歐陽凈：他汀類藥物與肝臟損害

本刊記者：陳詞

記者：歐陽博士，您好！聽說他汀類藥物治療高血脂效果很好，能不能給我們介紹一下。

歐陽凈博士：《中國心血管病報(bào)告2017》指出，中國18歲以上居民中高血壓人數(shù)達(dá)2.9億，約81.1%合并血脂異常。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素之一，調(diào)脂治療已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防心腦血管事件的重要手段。

調(diào)脂藥物包括他汀類、貝丁酸類、煙酸類、依折麥布、普羅布考、PCSK9抑制劑等。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，他汀類藥物可以顯著減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征及冠心病高危患者的主要心血管事件如死亡、心肌梗死、卒中等。

因此，他汀類藥物是當(dāng)前防治高血脂癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物，可明顯改善患者血脂代謝異常、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程、降低冠心病的發(fā)病率和病死率。他汀通過抑制HMG-CoA還原酶從而降低血清膽固醇濃度，是目前防治冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的基石藥物。研究顯示，他汀類藥物將低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）降低1.0 mmol/L，可以使心血管疾病病死率和發(fā)病率（中風(fēng)和致命冠狀動(dòng)脈事件）降低21%。此外，他汀類藥物治療還有延緩斑塊進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊和抗炎等有益作用。穩(wěn)定性冠心病患者LDL-C的目標(biāo)值應(yīng)＜2.60 mmol/L。對于極高?；颊撸ù_診冠心病合并糖尿病或急性冠狀動(dòng)脈綜合征），治療目標(biāo)應(yīng)為LDL-C＜1.8 mmol/L。

接受他汀藥物治療的患者占37%，LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為25.8%。造成亞洲和中國他汀類藥物使用率和達(dá)標(biāo)率低的原因是多方面的，其中與不能耐受他汀類藥物治療引起的肝臟損害和肌肉損害有很大關(guān)系。

記者：他汀類藥物為什么會(huì)引起肝臟損害？

歐陽凈博士：目前，他汀類導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)制尚不明確，一些學(xué)者認(rèn)為他汀對CYP450系統(tǒng)的誘導(dǎo)作用是其不良事件發(fā)生的主要原因。也有學(xué)者認(rèn)為免疫反應(yīng)可能是他汀類藥物導(dǎo)致肝毒性機(jī)制之一。

記者：他汀類藥物引起肝臟損害的概率大嗎？發(fā)生了肝損害會(huì)有哪些臨床表現(xiàn)呢？

歐陽凈博士：他汀類藥物引起的肝功能異常表現(xiàn)在兩方面，一是肝酶水平升高；二是少有的肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽汁淤積或混合性肝臟損害，罕有急性肝衰竭發(fā)生。肝臟損害最常見的表現(xiàn)是ALT升高，ALT升高大于3倍正常上限的發(fā)生率約0.5%～2.0%，常見于開始治療或增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi)，升高程度呈現(xiàn)劑量依賴性。美國FDA數(shù)據(jù)顯示，迄今，他汀引起肝功能衰竭非常罕見，報(bào)告率≤2例/百萬病人年。老年人使用他汀類藥物相對不良反應(yīng)要多一些，但如果使用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療，較少發(fā)生ALT異常；如果使用大劑量他汀類藥物，ALT異常的發(fā)生率明顯增加。

記者：那我們?nèi)绾晤A(yù)防他汀類藥物引起的肝損害？

歐陽凈博士：對于亞洲人群，不建議使用大劑量他汀，建議使用中等強(qiáng)度他汀治療，更符合中國患者血脂治療要求。他汀類藥物的禁忌證包括：活動(dòng)性肝病、失代償性肝硬化、急性肝衰竭、不明原因引起肝酶持續(xù)升高以及任何原因?qū)е卵甯蚊干叱^3倍正常上限的患者。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。

美國FDA推薦在服用他汀類藥物前監(jiān)測肝酶，用藥后無需常規(guī)監(jiān)測肝酶，但由于我國大約有2000萬人患慢性乙型肝炎，所以我國SFDA仍推薦進(jìn)行肝酶常規(guī)監(jiān)測預(yù)防他汀類藥物引起的肝損害。

記者：一旦發(fā)生了肝損害，我們應(yīng)該如何處理呢？

歐陽凈博士：首先是注意監(jiān)測肝功能，一旦發(fā)生肝損害應(yīng)立即就醫(yī)。因?yàn)楦螕p害通常以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高小于正常上限3倍不應(yīng)視為他汀治療的禁忌證，可暫不停用他汀治療，但需密切關(guān)注患者肝功指標(biāo)；如果轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限3倍，應(yīng)停用他汀類藥物，一般停藥2～3個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)正常，待肝酶完全正常后再考慮繼續(xù)使用原他汀或換用其他他汀類藥物治療。