1例黑曲霉感染致腹膜透析相關(guān)性霉菌性腹膜炎診治分析

劉瑩，張慶燕，張苗

1南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科，南京210000；2南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腎內(nèi)科

真菌性腹膜炎是腹膜透析中一種罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致治療失敗甚至患者死亡[1]。念珠菌是真菌性腹膜炎最常見的病原菌，而由曲霉菌引起的相對少見，占2%～5%，但其嚴(yán)重程度和病死率更高[2]。本研究對1例黑曲霉導(dǎo)致的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎患者的臨床資料進行回顧性分析，為真菌性腹膜炎的臨床診治提供更多的經(jīng)驗。

1 臨床資料

患者男，45歲，因“腹透6年余，腹痛伴腹透液混濁1 d”于2016年10月4日入住南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院腎內(nèi)科。2010年5月患者無明顯誘因下出現(xiàn)惡心嘔吐，伴乏力、納差，查血肌酐>1 000 μmol/L，診斷為“慢性腎臟病5期”，于2010年5月28日在鼓樓醫(yī)院行腹膜透析置管術(shù)，開始行持續(xù)不臥床腹膜透析。腹膜透析期間患者透析導(dǎo)管通暢，無腹痛、腹瀉，無畏寒、發(fā)熱等不適。2016年10月3日患者無明顯誘因下出現(xiàn)下腹部疼痛，呈陣發(fā)性絞痛，伴腹瀉，約7次/天，腹膜透析液渾濁，有少量絮狀物。2016年10月4日至我院就診，查腹水常規(guī)示顏色橘黃色、清亮，蛋白定性陰性，有核細(xì)胞計數(shù)180×106/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)99×106/L，中性粒細(xì)胞比例55%。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)8.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.3%，中性粒細(xì)胞計數(shù)6.7×109/L。腎功能、電解質(zhì)檢查結(jié)果示血鉀2.77 mmol/L，血鈣1.96 mmol/L，尿素13.81 mmol/L，肌酐1 121 μmmol/L?？紤]“腹膜透析相關(guān)性腹膜炎”收治入院?；颊呒韧懈哐獕?、甲狀旁腺切除+自體種植、慢性心功能不全病史。

入院查體：體溫37.5 ℃，脈搏98次/分，呼吸20次/分，血壓160/90 mmHg。心肺查體陰性。腹肌緊張，腹膜透析管在位通暢，出口處未見滲出及紅腫，腹部壓痛、反跳痛明顯，雙下肢輕度水腫。入院后血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)9.3×109/L，中性粒細(xì)胞比例84.2%，中性粒細(xì)胞計數(shù)7.8×109/L，血紅蛋白110 g/L。血生化檢查結(jié)果示白蛋白33.9 g/L，尿素12.8 mmol/L，肌酐1 021 μmmol/L，血鉀3.32 mmol/L，血鈣1.78 mmol/L，血磷1.04 mmol/L，C反應(yīng)蛋白284.3 mg/L。腹水常規(guī)：白色、微渾濁，蛋白定性弱陽性，有核細(xì)胞計數(shù)650×106/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)422.5×106/L，中性粒細(xì)胞比例65%。入院當(dāng)日留取腹透液培養(yǎng)后，初始治療方案給予頭孢唑肟鈉1.0 g、2次/天靜滴聯(lián)合替考拉寧0.2 g/d腹腔注射抗感染，患者腹痛癥狀改善不明顯，仍有反復(fù)低熱。2016年10月9日復(fù)查腹水常規(guī)有核細(xì)胞計數(shù)5.6×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)4.76×109/L，中性粒細(xì)胞比例85%。腹水涂片陰性。血1,3-β-D-葡聚糖檢測(G試驗)309.3 pg/mL，血半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗)4.9。腹水培養(yǎng)提示黑曲霉生長，立即停用所有抗生素，改用伏立康唑200 mg、2次/天靜滴，并立即拔除腹膜透析管，改血液透析治療。2016年10月13日患者癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)21.5×109/L，中性粒細(xì)胞比例93.1%，中性粒細(xì)胞計數(shù)20×109/L，患者強烈要求出院，囑患者出院后繼續(xù)口服伏立康唑200 mg、2次/天治療。2016年10月20日患者再次出現(xiàn)腹痛腹瀉伴低熱，入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)17.8×109/L，中性粒細(xì)胞比例78.1%，中性粒細(xì)胞計數(shù)13.9×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)1.5×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比例8.7%，血紅蛋白88 g/L。血生化檢查示白蛋白27.3 g/L，尿素22.3 mmol/L，肌酐831 μmmol/L，血鉀4.24 mmol/L，血鈣1.86 mmol/L，血磷1.03 mmol/L，C反應(yīng)蛋白133.8 mg/L。G試驗1 010.4 pg/mL，GM試驗5.1。伏立康唑血藥濃度3.3 μg/mL。腹部B超未見異常。繼續(xù)予伏立康唑200 mg、2次/天靜滴治療。2016年10月25日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)14.4×109/L，中性粒細(xì)胞比例59.5%，中性粒細(xì)胞計數(shù)8.5×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)3.25×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比例22.6%。免疫球蛋白IgE 980 IU/mL。腹水常規(guī)示淡紅色、混濁，蛋白定性陽性，有核細(xì)胞計數(shù)2 104×106/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1 809×106/L，中性粒細(xì)胞比例85%。腹水培養(yǎng)陰性。腹水涂片未見真菌菌絲及孢子。患者嗜酸性粒細(xì)胞及IgE明顯偏高，考慮曲霉菌所致變態(tài)反應(yīng)，遂加用地塞米松抗炎治療10 d。2016年11月21日復(fù)查血G試驗1 015.4 pg/mL，GM試驗5.6。2016年11月25日出院，囑繼續(xù)口服伏立康唑200 mg、2次/天。由于患者出院后未規(guī)律服藥，癥狀反復(fù)發(fā)作，于2017年1月4日再次入院，查腹部彩超提示腹腔巨大囊性低密度影。遂于2017年1月5日行腹腔穿刺引流術(shù)，術(shù)后腹水常規(guī)示紅色、混濁，蛋白定性陽性，有核細(xì)胞計數(shù)613×106/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)502×106/L，中性粒細(xì)胞比例85%，腹水培養(yǎng)及涂片陰性。繼續(xù)予伏立康唑200 mg、2次/天靜滴治療，1周后改為口服，2周后停藥，患者癥狀好轉(zhuǎn)，感染控制，規(guī)律血液透析至今。

2 討論

真菌性腹膜炎的致病菌主要包括念珠菌、毛孢子菌等酵母菌屬和曲霉菌、根霉菌等絲狀真菌屬，其中由曲霉菌相關(guān)腹膜炎的病原菌主要包括煙曲霉、黑曲霉、土曲霉和黃曲霉等。黑曲霉通常被認(rèn)為是一種低毒力真菌，由于其分生孢子直徑較大，生長的理想溫度在30 ℃，在人體溫度下很難生長，同時具有嗜酸性的特點[4]，因此黑曲霉感染非常罕見。

曲霉菌性腹膜炎的誘發(fā)因素尚未完全明確，目前報道的誘發(fā)因素主要包括長期使用抗生素、近期發(fā)生過細(xì)菌性腹膜炎、免疫抑制狀態(tài)和糖尿病等[5-6]，其中曾患有細(xì)菌性腹膜炎并接受抗生素治療是最常見的誘發(fā)因素。有研究表明，與細(xì)菌性腹膜炎患者相比，真菌性腹膜炎患者具有低蛋白血癥、貧血及低鉀血癥等特點，同時約63.6%的患者有胃腸道癥狀[7]。本例患者雖然既往無細(xì)菌性腹膜炎、抗生素使用史、免疫疾病及糖尿病病史，但有低蛋白血癥、貧血、低鉀血癥及胃腸道癥狀等因素，因此增加了真菌性腹膜炎發(fā)生的概率。本例患者曾出現(xiàn)血清嗜酸性粒細(xì)胞及IgE增高。SRIDHA等[8]曾報告過1例腹水嗜酸性粒細(xì)胞增多而血清嗜酸性粒細(xì)胞正常的黑曲霉性腹膜炎患者，但由于病例較少，目前尚不清楚嗜酸性粒細(xì)胞增多是否與黑曲霉菌性腹膜炎有關(guān)。最新的ISPD指南推薦在發(fā)生細(xì)菌性腹膜炎時可以給予抗真菌藥物如制霉菌素或氟康唑以預(yù)防真菌性腹膜炎的發(fā)生[9]。然而制霉菌素不適用于曲霉菌性腹膜炎，因為其主要對酵母菌起作用[10]，而氟康唑則存在容易耐藥等問題。

曲霉菌性腹膜炎的診斷相對困難。該病臨床癥狀和體征是非特異性的，診斷主要依靠腹水培養(yǎng)，但通常需要幾天至幾周不等，常常導(dǎo)致診斷延遲。雖然使用腹水革蘭染色有助于對30%的病例建立早期診斷[3]，但通常呈現(xiàn)陽性結(jié)果的只有念珠菌，對于曲霉菌來說是無效的。目前GM試驗和G試驗被越來越多地用于真菌性感染的早期診斷和治療監(jiān)測。SCOTTER等[11]和ATES等[12]分別報告了通過腹水、血清G試驗和GM試驗診斷的曲霉菌性腹膜炎。本例患者血清G試驗及GM試驗均為強陽性，增加了診斷的可靠性。NAVAPORN等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腹膜透析患者腹膜透析液的G試驗臨界值在240 pg/mL、GM試驗臨界值在0.5時，其診斷真菌性腹膜炎的靈敏度為83%～100%，特異度為58%～77%。因此G試驗和GM試驗或許可作為診斷曲霉菌性腹膜炎的替代方案，用于該病早期診斷和治療監(jiān)測。

最新的ISPD指南建議，一旦確診為真菌性腹膜炎，應(yīng)立即拔除腹膜透析導(dǎo)管。因為真菌會在腹透管表面形成生物膜，導(dǎo)致藥物治療困難并且容易復(fù)發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)，4例保留導(dǎo)管的曲霉菌性腹膜炎患者病死率(75.0%)明顯高于拔除導(dǎo)管的患者(27.7%)[14]。盡管BOER等[15]提出在不移除腹膜透析導(dǎo)管的情況下采用口服氟胞嘧啶及腹腔內(nèi)使用氟康唑、兩性霉素B封管成功治愈8例念珠菌性腹膜炎患者，但尚無推廣證據(jù)。目前關(guān)于導(dǎo)管移除的最佳時間仍存在爭議。一項研究表明，確診真菌性腹膜炎后如果在24 h內(nèi)拔除導(dǎo)管，患者病死率為0%，如果超過24 h，病死率則為31%[16]。盡管指南推薦立即拔除導(dǎo)管，但最近的一些研究提出對于小兒真菌性腹膜炎傾向于早期拔管而不是立即拔管，主要是希望能夠通過腹腔灌洗抗真菌藥減輕腹腔粘連和維持腹膜的結(jié)構(gòu)與功能[17]。

指南建議在導(dǎo)管拔除后，應(yīng)繼續(xù)使用有效的抗真菌藥物至少2周。兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶是治療曲霉菌性腹膜炎最常用的方案。然而靜脈注射兩性霉素B效果不佳，因為其血漿蛋白結(jié)合率大于90%，較少從血液彌散入腹腔，同時存在發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。腹腔注射兩性霉素B會導(dǎo)致化學(xué)性腹膜炎，引起嚴(yán)重腹痛，一般不推薦使用。氟胞嘧啶由于其藥物毒性和耐藥性的限制，很少單獨使用，主要與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用，并且可能對曲霉菌不夠有效，因其主要對念珠菌和隱球菌具有廣譜活性[18]。在使用單藥治療的曲霉菌性腹膜炎患者中，伏立康唑是除兩性霉素B外使用率最高的藥物[2]。伏立康唑是一種新型的三唑類藥物，具有廣譜抗真菌活性，并且具有很強的抗曲霉菌屬的作用[18]。在HERBRECHT等[19]進行的一項大型隨機試驗中，伏立康唑治療急性侵襲性曲霉菌病患者的成功率大于兩性霉素B(分別為52.8%、31.6%)，并且與兩性霉素B相比，伏立康唑的耐受性更好，藥物相關(guān)的不良事件更少，遺憾的是在文獻中沒有關(guān)于其治療周期的描述，本研究報告的患者未規(guī)律用藥，治療周期為3個月。

總之，曲霉菌性腹膜炎是腹膜透析患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，早期診斷和治療可以顯著改善預(yù)后。診斷主要依靠腹膜透析液培養(yǎng)，G試驗和GM試驗也可以作為一種輔助手段用于曲霉菌性腹膜炎的早期診斷和治療監(jiān)測。該病治療方法包括拔除導(dǎo)管和抗真菌治療，一旦確診為曲霉菌性腹膜炎，傾向于在24 h內(nèi)拔除導(dǎo)管，同時開始抗真菌治療。伏立康唑作為一種新型的抗真菌藥物，與傳統(tǒng)的兩性霉素B相比，不良反應(yīng)少，療效好，可用于曲霉菌性腹膜炎的治療。