中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白在腎病綜合征診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用研究進(jìn)展

師玉嬌，馮揚(yáng)，張蕾

新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，烏魯木齊830000

腎病綜合征(NS)病因機(jī)制尚未完全清楚，不同NS病理分型對(duì)治療的反應(yīng)和臨床結(jié)局各不相同，有學(xué)者提出治療反應(yīng)差者在確診后5年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)50%[1]。早期識(shí)別病理分型將有助于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)及改善預(yù)后。然而，目前除了腎活檢，沒有其他更好的無創(chuàng)性指標(biāo)被證實(shí)可以用于病理分型診斷。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)是一種腎臟保護(hù)性蛋白，當(dāng)受到刺激物的驅(qū)動(dòng)時(shí)，上皮細(xì)胞NGAL表達(dá)明顯上調(diào)。在慢性疾病狀態(tài)下，當(dāng)炎癥和損傷持續(xù)存在時(shí)，NGAL也可表達(dá)。NGAL能促進(jìn)腎臟上皮細(xì)胞的生長和分化，機(jī)制可能是NGAL促進(jìn)鐵向細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而對(duì)調(diào)控腎臟間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的相關(guān)鐵敏感基因的表達(dá)發(fā)揮調(diào)控作用[2]。不含鐵的NGAL-鐵載體則可螯合在細(xì)胞上，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。NGAL也可以通過鄰苯二酚等配體結(jié)合鐵，從而減少由鐵—兒茶酚復(fù)合物引起的氧化應(yīng)激[3]。NGAL被認(rèn)為是急性腎損傷的最佳標(biāo)志物之一，在腎臟損傷早期即可被檢測(cè)到。近年來，NGAL在NS方面的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注?，F(xiàn)就NGAL在NS的診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 NGAL在原發(fā)性NS診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用

1.1 局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS) 在原發(fā)性NS中，F(xiàn)SGS一般預(yù)后不良，最有可能發(fā)展為ESRD。國內(nèi)外多項(xiàng)研究指出，NGAL對(duì)FSGS的病理分型、并發(fā)急性腎小管壞死的早期診斷有一定價(jià)值。有研究納入了20例MCD患兒和16例FSGS患兒，測(cè)量尿液中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和NGAL，結(jié)果顯示FSGS組尿液NGAL、MMP-9水平較MCD組均顯著升高，MMP-9、NGAL水平顯著增高與FSGS相關(guān)[4]。ZHANG等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血NGAL的臨界值為15.87 ng/mL時(shí)，診斷FSGS的靈敏度為87.1%、特異度為59.1%。國內(nèi)一項(xiàng)研究也表明，尿NGAL檢測(cè)對(duì)FSGS患者發(fā)生急性腎小管壞死有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。YOUSSEF等[7]指出FSGS患兒尿NGAL可作為腎臟損害進(jìn)展的標(biāo)志物，其表達(dá)與腎小球?yàn)V過率的下降和蛋白尿水平的降低呈正相關(guān)。張穎等[8]也提出，血、尿NGAL可隨著腎臟損傷程度出現(xiàn)先升高后降低的變化，可用于評(píng)估腎臟損傷情況?？傊?，NGAL是FSGS早期無創(chuàng)診斷方面較有應(yīng)用前景的標(biāo)志物，通過更大、更為科學(xué)的多中心的臨床研究，未來或許能夠指導(dǎo)FSGS的臨床診療工作。

1.2 IgA腎病 IgA腎病患者的腎小球常有廣泛彌漫的IgA顆粒系膜沉積，有不同的臨床病程。腎小管間質(zhì)病變?cè)贗gA腎病的進(jìn)程中起著重要作用。NGAL是最敏感的腎小管生物標(biāo)記物之一。許多研究表明，NGAL對(duì)IgA腎病腎小管間質(zhì)損傷早期診斷、疾病活動(dòng)有著良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。DING等[9]發(fā)現(xiàn)，LeeⅢ級(jí)IgA腎病患者腎小管中NGAL表達(dá)上調(diào)，尿NGAL水平與腎小管NGAL表達(dá)強(qiáng)度、尿總蛋白排出量、腎小球系膜增生和腎小管間質(zhì)損傷的病理評(píng)分呈正相關(guān)，認(rèn)為尿NGAL有望成為一種比NAG更敏感、更特異的非侵入性標(biāo)志物，用于IgA腎病亞顯微腎小管間質(zhì)損傷的早期檢測(cè)。秋愛萍[10]提出，尿液NGAL與腎損傷分子1等指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可以提高對(duì)IgA腎病的預(yù)測(cè)效能。龔建光等[11]通過比較伴有和不伴有活動(dòng)性小管間質(zhì)病變的IgA腎病患者的尿液NGAL水平，發(fā)現(xiàn)尿液NGAL是疾病活動(dòng)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。翟苗苗等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血清NGAL與IgA腎病疾病活動(dòng)程度有關(guān)，是早期發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性小管間質(zhì)病變、評(píng)估腎臟預(yù)后的有效指標(biāo)。一項(xiàng)關(guān)于IgA腎病患者的預(yù)后研究也得出了相似的結(jié)論[13]。PARK等[14]的研究也表明，IgA腎病患者的血清NGAL在腎轉(zhuǎn)歸不良患者中顯著升高，并且與腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等有很強(qiáng)的相關(guān)性，與常見的預(yù)測(cè)因子聯(lián)用檢測(cè)可以提高對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。YAVAS等[15]認(rèn)為,腎臟組織NGAL染色程度與IgA腎病患者的預(yù)后有關(guān)，但關(guān)聯(lián)性并不強(qiáng)。然而，在一個(gè)時(shí)長3年的前瞻性研究中，研究者提出尿NGAL對(duì)IgA腎病的疾病進(jìn)展沒有評(píng)估效能，也不能預(yù)估治療反應(yīng)[16]。目前學(xué)界關(guān)于NGAL與IgA腎病腎小管間質(zhì)損傷程度的相關(guān)性結(jié)論基本一致，NGAL與其他腎損傷指標(biāo)聯(lián)用可以提高早期診斷效能，但尚未有研究指出NGAL能針對(duì)IgA腎病本身進(jìn)行早期無創(chuàng)診斷。另外，NGAL與IgA腎病預(yù)后的關(guān)系尚無定論，需要更大規(guī)模、更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯縼硖接慛GAL在預(yù)后評(píng)估方面的價(jià)值。

1.3 膜性腎病(MN) MN是成人非糖尿病性NS的主要原因，易發(fā)生血栓和栓塞等并發(fā)癥，導(dǎo)致不良結(jié)局。因此，需要新的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)MN的進(jìn)程，為早期干預(yù)提供依據(jù)。WANG等[17]指出，在陽離子牛血清白蛋白誘導(dǎo)的MN大鼠模型中，血清NGAL是免疫介導(dǎo)的MN早期診斷和預(yù)后判斷的有效指標(biāo)。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明，在原發(fā)性NS患者中，MN組尿NGAL水平較其他病理類型組低，認(rèn)為尿NGAL對(duì)腎小管間質(zhì)病理損害程度的預(yù)測(cè)能力高于尿NAG、尿RBP等傳統(tǒng)指標(biāo)[18]。雷文娟等[19]研究指出，MCD、MN和FSGS患者尿NGAL水平逐步上升。也有研究表明，作為MN的預(yù)測(cè)指標(biāo)，NGAL的效能并沒有高于傳統(tǒng)指標(biāo)。在一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間長達(dá)35個(gè)月的特發(fā)性MN預(yù)后預(yù)測(cè)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)尿NGAL對(duì)保留腎功能的早期MN患者的臨床結(jié)局有一定的預(yù)測(cè)效能，但與尿α1微球蛋白或β2微球蛋白相比，并沒有增加預(yù)測(cè)效能[20]。AN等[21]發(fā)現(xiàn)，盡管MN患者尿液NGAL水平有所增加，但可能無法反映組織學(xué)等級(jí)。腎小管損傷在MN的發(fā)展中起著重要作用，但目前關(guān)于NGAL在MN中應(yīng)用效能的結(jié)論很少，或許與MN不同于其他病理類型的病理損傷機(jī)制相關(guān)；也可能是NGAL與磷脂酶A2等指標(biāo)相比，其對(duì)MN早期診斷與病情評(píng)估方面的效能無明顯優(yōu)勢(shì)。

2 NGAL在繼發(fā)性NS診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用

2.1 狼瘡性腎炎(LN) LN是繼發(fā)性NS的主要類型，最終有10%～30%的患者將發(fā)展為ESRD[22]。因此，尋找與狼瘡活動(dòng)性更密切相關(guān)的新的臨床生物標(biāo)志物是必要的。經(jīng)多中心研究驗(yàn)證，NGAL已被認(rèn)為是系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎臟受累的最有應(yīng)用前景的尿液標(biāo)志物之一，其在腎小管間質(zhì)病變?cè)缙谠\斷、疾病活動(dòng)及治療反應(yīng)方面有著優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者認(rèn)為，尿NGAL可用于活動(dòng)性LN的鑒別診斷[23]。DING等[24]發(fā)現(xiàn)，尿NGAL水平與LN患者腎臟損傷指數(shù)有關(guān)，與尿腎損傷分子1、單核細(xì)胞趨化蛋白1聯(lián)合檢測(cè)可以增強(qiáng)預(yù)測(cè)腎小管間質(zhì)病變和腎病進(jìn)展的能力。一項(xiàng)關(guān)于LN患兒的研究也指出，尿NGAL與腎小管間質(zhì)性腎臟病變有關(guān)，并能夠預(yù)測(cè)ESRD[25]。還有研究表明，有活動(dòng)性腎臟疾病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者尿NGAL水平較非活動(dòng)患者顯著升高，并且在LN病情惡化的前3個(gè)月，就可以檢測(cè)到尿NGAL/Cr顯著增加[26]。近期，一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，基線尿液NGAL水平能夠在6個(gè)月的誘導(dǎo)治療后將活動(dòng)性LN患者中的反應(yīng)者與非反應(yīng)者區(qū)分開，有助于預(yù)測(cè)治療反應(yīng)[27]。CODY等[28]發(fā)現(xiàn)，由尿液NGAL、腎損傷因子1、單核細(xì)胞趨化蛋白1和脂聯(lián)素這4種生物標(biāo)志物聯(lián)合建立的狼瘡腎炎活動(dòng)評(píng)分可能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)狼瘡腎炎的活動(dòng)情況。目前關(guān)于尿液NGAL對(duì)LN早期診斷及病情評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值，研究結(jié)論是比較明確的，但血清NGAL在這些方面并沒有體現(xiàn)出相似的預(yù)測(cè)效能。

2.2 糖尿病腎病(DKD) 近年來DKD逐漸成為中老年人群進(jìn)展為ESRD的主要病因。DKD與非DKD的治療方案不同，早期診斷DKD將有助于改善患者的臨床預(yù)后。腎活檢是診斷DKD的金標(biāo)準(zhǔn)，但腎活檢為有創(chuàng)檢查，所以研究者們致力于探究無創(chuàng)生物標(biāo)志物以期應(yīng)用于DKD的早期診斷。目前，已經(jīng)有越來越多的研究結(jié)果表明，NGAL在DKD早期診斷方面具有潛在價(jià)值。一項(xiàng)Meta分析指出，尿NGAL對(duì)DKD的早期診斷可能有較高價(jià)值[29]。一項(xiàng)DKD早期診斷薈萃分析進(jìn)一步表明，NGAL對(duì)大量白蛋白尿的糖尿病患者的腎臟損害程度的預(yù)測(cè)效能更高[30]。近期研究表明，血清NGAL變化可能對(duì)DKD分類有用，對(duì)正常白蛋白尿糖尿病患者腎臟疾病的早期診斷具有潛在價(jià)值[31]。ABBASI等[32]提出尿NGAL和視黃醇結(jié)合蛋白4在DKD患者傳統(tǒng)腎小球生物標(biāo)志物水平異常之前即可升高，可與傳統(tǒng)指標(biāo)合用，以提高對(duì)腎臟損害的預(yù)測(cè)效能。DUAN等[33]認(rèn)為，尿NGAL/Cr是發(fā)生DKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為鑒別DKD的一種潛在工具，其診斷DKD的截?cái)嘀禐?0.685 ng/mg。但也有研究得出不一樣的結(jié)果。WANG等[17]指出，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DKD大鼠模型中，血清NGAL并不能用于DKD的早期診斷。有學(xué)者[34]發(fā)現(xiàn)，在GFR降低的2型糖尿病患者中，尿白蛋白/Cr和總蛋白/Cr在診斷準(zhǔn)確性方面優(yōu)于NGAL/Cr。CHEN等[35]的研究表明，在2型糖尿病患者中，與NGAL/Cr相比，尿α1微球蛋白/Cr對(duì)腎功能不全的診斷效能更高。關(guān)于NGAL在DKD相關(guān)應(yīng)用方面的研究結(jié)論并不統(tǒng)一，可能與研究人群、研究方案等不同相關(guān)，NGAL對(duì)DKD的早期診斷是否有臨床應(yīng)用價(jià)值仍需更多中心的研究來驗(yàn)證。

綜上所述，在原發(fā)性NS中，NGAL有助于FSGS病理分型及并發(fā)急性腎小管壞死的早期診斷，對(duì)FSGS及IgA腎病腎臟損傷進(jìn)展具有監(jiān)測(cè)價(jià)值，對(duì)MN的早期診斷及病情評(píng)估的價(jià)值尚不明確；在繼發(fā)性NS中，NGAL對(duì)LN的早期診斷、疾病活動(dòng)及治療反應(yīng)具有評(píng)估價(jià)值，但對(duì)于其是否能早期診斷DKD觀點(diǎn)并不一致?？赡苁怯捎谘芯繉?duì)象、納入標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)試劑、檢測(cè)方法、NGAL來源、正常參考范圍、研究方案、研究的嚴(yán)謹(jǐn)性等原因的影響，也可能NGAL在這些方面確實(shí)不具有優(yōu)勢(shì)。目前關(guān)于定量分層研究NGAL與NS診斷、預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少，也沒有對(duì)不同來源NGAL水平進(jìn)行滴定研究，來分析其對(duì)不同NS分型是否有鑒別診斷能力，或能否區(qū)分NS與其他腎臟疾病。另外，病理類型對(duì)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性并沒有達(dá)到理想水平。有研究提出，激素抵抗與NGAL、β2微球蛋白、血紅素結(jié)合蛋白、白細(xì)胞介素18等指標(biāo)相關(guān)，但尚未有明確的參考范圍用于預(yù)測(cè)，也沒有深入探究這些生物標(biāo)志物與不同類型NS發(fā)生的病理機(jī)制是否有關(guān)。而且，研究多是以兒童為對(duì)象，成人研究較為罕見。除了臨床因素，遺傳因素也對(duì)激素抵抗有一定程度的影響，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種遺傳基因與激素抵抗相關(guān)。未來或許可以把上述因素綜合分析，形成臨床預(yù)測(cè)模型，從而提高對(duì)NS治療反應(yīng)的評(píng)估效能。期待未來有更大規(guī)模、更多中心、更為嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的前瞻性研究來探究NGAL在NS分型診斷、鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、臨床結(jié)局評(píng)估等方面的價(jià)值，以期為臨床決策提供更為有力的證據(jù)。