新型冠狀病毒肺炎肺部磨玻璃影鑒別診斷的研究

聶 姍 姚志剛 何 馨 王浩彥 徐 波 王 軍 李云霄

自2019 年12 月起，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)多起不明原因病毒性肺炎病例，引起國家及世界衛(wèi)生主管部門關注。 2020 年1 月7 日，世界衛(wèi)生組織(WHO)確認致病病原并命名為2019-新型冠狀病毒(2019-new coronal virus，2019-nCoV)[1]。 該病毒感染所致的肺炎稱為新型冠狀病毒感染的肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)。 該病毒傳染性強，人群普遍易感，主要經呼吸道飛沫和密切接觸傳播，有聚集性發(fā)病的特點，其臨床癥狀缺乏特異性，以發(fā)熱、干咳、乏力為主要臨床表現(xiàn)，重癥患者可迅速出現(xiàn)呼吸困難等癥狀[2-3]。 隨著疫情的快速蔓延，我國其他地區(qū)及境外也相繼發(fā)生了此類病例，截止2020 年3 月1 日17 時，全國內確診病例累及達79 971 例，疑似病例851 例，死亡2 873 例，治愈36 157 例。 北京的情況也不容樂觀，快速有效的診斷對于疫情的控制至關重要，在患者出現(xiàn)發(fā)熱及上呼吸道癥狀，且不能明確流行病學接觸史，核酸檢測結果未回報的情況下，早期準確辨別本病胸部CT 影像學特點有利于早期診斷、及時隔離與治療。 最新的文獻報導[4]提出雙肺野外帶分布磨玻璃密度病變?yōu)镃OVID-19 早期影像的特異性表現(xiàn)。 在這種疫情流行的特殊時期，臨床醫(yī)師對于胸部CT 表現(xiàn)為磨玻璃影往往會過度敏感，本研究回顧性分析了8例經本院影像學診斷不除外COVID-19 的病例，旨在正確識別磨玻璃密度病變影像鑒別的關鍵點，早期診斷，合理治療。

資料與方法

1.臨床資料 收集北京友誼醫(yī)院2020 年1 月至2020 年2 月，在呼吸內科收治患者。 入選標準:患者具有上呼吸道癥狀，伴或不伴呼吸困難，伴或不伴發(fā)熱；胸部CT 診斷為不除外COVID-19；本院PCR 實驗室初篩痰或咽拭子2019-nCoV 核酸檢測至少2 次(間隔24 h 采樣)證實為陰性。

2.觀察指標 所有患者均給予單間隔離治療及醫(yī)護人員防護。 ①患者一般情況，年齡，性別，流行病學資料等。 ②記錄患者癥狀及臨床特點。 ③實驗室檢查:血常規(guī)，CRP，降鈣素(PCT)，血氣分析，痰病原學，血病原學檢查、血生化等。 ④影像學檢查肺部CT:患者采用仰臥位，采用GE Optima CT680 Scanner，檢查范圍是全肺螺旋CT 掃描，管電壓為120 kV，自動管電流，圖像層厚1.25 mm，層間距1.25 mm。 采 用 標 準 肺 窗(窗 位-600HU， 窗 寬1600HU)縱膈窗(窗位40HU，窗寬400HU)。 由兩名具有5 年以上工作經驗的影像科醫(yī)師獨立分析，對病灶的位置、形態(tài)、邊緣、密度進行評價。 對于患者復查的CT 影像，均與患者前片進行比較。 最終結論綜合兩名醫(yī)師意見，綜合得出結論。

3.統(tǒng)計學處理 計量資料采用均數(shù)±標準差表示。 計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示。

結 果

1.患者一般情況及臨床資料 北京友誼醫(yī)院2020 年1 月2 月，呼吸內科收治胸部CT 診斷不除外COVID-19，本院PCR 實驗室初篩痰或咽拭子2019-nCoV 核酸檢測至少2 次陰性的患者共計8例，其中4 例男性，4 例女性，發(fā)病年齡17～73 歲，中位年齡61.5 歲。 8 例患者均否認武漢市居住史或旅游史。 無明確與武漢人員接觸史。 7 例患者經治療后均好轉出院，1 例患者死亡(表1)。

2.主要臨床癥狀及臨床特點 8 例(100%)患者均有咳嗽咳痰等呼吸道感染癥狀。 發(fā)熱7 例(87.5%)，其中5 例(62.5%)最高體溫＞38.5 ℃。 7例(87.5%)出現(xiàn)胸悶、呼吸困難癥狀。 既往病史:2例(25%)患者否認既往病史。 余6 例(75%)均患有慢性病史，2 例惡性腫瘤病史，目前化療藥物治療；1 例類風濕關節(jié)病史，長期激素及免疫藥物治療。

3.實驗室檢查 5 例患者(71.4%)外周血白細胞正常。 8 例患者淋巴細胞絕對值及淋巴比例降低，hs-CRP 增高。 2 例(25%)患者降鈣素原增高。8 例患者氧合指數(shù)均低于正常值，7 例(87.5%)氧合指數(shù)低于300 mmHg (1 mmHg ＝0.133 kPa)，其中2 例(25%)患者氧合指數(shù)＜200 mmHg，符合急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)診斷。

2.影像學表現(xiàn)及影像復查動態(tài)變化 8 例患者的胸部CT 各具特點，共同影像學表現(xiàn)為磨玻璃密度病灶，除此以外還可見支氣管血管束增粗，小葉間隔增厚，實變影，鋪路石征、樹芽征、氣道陷閉等影像學表現(xiàn)。 7 例經過對因治療后，復查了胸部CT，肺內病變較前縮小吸收好轉。 1 例患者死亡(表2)。

討 論

COVID-19 是一類在武漢最先發(fā)現(xiàn)報導的新型病毒感染所致的肺炎，其病毒傳染性強，人群普遍易感。 北京作為高風險地區(qū)[3]，從2020 年1 月27 日開始出現(xiàn)確診COVID-19 病例開始，截止到2020 年3 月1 日，北京市累及確診COVID-19 病例數(shù)已達413 例，死亡8 例。 臨床醫(yī)師應當盡早辨別出疑似病例，盡快進行隔離，明確診斷，控制疫情的蔓延。

COVID-19 確診需要呼吸道標本或血液標本經過實時熒光反轉錄-具合酶鏈反應(reverse transcription-polymerase chain reaction， RT-PCR)檢測2019-nCoV 核酸陽性，或病毒基因測序與已知2019-nCoV高度同源[2]。 目前臨床確診應用最廣的是實時熒光RT-PCR，但存在容易產生假陰性、檢測時間較長等缺點。 放射學作為診斷是COVID-19 診療過程中重要的一環(huán)，具有高效、直觀等優(yōu)點，其價值在于早期發(fā)現(xiàn)病變、判斷病變性質，評估疾病嚴重程度，以利于臨床進行分型。 根據(jù)中華醫(yī)學會放射學分會提出的COVID-19 影像學診斷指南[5]，COVID-19 的CT 表現(xiàn)分為3 個階段，早期、進展期和重癥期。 ①早期:單發(fā)或多發(fā)的局限性磨玻璃密度病變及間質病變，病灶多位于肺外帶或胸膜下，可見細支氣管充氣支氣管征。 ②進展期:多發(fā)新病灶出現(xiàn)，原病灶范圍擴大、病變融合，會出現(xiàn)不同程度的實變，形態(tài)不規(guī)則。 ③重癥期:雙肺彌漫性實變，呈“白肺”表現(xiàn)。國內外學者[4]提出COVID-19 早期的胸部CT 表現(xiàn)具有雙肺野外帶分布磨玻璃密度病變及間質性病變的特征，但隨疾病進展影像表現(xiàn)無明顯特異性。 在此列舉我院確診的2 例COVID-19 胸部CT 表現(xiàn)。

表1 患者一般情況及臨床特點

表2 患者胸部CT 影像學資料特點

圖1 病例1 胸部CT 影像 A～D:首次胸部CT，支原體IgM 抗體陽性，右肺下葉可見多發(fā)小葉中心型結節(jié)，樹芽征(圖C 箭頭)，磨玻璃斑片影，內見斑片狀實變影，可見支氣管充氣征(圖D 箭頭)。 支氣管壁增厚、部分支氣管內痰栓阻塞(圖B 箭頭)；E～F:阿奇霉素治療1 周后復查胸部CT:結節(jié)及磨玻璃影較前明顯吸收

在目前疫情流行的特殊時期，對于臨床癥狀不典型，流行病學史不明確，實驗室檢查有限，胸部CT存在磨玻璃影的病例，臨床上還需要及時與多種疾病相鑒別。 本回顧性研究共納入8 例影像學初步判斷不除外COVID-19，臨床表現(xiàn)及化驗檢查疑似病毒感染的病例，經過認真分析各自的胸部CT 影像學特點，做出正確的臨床診斷，先于RT-PCR 核酸檢測結果，使患者得到了及時診治，減少了不必要的恐慌和醫(yī)療資源的浪費。

圖2 病例2 胸部CT 影像 A～B:首次胸部CT :雙上肺分布為主，淋巴管周圍多角形結節(jié)(A 圖箭頭)，小葉間隔大小不等結節(jié)樣增厚(B 圖箭頭)，胸膜下結節(jié)，伴磨玻璃密度影，呈鋪路石征；C ～D:糖皮質激素及抗病毒治療后復查胸部CT:雙肺多發(fā)磨玻璃密度影較前明顯吸收減少，結節(jié)影吸收

第1 例病例診斷為支原體肺炎。 支原體肺炎是最常見的社區(qū)獲得性肺炎，多見于年齡＜60 歲，基礎病少的患者，患者臨床表現(xiàn)多為持續(xù)咳嗽，無痰或痰涂片檢查未發(fā)現(xiàn)細菌，肺部體征少，外周血白細胞常＜10×109/L。 支原體一旦與宿主組織結合，會產生過氧化氫和超氧化物。 這些過氧化物對氣道上皮細胞及其相關纖毛造成損傷[6]。 除此以外，肺炎支原體會激發(fā)宿主潛在細胞介導免疫反應，導致炎癥發(fā)生[7]。 中國2016 版成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南[8]指出肺炎支原體肺炎影像學可表現(xiàn)為上肺野和雙肺病灶、小葉中心性結節(jié)、支氣管壁增厚、樹芽征、磨玻璃影，病情進展可呈實變。 國外的學者對于支原體肺炎的胸部CT 進行了研究，提出其診斷關鍵是支氣管壁增厚和小葉中心性結節(jié)，可有“樹芽征”表現(xiàn)[9]。 對于胸部CT 提示小葉中央性結節(jié)，樹芽征表現(xiàn)，支氣管壁增厚，內有痰栓阻塞的患者應考慮支原體肺炎診斷。

第2～3 例病例診斷為EB 病毒感染所致淋巴細胞樣間質性肺炎。 EB 病毒(epstein-barr virus，EBV)一種廣泛傳播的皰疹病毒(人類皰疹病毒4 型)，對于免疫功能正常的人群多是亞臨床、隱性感染，臨床表現(xiàn)多為隱匿性無力，倦怠，發(fā)熱、咽喉腫痛，若累及下呼吸道表現(xiàn)為痙攣性咳嗽產生少量痰和呼吸困難[10]。 EBV 首先感染的靶細胞為上皮細胞和B 細胞。 EBV 與口咽部上皮細胞的接觸后，使病毒復制、釋放EBV 至口咽分泌物中，并感染口咽部淋巴組織豐富區(qū)域的B 細胞。 感染EBV 的B 細胞是將感染擴散到整個淋巴網狀系統(tǒng)[11]。 這2 例患者既往惡性腫瘤病史，目前應用化學藥物治療中，屬于免疫功能下降人群，患者入院后完善檢查提示EB 病毒感染可能。 文獻報導在免疫缺陷的患者中EB 病毒感染可促進淋巴細胞增殖[12]導致患者出現(xiàn)淋巴樣間質性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia LIP)。早在1992 年研究者已發(fā)現(xiàn)LIP 患者的病理標本已證實EB 病毒的基因組顯著增加[13]，同時在LIP 患者中也觀察到再燃性或原發(fā)性EB 病毒感染的血清學證據(jù)[14]。 LIP 的臨床[15]表現(xiàn)以緩慢進行性加重的咳嗽和呼吸困難為主，同時伴有發(fā)熱，胸痛等癥狀。 HRCT 表現(xiàn)[15]主要包括雙肺彌漫分布的磨玻璃影、間質增厚及邊界模糊的小葉中心型結節(jié)，及胸膜下結節(jié)，支氣管血管束增粗及多發(fā)囊樣氣腔。 經糖皮質激素或細胞毒性藥物治療后可得緩解。 對于影像學符合LIP 特點-小葉間隔增厚，伴淋巴管周圍及胸膜下結節(jié)伴磨玻璃密度影的患者應檢測EB 病毒，除外EB 病毒感染。

圖3 病例3 胸部CT 圖像 A～C:首次胸部CT:雙肺彌漫性分布，以間質增厚為主，淋巴管周圍結節(jié)(圖A 箭頭)及實性結節(jié)，實性結節(jié)內見支氣管氣象(圖C 箭頭)，胸膜下結節(jié)，葉間裂結節(jié)樣不平(圖B 箭頭)，伴磨玻璃密度影，呈鋪路石征。 肺靜脈增粗；D～E:糖皮質激素治療1 周復查胸部CT 雙肺磨玻璃影較前明顯吸收，雙肺多發(fā)磨玻璃結節(jié)及實性結節(jié)較前吸收、減少

第4 ～5 病例診斷為心力衰竭所致的肺水腫。心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段的表現(xiàn)，它主要是由于心臟組織結構、功能異常，導致心室充盈、射血能力受損。 患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力，液體潴留(肺水腫及外周水腫)。 當患者出現(xiàn)左心功能不全發(fā)生時，心臟的前負荷會增加，使肺靜脈血液回流阻力增大，進而使肺靜脈壓力及肺毛細血管壓力增大，血管通透性增加，血管內液外滲至肺間質內及肺泡內，引起間質性肺水腫和肺泡性肺水腫[16]。 慢性心力衰竭由于長期緩慢的心臟負荷加重可導致肺部血管發(fā)生結構性損傷，肺部血供逐步從下肺優(yōu)勢轉變?yōu)樯戏蝺?yōu)勢，在CT 上可顯現(xiàn)出增粗的肺內血管分支，以中、上肺野明顯[17]。 由于慢性病程使肺內毛細血管壓力往往＜25mmHg[18]，血管內液體逐漸穿透血管壁外滲至肺泡間隔及疏松的支氣管、血管周圍組織，形成間質型肺水腫，故影像表現(xiàn)為小葉間隔及支氣管壁增厚，支氣管血管束增粗，肺門模糊增大、可見磨玻璃影。 第4 例患者既往冠心病病史，此次受涼后出現(xiàn)上呼吸道癥狀，伴發(fā)熱，喘憋。 胸部CT 表現(xiàn)多個肺段近肺門處分布片狀及斑片狀磨玻璃影，小葉間隔及支氣管壁的增厚，肺靜脈增寬，葉間裂墜積效應。 診斷為慢性心力衰竭所致間質性肺水腫。 經強心利尿擴血管治療后磨玻璃影較前吸收。 急性心力衰竭所致肺水腫是由于急性心臟收縮力減弱，心排血量急劇減少，舒張末壓迅速升高，肺靜脈回流不暢，肺靜脈壓快速升高，致肺毛細血管楔壓升高超過25mmHg[18]，促使毛細血管的血漿大量滲透到肺泡內，形成肺泡性肺水腫。胸部CT 表現(xiàn)為肺門周圍分布為主的斑片影及磨玻璃密度影，呈彌漫性分布，內可見支氣管充氣征，亦見支氣管袖口征[19]。 第5 例患者青年男性，既往高血壓糖尿病病史，未予診治。 此次突發(fā)咳嗽咳痰呼吸困難半日，急查血心肌酶譜普遍增高，臨床診斷為急性心肌梗死。 胸部CT 見右肺磨玻璃片狀影，見支氣管袖套征， 肺靜脈增粗，腺泡樣結節(jié)影，超聲心動圖提示二尖瓣前后葉關閉不佳，乳頭肌功能不全，考慮患者為二尖瓣關閉不全導致急性心力衰竭所致。 文獻報道[20]二尖瓣腱索斷裂致使的急性二尖瓣關閉不全，會導致左心房容量增大，突然大幅增加的左心房壓力，使肺循環(huán)壓力瞬間增大，導致局限于右上葉的肺水腫，影像會呈現(xiàn)右側單側肺部特異性肺泡性肺水腫征象。 影像上出現(xiàn)以肺門為中心出現(xiàn)的磨玻璃影，伴肺血管增粗的需要結合癥狀考慮患者是否存在心力衰竭，而以右側出現(xiàn)的局灶性磨玻璃影、支氣管袖套征需警惕二尖瓣乳頭肌或腱索功能異常所致的急性二尖瓣關閉不全。

圖4 病例4 胸部CT 圖像 A～C:首次胸部CT:多個肺段近肺門處分布片狀及斑片狀磨玻璃影，小葉間隔及支氣管壁的增厚，肺靜脈增寬。 葉間裂存在墜積效應(B 圖箭頭)；D～E:強心利尿擴血管治療10 d 后復查胸部CT:雙肺磨玻璃影較前吸收，減少

第6 例病例診斷為慢性嗜酸性粒細胞性肺炎(chronic eosinophilic pneumonia， CEP)，這是一種以肺間質和肺泡腔中嗜酸性粒細胞顯著異常積聚為特征的特發(fā)性疾病。 目前此病病因尚不明確，該病起病隱蔽進展緩慢，病程通常超過1 個月，臨床表現(xiàn)無特異性，包括干咳、呼吸困難，發(fā)熱等。 本病病理生理特征為間質和肺泡腔內嗜酸性粒細胞和組織細胞(包括多核巨細胞)浸潤[21]，其特異性影像學表現(xiàn)為雙側外周或胸膜下非節(jié)段性實變影(肺水腫反轉征)及磨玻璃影，多累及肺上葉。 除此以外也包括小葉中央型小結節(jié)，鋪路石征，條狀高密度影等。 肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞比例＞25%為診斷CEP 金標準[22]。 糖皮質激素是治療CEP 的主要手段[22]，但是激素減量階段或停藥后病情復發(fā)較為常見，因此激素減量不宜過快，療程較長。 故對于胸部CT 提示雙側、周圍、中上葉胸膜下實變影及磨玻璃影的患者應該警惕CEP。

圖5 病例5 胸部CT 圖像 A-C:首次胸部CT:右上肺磨玻璃密度片狀影，見支氣管袖套征(C 圖箭頭)右下葉多發(fā)磨玻璃樣腺泡結節(jié)影(A 圖箭頭)，肺靜脈增粗；D-E:強心利尿擴血管治療5 d 復查胸部CT:磨玻璃狀片影、腺泡樣結節(jié)較前明顯吸收，肺靜脈增寬好轉

圖6 病例6 腹胸部CT 圖像 A～D:首次胸部CT:雙側、周圍、中上葉胸膜下可見實變影，跨肺葉分布，內可見支氣管充氣征(A 圖箭頭)，見鋪路石征(C 圖箭頭)可見磨玻璃結節(jié)影。 見條狀高密度灶(D 圖箭頭)；E～F:應用糖皮質激素治療(甲強龍40 mg×7d)，復查胸部CT:肺部實變影及磨玻璃結節(jié)影較前明顯減少

圖9 51 歲女性確診新冠胸部病例圖像 A～C:左肺下葉胸膜下磨玻璃密度影，伴小葉間隔及小葉內間隔增厚(C 圖箭頭)。 2019-nCoV 核酸檢測陽性

圖10 76 歲女性確診新冠胸部CT 圖像 A ～D:雙肺彌漫分布磨玻璃密度影，伴墜積效應，間質(小葉間隔及小葉內間隔)增厚為主，氣道陷閉，呈馬賽克征(C 圖箭頭)，氣管血管管束增粗。 伴部分實變，見空氣支氣管征。 2019-nCoV 核酸檢測陽性

第7 ～8 病例診斷為耶氏肺孢子蟲肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP)，這是由耶氏肺孢子蟲(pneumocystis jirovecii)引起的呼吸系統(tǒng)機會性感染，是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)感染者中最常見最嚴重的的機會性呼吸道感染。 研究表明[23]，耶氏肺孢子蟲經內源性及外源性途徑侵入肺部后，在肺泡腔內大量繁殖，引起彌漫性肺泡內炎性滲出，肺泡上皮增生。 停留在肺間質內，可引起間質性漿細胞性肺炎，表現(xiàn)為肺間質水腫、肺泡間隔增厚、大量漿細胞及巨噬細胞浸潤，使肺泡間質增厚或肺組織實變。 根據(jù)我國最新中國艾滋病診療指南[24]。 PJP 患者多為亞急性病程，起病隱匿，臨床表現(xiàn)為呼吸困難，伴有發(fā)熱、干咳、胸悶，癥狀呈現(xiàn)進行性加重，嚴重會發(fā)生呼吸窘迫。 典型胸部CT[10]表現(xiàn)為雙肺斑片狀或結節(jié)狀磨玻璃影，以肺中央、肺門周圍及上葉分布為著，兩肺對稱性磨玻璃密度影，形成“馬賽克”征，另一常見征象是疊加的小葉間隔增厚， 形成“鋪路石”征。 上述改變與肺泡及間質的滲出和細胞浸潤等病理改變有關。 這兩例病例均為亞急性病程，隱匿性發(fā)病，胸部CT 符合PJP 特點-雙肺結節(jié)狀磨玻璃影，小葉間隔增厚，馬賽克征。 第7 例患者經磺胺及糖皮質激素治療后，臨床癥狀明顯好轉，磨玻璃病變較前吸收。 第8 例患者曾于外院發(fā)熱門診就診，歷經10 d連續(xù)4 例2019-nCoV 核酸檢測陰性，帶藥居家隔離治療，延誤了診治，后雖經積極對癥支持治療，仍造成不良預后。 胸部CT 提示以肺中央、肺門周圍或上葉分布的雙肺磨玻璃結節(jié)影，伴小葉間隔增厚的患者需要結合病史除外PJP 診斷。

COVID-19 臨床表現(xiàn)不典型，醫(yī)師臨床治療經驗不足，確診實驗需要較長時間。 如何快速做出準確的診斷，對所有的臨床醫(yī)師提出了極大的考驗。 本文共收集了8 例影像學表現(xiàn)為磨玻璃密度影不除外COVID-19 的臨床病例，通過認真判讀分析胸部CT特點，找到影像鑒別的關鍵點，除外了COVID-19 的診斷。 當然除了本文提到的病例，還需要與其他病毒感染或非感染性疾病相鑒別。 綜上所述，在COVID-19 流行期間，熟練掌握肺部磨玻璃影的鑒別診斷，對于早期識別，早期干預，合理治療，改善患者預后意義重大。