新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的臨床應(yīng)用

章海濤

鹽皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞分泌的類固醇激素,醛固酮是作用最強(qiáng)的天然鹽皮質(zhì)激素,它的合成和釋放直接受血管緊張素Ⅱ調(diào)控,并受鈉、鉀、容量、促腎上腺皮質(zhì)激素和多巴胺等影響。醛固酮通過鹽皮質(zhì)激素受體(MR)起作用,MR主要在心臟、腎臟和血管中表達(dá)。MR過度活化,可引起內(nèi)皮功能障礙、纖溶紊亂、氧化應(yīng)激和心血管、腎臟纖維化,最終導(dǎo)致器官損傷、功能障礙甚至衰竭。因此,阻斷MR的表達(dá),能有效保護(hù)心腎功能。

臨床上最常用的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)是螺內(nèi)酯,是一種人工合成的甾體類化合物,其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似,競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮,也是一種低效利尿劑。由于它對(duì)MR的選擇性低,在腎臟中分布的濃度是心臟的6倍,因此高鉀血癥的發(fā)生率高。依普利酮為第二代MRA,也是甾體類結(jié)構(gòu),但對(duì)MR的選擇性高,抗醛固酮活性較螺內(nèi)酯強(qiáng),副作用也低,但是未進(jìn)入國(guó)內(nèi)。非奈利酮是第三代MRA,具有非甾體類結(jié)構(gòu),對(duì)MR的選擇性高,在心臟和腎臟平衡分布,不易產(chǎn)生高鉀血癥。

MRA作為利尿劑調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡,也用于治療原發(fā)性醛固酮增多癥、輔助高血壓治療,此外,MRA也用于心力衰竭和慢性腎臟病(CKD)的治療。

MRA在心力衰竭中的應(yīng)用

體內(nèi)醛固酮的產(chǎn)生,除了經(jīng)典腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)途徑外,還受非血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)途徑合成的血管緊張素Ⅱ影響。心力衰竭時(shí),因肝臟血流量減少,導(dǎo)致醛固酮清除率能力下降,使體內(nèi)醛固酮水平增加;其次,心鈉肽、腦鈉肽、高鉀等因素也促進(jìn)醛固酮合成分泌增多;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療并不能完全阻斷腎素-血素緊張素系統(tǒng)(RAS),隨著ACEI或ARB治療時(shí)間延長(zhǎng),部分患者會(huì)出現(xiàn)血漿醛固酮水平升高,即“醛固酮逃逸現(xiàn)象”。過高水平的醛固酮對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生諸多不利,最終導(dǎo)致高血壓、心力衰竭、心肌缺血或心律失常，甚至猝死。

ACEI/ARB、β受體阻滯劑和MRA是治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物,大型RCT證實(shí)MRA可以降低射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭(HFrEF)患者住院率及死亡率。2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦MRA用于ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARIN)和β受體阻滯劑治療后仍有心力衰竭癥狀,且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤35%的HFrEF患者;急性心肌梗死后LVEF≤40%的心力衰竭患者或者合并2型糖尿病的患者。初始螺內(nèi)酯劑量為10～20 mg,1次/d,逐漸加量至20～40 mg/d;依普利酮初始劑量25 mg/d,1次/d,目標(biāo)劑量為50 mg/d。傳統(tǒng)MRA治療的禁忌證包括估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)或者血鉀>5.0 mmol/L。

新型MRA在CKD中的應(yīng)用

RAS阻滯劑目前已成為CKD的基礎(chǔ)治療,但是MRA在CKD患者中的應(yīng)用并不廣泛,其在心血管系統(tǒng)的獲益也未能在CKD患者中體現(xiàn)。主要原因，一方面是高鉀血癥限制了其使用,另一方面是在MRA的臨床研究中發(fā)現(xiàn)有eGFR下降的風(fēng)險(xiǎn)。2021年KDIGO關(guān)于《慢性腎臟病血壓管理臨床實(shí)踐指南》中提到,MRA用于難治性高血壓治療,在低eGFR患者中可能會(huì)出現(xiàn)高鉀血癥或可逆性腎功能下降。這些研究多見于螺內(nèi)酯和依普利酮。隨著新一代MRA的問世,這種情況得到改善。非奈利酮的非甾體結(jié)構(gòu),對(duì)MR的高度選擇性及高親合力,在腎臟和心臟組織的均勻分布,使其對(duì)心血管活性達(dá)到最大化,而高鉀副作用減少,使其應(yīng)用得到充分發(fā)展。動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其心腎的保護(hù)作用。一些關(guān)于非奈利酮的大型RCT試驗(yàn)已經(jīng)完成。

最新的FIDELIO-DKD研究(ClinicalTrials.gov:NCT02540993)是在ACEI或ARB治療的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步評(píng)估非奈利酮對(duì)腎臟的保護(hù)作用,結(jié)果發(fā)表在2020年《N Engl J Med》。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心RCT研究,入組了5 734例2型糖尿病伴CKD患者,平均隨訪2.6年,非奈利酮治療較安慰劑治療,能明顯降低腎臟終點(diǎn)事件(腎功能衰竭、eGFR超過基線40%或腎病導(dǎo)致死亡)(17.8%vs21.1%,P=0.001),而心臟終點(diǎn)事件的發(fā)生率亦低于安慰劑組(13.0%vs14.8%,P=0.03)。治療4個(gè)月,非奈利酮組尿白蛋白肌酐比較基線下降31%,并持續(xù)存在。結(jié)果證實(shí),在RAS阻滯劑治療基礎(chǔ)上,非奈利酮能進(jìn)一步減少CKD進(jìn)展和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。該研究針對(duì)的是2型糖尿病合并CKD患者,這一結(jié)果能否擴(kuò)大到所有CKD患者。仍需進(jìn)行深入觀察。此外,以心臟事件為終點(diǎn)的FIGARO-DKD研究(ClinicalTrials.gov:NCT02545049)已經(jīng)隨訪結(jié)束,結(jié)果不久將公布于眾。

MRA的安全性

MRA的安全性與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。螺內(nèi)酯口服吸收較好,生物利用度高,血漿蛋白結(jié)合率在90%以上,進(jìn)入體內(nèi)后80%在肝臟迅速代謝為活性產(chǎn)物-坎利酮,主要從腎臟和膽道排泄,約有10%以原形從腎臟排泄。臨床起效較慢,維持時(shí)間較長(zhǎng),停藥2～3d仍然有作用。常見副作用有高鉀血癥、低鈉血癥和胃腸道反應(yīng),抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)有影響。

MRA能否廣泛使用,很大程度上取決于其副作用。有CKD或糖尿病病史的患者使用一代或二代MRA時(shí)發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀水平和腎功能。而非奈利酮在腎臟和心臟均勻分布,半衰期短,對(duì)血鉀影響小。

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,無論心衰還是糖尿病研究中,非奈利酮組患者的血鉀較螺內(nèi)酯組均明顯偏低,小劑量組與安慰劑比較,血鉀幾乎沒有發(fā)生變化。在FIDELIO-DKD研究中,非奈利酮組高鉀血癥發(fā)生率為18.3%,安慰劑組為9.0%,兩組因高鉀血癥中止治療的比例分別為2.3%和0.9%。這項(xiàng)研究中有52.5%的患者eGFR在25～45 ml/(min·1.73 m2)以下,2.4%患者eGFR<25 ml/(min·1.73 m2)。因此,對(duì)于腎功能不全的患者,或者擔(dān)心高鉀血癥的患者,可以考慮使用非奈利酮。

小結(jié)：MRA能有效治療心力衰竭和CKD患者,保護(hù)心腎功能。新型MRA非奈利酮能明顯減少糖尿病合并CKD患者腎臟和心臟終點(diǎn)事件發(fā)生,降低蛋白尿,高鉀血癥發(fā)生率較低。非奈利酮有望進(jìn)一步擴(kuò)大用于CKD患者的治療。