病學(xué) 評價胺碘酮引起的兒童甲狀腺功能障礙的回顧性研究顯示，胺碘酮使用后2周內(nèi)甲狀腺激素就會出現(xiàn)顯著變化[28]。研究顯示，接受胺碘酮治療的兒童和青少年，亞臨床AIH、AIH和甲狀腺功能亢進癥發(fā)生率分別為17.3%、13.7%和2.1%。在亞臨床AIH患者中，63%的患者在沒有甲狀腺激素替代的情況下恢復(fù)正常甲狀腺功能。只有26%的AIH患者和25%的AIT患者甲狀腺功能自行恢復(fù)正常。心臟節(jié)律協(xié)會指南建議成人在胺碘酮治療開始時及之后每6個月進行1次甲狀腺功能檢查，但對兒童患者沒有具體的建議。未經(jīng)治療的幼兒AIH會對大腦發(fā)育和軀體生長產(chǎn)生負面影響，但兒童患者的最佳篩查頻率尚不清楚，關(guān)于兒童胺碘酮誘導(dǎo)的甲狀腺功能障礙的數(shù)據(jù)也有限。

3.2 診斷 胺碘酮引起的兒童甲狀腺功能障礙的臨床體征和癥狀多不典型，多表現(xiàn)為心功能不全加重。建議對接受胺碘酮治療的兒童和青少年，在第1周就應(yīng)檢測甲狀腺功能，然后在發(fā)病后的前5周每周檢測1次。研究顯示，大部分甲狀腺功能障礙是在治療的前35 d內(nèi)出現(xiàn)的[29]。產(chǎn)婦在產(chǎn)前接受胺碘酮治療后也可能導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)短暫的AIH[30]。接受胺碘酮治療的新生兒、嬰兒與年齡較大的兒童相比，即使是短期暴露，甲狀腺功能障礙和TSH升高的程度也較高。

3.3 治療 考慮到甲狀腺功能低下對兒童大腦發(fā)育和生長的影響，需要更嚴格的兒科特異性甲狀腺功能監(jiān)測指南[31]。AIH可顯著影響兒童的發(fā)育，而AIT可顯著惡化兒童復(fù)雜心臟病的臨床癥狀。因此需要早期確診AIT和AIH，綜合考慮患兒心臟狀況，及時采取適當(dāng)治療。根據(jù)AIT的機制，可以實施輔導(dǎo)目標導(dǎo)向的治療。AIT1采用甲狀腺激素合成抑制劑(首選甲巰咪唑)，AIT2使用糖皮質(zhì)激素治療，有時需要采取聯(lián)合治療；AIH需要及時補充左旋甲狀腺素。兒童患者更需要早期監(jiān)測心臟和甲狀腺功能變化，密切評估，綜合治療。

綜上所述，胺碘酮抗心律失常緩慢發(fā)揮作用需要一個負荷劑量，其對甲狀腺功能的影響可能會導(dǎo)致AIT和AIH。鑒別診斷AIT1和AIT2尤為重要，這決定了后續(xù)不同的治療方案及轉(zhuǎn)歸。由于胺碘酮半衰期長，建議應(yīng)用胺碘酮治療的患者應(yīng)接受TSH、FT4篩查并在基線時和治療1、3個月時進行甲狀腺功能檢測，此后每3～6個月復(fù)查1次。而對兒童患者更應(yīng)嚴格監(jiān)測，精細化管理。胺碘酮相關(guān)甲狀腺功能障礙的診斷、分類和管理具有挑戰(zhàn)性，今后需要繼續(xù)開展前瞻性、多中心對照研究，不斷探索其作用機制，總結(jié)經(jīng)驗，規(guī)范管理，從而更有效防治胺碘酮相關(guān)甲狀腺功能障礙。