安羅替尼與安維汀分別聯(lián)合化療治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性

蒙沖 董文 黃奕江 劉凱

肺癌是全球范圍內(nèi)常見、致死率較高的惡性腫瘤之一，其患病率多年來始終位居國內(nèi)男性惡性腫瘤榜首，長期吸煙、慢性肺部疾病及職業(yè)高危因素均與疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。根據(jù)生物學(xué)特征、臨床治療與預(yù)后情況，WHO將其分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，前者約占所有肺癌的85%以上，又可分為非鱗狀細(xì)胞癌(腺癌、大細(xì)胞癌及其他類型)和鱗狀細(xì)胞癌(表皮癌等)，其中非鱗狀NSCLC發(fā)病率最高[2]。目前，對于局部晚期(ⅢA、ⅢB期)或晚期(Ⅳ期)NSCLC患者常采用培美曲賽、順鉑等一線藥物化療以延長生存期，但化療療效仍有限，且個體差異較大[3-4]。鹽酸安羅替尼為我國自主研發(fā)的用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的創(chuàng)新藥物，屬于多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，對血管形成相關(guān)的激酶[如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、表皮生長因子(EGF)受體(EGFR)及其他與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶如干細(xì)胞因子(c-Kit)、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(Met)等]有顯著的抑制作用[5-6]。2018年5月鹽酸安羅替尼通過國家藥品監(jiān)督管理局審評上市后引起廣泛關(guān)注，但臨床應(yīng)用報道較少。本研究選擇與安羅替尼有類似生物學(xué)作用的安維汀為對照，分析安羅替尼聯(lián)合培美曲賽、順鉑一線治療非鱗狀NSCLC的療效與安全性，以期為新藥安羅替尼的臨床應(yīng)用及相關(guān)治療提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：納入2018年6月～12月于我院接受化療的72例非鱗狀NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)常規(guī)胸部CT檢查顯示肺內(nèi)腫塊，通過細(xì)胞學(xué)檢驗和病理檢查證實為非鱗狀NSCLC，即病理類型為腺癌或大細(xì)胞癌；(2)符合2015年國際肺癌研究學(xué)會(IASLC)頒布的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]中ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期的相關(guān)要求；(3)預(yù)估生存期>3個月；(4)功能狀態(tài)(PS)評分≤4分；(5)臨床檢查、化療及采血配合度良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理檢查明確的鱗癌或非NSCLC；(2)入選前即已接受過放化療、中藥治療等綜合治療；(3)對本研究化療方案不耐受；(4)合并嚴(yán)重的慢性感染、肺部感染、肺水腫；(5)合并其他惡性腫瘤；(6)嚴(yán)重的血液疾病及肝腎功能不全；(7)合并嚴(yán)重心血管疾病、意識模糊、肢體功能障礙。按入院順序編號后采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為安羅替尼組和安維汀組，各36例，其中安羅替尼組男21例，女15例，年齡43～75歲，中位年齡64歲，BMI 18～26 kg/m2，平均BMI(23.32±2.05)kg/m2；腺癌26例，大細(xì)胞癌10例；ⅢA期10例、ⅢB期14例、Ⅳ期12例；長期吸煙20例。安維汀組男18例，女18例，年齡42～77歲，中位年齡65歲，BMI 18～25 kg/m2，平均BMI(23.09±1.99)kg/m2；腺癌24例，大細(xì)胞癌12例；ⅢA期8例、ⅢB期16例、Ⅳ期12例；長期吸煙22例。兩組患者上述基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

2.方法

(1)化療方法：所有患者化療前1天針對性實施保肝(還原性谷胱甘肽)、保護(hù)胃黏膜(泮托拉唑)治療，必要時給予補(bǔ)充維生素；化療前30 min給予5-羥色胺3受體拮抗劑、地塞米松以控制或減輕化療引起的胃腸道反應(yīng)。安羅替尼組患者給予鹽酸安羅替尼膠囊(國藥準(zhǔn)字H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)口服，每次12 mg，每天1次，連續(xù)服藥2周后停藥1周；于治療第1天同時給予培美曲塞(國藥準(zhǔn)字H20123010，上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司)500 mg/m2加生理鹽水100 ml靜脈滴注(滴注時間30 min內(nèi))，第3天給予順鉑(國藥準(zhǔn)字H20073652，齊魯制藥有限公司)75 mg/m2加5%葡萄糖溶液500 ml靜脈滴注(滴注時間2 h內(nèi))。安維汀組患者于第1天給予安維汀[貝伐珠單抗，注冊證號：S20120068，德國Roche Pharma(Schweiz)Ltd.公司]7.5 mg/kg加生理鹽水250 ml靜脈滴注，于治療第1天同時給予培美曲塞、第3天給予順鉑靜脈滴注，劑量和周期同安羅替尼組。兩組均以21天為1個治療周期，均治療2個周期后評價療效，若治療期間血紅蛋白<80 g/L，則予以輸注懸浮紅細(xì)胞。

(2)療效評估：治療2個周期后參考1.1版實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]判斷療效，分為4個等級，目標(biāo)病灶消失為完全緩解(CR)，基線病灶長徑總和至少縮小30%為部分緩解(PR)，介于PR與疾病進(jìn)展(PD)之間為疾病穩(wěn)定(SD)，基線病灶長徑總和至少增加20%為疾病進(jìn)展(PD)，治療有效率(RR，%)=(CR+PR)/總例數(shù)(100%)，疾病控制率(DCR，%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)(100%)。

(3)觀察指標(biāo)：治療前、治療2個周期后采集所有患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，以3 000 r/min離心15 min(離心半徑15 cm)后取上層血清于-20 ℃冰箱冷凍儲存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清血管VEGF、EGF水平。治療2個周期后根據(jù)歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)生存質(zhì)量核心量表(QLQC30)[9]評估患者的生存質(zhì)量，包括情緒、認(rèn)知、疼痛、呼吸及疲勞5個方面的內(nèi)容。

(4)安全性評價：每天觀察記錄患者癥狀、體征，復(fù)查血生化、血常規(guī)，依據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[10]評估治療期間患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床療效比較：兩組患者的RR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(41.67%比30.56%，χ2=0.963，P=0.326)，但安羅替尼組患者的DCR高于安維汀組(75.00%比52.78%，χ2=3.853，P=0.049)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例，(%)]

2.兩組患者治療前后血清VEGF、EGF水平比較：兩組患者治療前血清VEGF、EGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后血清VEGF、EGF水平均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后安羅替尼組患者血清VEGF、EGF水平均低于安維汀組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清VEGF、EGF水平比較

3.兩組患者治療前后生存質(zhì)量比較：兩組患者治療前情緒、認(rèn)知、疼痛、呼吸、疲勞評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。安羅替尼組患者治療后認(rèn)知、疼痛、呼吸評分低于同組治療前(P<0.05)，而安羅替尼組患者治療前后情緒、疲勞評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。安維汀組患者治療后情緒、認(rèn)知、疼痛、呼吸評分低于同組治療前(P<0.05)，而安維汀組患者治療前后疲勞評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后安羅替尼組患者情緒評分高于安維汀組，疼痛、疲勞、呼吸評分均低于安維汀組(P<0.05)，而治療后兩組患者認(rèn)知評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

4.兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組患者治療期間骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、出血或血栓發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。除安維汀組患者出現(xiàn)Ⅲ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ級骨髓抑制各1例外，安羅替尼組及安維汀組患者其余不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級。見表4。

表3 兩組患者治療前后生存質(zhì)量比較(分，

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例，(%)]

討 論

無論是晚期NSCLC或非NSCLC，還是晚期肺鱗癌或腺癌，治療都應(yīng)以化療為主，尤其多種化療藥物聯(lián)用(目前多主張含鉑的多藥聯(lián)合化療)能明顯延長患者的生存期，提高其生存質(zhì)量。順鉑主要通過抑制DNA復(fù)制而產(chǎn)生抗腫瘤活性，因具有廣譜抗腫瘤活性而成為臨床常用一線藥物[11]。培美曲塞屬于葉酸抑制劑，可通過抑制多種酶如胸苷酸合酶、二氫葉酸還原酶等參與嘌呤、嘧啶的合成，從而能夠多靶點、多方位抑制腫瘤細(xì)胞的生長，故逐漸成為治療肺腺癌的首選藥物[12]。但以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案幾乎無法避免不良反應(yīng)，且通常多種化療藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)問題更為突出[13]，加之目前尚無指南明確指出何種鉑類聯(lián)合化療方案更具優(yōu)勢，因此，肺癌治療方案的探索仍在進(jìn)行中，三線藥物的應(yīng)用也逐漸引起臨床的關(guān)注。

安維汀是針對VEGF的重組人源化單克隆IgG1抗體，可降低VEGF表達(dá)并阻斷VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成的生物學(xué)作用；同時，對于NSCLC，應(yīng)用安維汀能夠提升化療藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞的濃度，促進(jìn)腫瘤血管正?；痆14]。安羅替尼是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，而酪氨酸激酶信號通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移密切相關(guān)，故安羅替尼可通過干擾或阻斷該信號通路而實現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[15]。安羅替尼為新上市的三線藥物，雖然關(guān)于其的臨床研究尚不多見，但已有越來越多的研究證實其對血管形成相關(guān)激酶[如VEGFR、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、PDGFRα/β、c-Kit、轉(zhuǎn)導(dǎo)重排基因(Ret)等]的抑制作用突出[16]?；谖以翰±龑嶋H，本研究以72例晚期非鱗狀NSCLC患者作為研究對象，結(jié)果顯示，兩組患者RR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但安羅替尼組DCR高于安維汀組，提示安羅替尼聯(lián)合一線藥物治療非鱗狀NSCLC的臨床療效優(yōu)于安維汀，可有效控制腫瘤進(jìn)展。辛濤等[17]的研究結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，安羅替尼治療晚期NSCLC的療效及安全性均更突出，認(rèn)為安羅替尼可作為多線化療失敗及難治性NSCLC患者新的治療選擇。蘇雨棟等[18]詳細(xì)報道了1例應(yīng)用安羅替尼治療晚期肺腺癌的效果，結(jié)果顯示，安羅替尼對延長患者的總生存期和無進(jìn)展生存期有顯著助益。本研究結(jié)果顯示，治療后安羅替尼組患者血清VEGF、EGF水平均低于安維汀組，情緒評分高于安維汀組，疼痛、疲勞、呼吸評分低于安維汀組，表明應(yīng)用安羅替尼可有效降低血清VEGF、EGF水平，提高患者生存質(zhì)量，這與安羅替尼突出的抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長作用密不可分。VEGF、EGF可反映人體血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、分裂及血管通透性情況，與血管生成、腫瘤遷移的關(guān)系尤為密切。既往研究結(jié)果顯示，VEGF、EGF表達(dá)水平與癌組織增殖程度、侵襲能力呈正相關(guān)[19]。故進(jìn)一步推斷降低血清VEGF、EGF水平可能為安羅替尼輔助治療非鱗狀NSCLC療效可觀的重要原因。此外，Han等[20]對來自中國13個醫(yī)學(xué)臨床中心的117例符合條件的NSCLC患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，安羅替尼組患者的RR更高，中位無進(jìn)展生存期(4.8個月比1.2個月)、中位總生存期(9.3個月比6.3個月)更理想，由此認(rèn)為安羅替尼作為三線治療藥物可帶給NSCLC患者顯著的生存獲益，且毒性曲線也顯示出良好的耐受性。因安羅替尼上市時間不長，本院最早應(yīng)用該藥的時間為2018年6月，且目前大部分患者仍在隨訪中，其生存情況數(shù)據(jù)尚未統(tǒng)計完全，故安羅替尼對相關(guān)非鱗狀NSCLC患者生存及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響將在后期補(bǔ)充論證。

在安全性方面，有學(xué)者認(rèn)為安羅替尼作用于FGFR、VEGFR等靶點的半數(shù)抑制濃度值較低，加之給藥方式為口服，推薦劑量為12 mg/d，服用2周后停藥1周，通常耐受性更好，無顯著不良反應(yīng)[21]。本研究治療期間兩組患者骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、出血或血栓發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究入選樣本量輕較小有關(guān)。但值得關(guān)注的是，安維汀組出現(xiàn)Ⅲ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ級骨髓抑制各1例，而安羅替尼組不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，提示安羅替尼的安全性尚可。由此可見，應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合培美曲賽、順鉑化療治療非鱗狀NSCLC的臨床療效可觀，安全性尚可，具有推廣價值，但相關(guān)結(jié)論及此藥的優(yōu)勢人群選擇仍有待擴(kuò)大樣本量、多中心的研究深入分析。