化學(xué)合成法制備蛋氨酸的專利技術(shù)綜述

靳貝貝，臧麗紅(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

0 引言

蛋氨酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位之一，是動(dòng)物生長(zhǎng)所需氨基酸中唯一含硫的必需氨基酸，是家禽玉米-豆粕型飼糧中的第一限制性氨基酸[1]。制備蛋氨酸的方法主要有生物酶拆分法、微生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法。生物酶拆分法的生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)低，排污大；發(fā)酵法的生產(chǎn)工藝收率低，欠缺工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值，截至目前全球尚無(wú)在建或已完工發(fā)酵生產(chǎn)線[2]。目前全球蛋氨酸生產(chǎn)主要采用化學(xué)合成法。化學(xué)合成法制備蛋氨酸的相關(guān)專利，基本是由全球的主要化工巨頭發(fā)起申請(qǐng)的，例如：杜邦、美國(guó)氰胺公司、陶氏化學(xué)、住友株式會(huì)社、斯塔米卡邦(STAMICARBON)公司等，而來(lái)自中國(guó)的化工企業(yè)紫光(重慶紫光或?qū)幭淖瞎?從近幾年開(kāi)始逐漸嶄露頭角。因此，本文主要對(duì)上述重要申請(qǐng)人的專利技術(shù)進(jìn)行分析。

1 杜邦公司的專利技術(shù)

US2432429A公開(kāi)了以下工藝路線：(1)丙烯醛與甲醇在活性炭或氨催化劑的存在下反應(yīng)制備3-甲硫基丙醛；(2)HCN與3-甲硫基丙醛發(fā)生加成反應(yīng)，制備得到2-羥基-4-甲硫基丁腈；(3)使2-羥基-4-甲硫基丁基與氨氣在高壓下反應(yīng)制備2-氨基-4-甲硫基丁腈；(4)經(jīng)硫酸水解2-氨基-4-甲硫基丁腈制備蛋氨酸，將產(chǎn)品與活性炭共沸脫色，并發(fā)現(xiàn)在脫色步驟中，蛋氨酸水溶液中的雜質(zhì)可以吸附在活性炭上，并經(jīng)稀堿水溶液除去，而蛋氨酸不受影響。US2432478A通過(guò)向2-氨基-4-甲硫基丁腈的硫酸水解液中，加入石灰并控制溶液pH，以提高水解步驟中蛋氨酸的收率。US2443391A通過(guò)向水解溶液中加入硫酸銨以促進(jìn)副產(chǎn)品凝聚，降低蛋氨酸的溶解度，進(jìn)而達(dá)到分離的目的。US2485236A研究了2-羥基-4-甲硫基丁腈氨化制備2-氨基-4-甲硫基丁腈的具體工藝條件。US24504425A發(fā)現(xiàn)使用特定的醇(例如苯甲醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇，甲基環(huán)己醇等)能夠從水解溶劑中高效萃取副產(chǎn)品，以達(dá)到純化蛋氨酸的目的。US2626282A提供了一種經(jīng)丙烯氧化制備丙烯醛，丙烯醛與甲硫醇?xì)庀嘀苽?-甲硫基丙醛的連續(xù)化工藝。US2676190A提供了向液相甲硫醇中分批加入丙烯醛制備3-甲硫基丙醛的工藝。US2688038A發(fā)現(xiàn)將氨腈置于密閉的容器中，在150～200 ℃的溫度下進(jìn)行硫酸水解工藝能夠提高產(chǎn)品收率，簡(jiǎn)化產(chǎn)品分離步驟。

2 美國(guó)氰胺公司的專利技術(shù)

US2732400A提出將3-甲硫基丙醛與堿金屬氰酸鹽、銨鹽在過(guò)量氨的存在下，在水醇溶劑中反應(yīng)制備氨腈，然后將氨腈在堿金屬氫氧化物的水醇溶液中水解制備蛋氨酸。該工藝不使用劇毒試劑，無(wú)需高壓氨化的苛刻條件和昂貴設(shè)備，且具有較好的產(chǎn)品收率，利于工業(yè)商業(yè)化。

3 陶氏化學(xué)公司的專利技術(shù)

US2521677A中記載了丙烯醛與甲硫醇反應(yīng)制備3-甲硫基丙醛，但其使用汞鹽作催化劑，反應(yīng)結(jié)果波動(dòng)性很大。為了克服此現(xiàn)象，該專利發(fā)現(xiàn)所述反應(yīng)在有機(jī)過(guò)氧化物(催化劑)的存在下，在室溫即可迅速進(jìn)行，且收率較高。US2527366A發(fā)現(xiàn)將海因溶液與氫氧化鋇混合，并在115～210 ℃和高于大氣壓力下的反應(yīng)操作，能使得水解反應(yīng)迅速進(jìn)行且具有較好的反應(yīng)收率，而且反應(yīng)結(jié)束后，只需將溶液過(guò)濾，然后加入可與鋇形成沉淀的無(wú)機(jī)鹽(例如：硫酸鈉、碳酸鈉等)與氨基酸鋇鹽進(jìn)行置換反應(yīng)，過(guò)濾酸化后即可得到蛋氨酸。但該方法并不適用于其他堿性試劑(例如：氫氧化銨、氫氧化鈣等)，而且由于水解過(guò)程中會(huì)形成不溶性鋇鹽，會(huì)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備造成堵塞不適合連續(xù)化生產(chǎn)。US2557920A提出了一種改進(jìn)的水解海因溶液方法，該方法將海因溶液在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽的存在下，在高壓以及13～300 ℃的溫度下水解，該方法操作簡(jiǎn)便且易于工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)率較高。

US3433832A提出以蒸干乙醇及其類似物提取的方式來(lái)分離水溶液中溶解的蛋氨酸的生產(chǎn)成本高昂。雖然離子交換法具有較高的分離效率且能獲得高純度產(chǎn)品，但該方法需要特定的設(shè)備和額外的人力，財(cái)務(wù)不合算。并公開(kāi)了分離純化蛋氨酸的改進(jìn)工藝：(1)將經(jīng)堿解的海因水溶液用HCl調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；(2)于20～30 ℃收集沉淀的蛋氨酸；(3)在85～120 ℃濃縮母液形成氯化鈉沉淀和富含蛋氨酸的水溶液；(4)過(guò)濾去除氯化鈉，然后降溫結(jié)晶收集蛋氨酸。

4 住友(SUMITOMO)的專利技術(shù)

US3459650A提出了使用電滲析的方法分離純化經(jīng)Strecker工藝得到蛋氨酸鹽水溶液。US3636098A和US3668221A提出了一種連續(xù)制備蛋氨酸的生產(chǎn)工藝，并強(qiáng)調(diào)將乙內(nèi)酰胺水解步驟產(chǎn)生的氨和二氧化碳循環(huán)利用至乙內(nèi)酰胺合成步驟，是經(jīng)濟(jì)有利的。GB1296347A提出使用堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽水解乙內(nèi)酰胺，同時(shí)移除水解產(chǎn)生的氨和二氧化碳，水解結(jié)束后通入二氧化碳沉淀蛋氨酸，并循環(huán)利用含有堿金屬碳酸氫鹽的母液，將循環(huán)多次的母液分批次分離以避免雜質(zhì)累積。

US4319044A提出使用碳酸銨或碳酸氫銨溶液(制備乙內(nèi)酰胺的原料)洗滌海因水解步驟產(chǎn)生的廢氣，并將洗滌液回收至乙內(nèi)酰胺合成步驟。US4082767A提出了一種催化乙內(nèi)酰胺水解的新型催化劑—二唑類化合物，該催化劑的使用能夠降低生產(chǎn)成本且阻止副產(chǎn)物的生成。US4233461A提出現(xiàn)有技術(shù)中經(jīng)乙內(nèi)酰脲水解得到的蛋氨酸純度不高，多有雜色。而為了提高產(chǎn)品純度，現(xiàn)有技術(shù)多使用活性炭或者添加合適的有機(jī)溶劑(例如丙酮)進(jìn)行結(jié)晶操作，但上述工藝存在多種缺陷，并發(fā)現(xiàn)了向水解液中加入少許還原性硫化合物，即可達(dá)到脫色的效果，操作簡(jiǎn)單方便。

CN1160043A提出調(diào)整物料的加料方式，例如以配置預(yù)混合物的形式，來(lái)改善反應(yīng)效果進(jìn)而達(dá)到副產(chǎn)物少，易分離，且產(chǎn)品少脫色穩(wěn)定性好的目的。CN1181378A基于US4069251A的工藝改進(jìn)，提出了從母液和濾液中回收蛋氨酸二聚體的方法，即對(duì)已分離和收集的蛋氨酸濾液進(jìn)行熱處理，以使蛋氨酸二聚體水解生成蛋氨酸。向熱處理的濾液中加入水溶性的溶劑，并用二氧化碳將熱處理的濾液飽和從而使蛋氨酸和碳酸氫鉀沉淀，分離并收集它們。CN1178909C針對(duì)現(xiàn)有工藝制備的蛋氨酸的晶型較差的技術(shù)問(wèn)題，提出使用凝聚劑分批結(jié)晶的方法可以得到體積比重大，易處理的結(jié)晶。CN1923807A提出將多次循環(huán)母液經(jīng)結(jié)晶處理后，作為廢液其中仍然包含蛋氨酸和碳酸氫鉀，提供通過(guò)有效回收第三晶體制備蛋氨酸的方法。

CN101045700A基于升溫水解蛋氨酸二聚體時(shí)存在設(shè)備材質(zhì)耐腐蝕不足的技術(shù)問(wèn)題，提供了使用特定材質(zhì)的回收設(shè)備可以減少腐蝕，例如SUS444。CN101062912A基于乙內(nèi)酰胺水解環(huán)境的腐蝕性，提供了具備更好抗腐蝕性的特定不銹鋼材質(zhì)。CN101274907A基于乙內(nèi)酰胺的水解步驟中存在的設(shè)備腐蝕情況，提出控制乙內(nèi)酰脲和堿性溶液中的硫化氫濃度來(lái)阻止設(shè)備腐蝕。CN101602700A、CN101735125A和CN101735126A基于CN1923807A中制備第三晶體時(shí)存在過(guò)濾性差的問(wèn)題，提出在獲得第三晶體時(shí)先對(duì)濾液進(jìn)行熱處理，然后通入二氧化碳或加入醇類溶劑的同時(shí)通入二氧化碳，進(jìn)而分離沉淀物。

CN101602701A發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)在乙內(nèi)酰脲水解時(shí)，反應(yīng)溶液中作為水解副產(chǎn)物的蛋氨酸二肽的量影響結(jié)晶蛋氨酸的堆密度。當(dāng)反應(yīng)溶液中含有較大量的蛋氨酸二肽時(shí)，結(jié)晶蛋氨酸具有較低的堆密度。為解決該技術(shù)問(wèn)題，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)在無(wú)攪拌連續(xù)反應(yīng)釜而不是攪拌連續(xù)反應(yīng)釜中，實(shí)施水解來(lái)降低反應(yīng)溶液中蛋氨酸二肽的量。并且可以通過(guò)熱處理所述反應(yīng)溶液，以使蛋氨酸二肽水解成蛋氨酸來(lái)進(jìn)一步降低蛋氨酸二肽的量，從而提高結(jié)晶蛋氨酸的堆積密度。CN101735124A發(fā)現(xiàn)在乙內(nèi)酰脲的水解步驟中存在管道和反應(yīng)容器易于腐蝕的技術(shù)問(wèn)題，而且通常的解決方法是使用由耐腐蝕材料制成的管道和反應(yīng)容器，但腐蝕問(wèn)題依然是無(wú)法避免的，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)降低原料中(例如3-甲硫基丙醛)硫醇和硫化氫的含量至目標(biāo)值，可以顯著抑制管道和反應(yīng)容器腐蝕。

CN102161634A為了抑制乙內(nèi)酰脲存在的腐蝕性問(wèn)題，提出將乙內(nèi)酰脲在堿性鉀化合物的存在下(不低于170 ℃，在具有不高于9%重量的鉀濃度的反應(yīng)體系中)水解，可以顯著減小容器腐蝕。CN102311375A提出使用水蒸氣重整反應(yīng)產(chǎn)生的氫氣和二氧化碳作為制備蛋氨酸的原料。CN102702050A公開(kāi)在二次結(jié)晶時(shí)，甲硫氨酸降解產(chǎn)生的丙氨酸雜質(zhì)以較大量的存在并且對(duì)晶體回收產(chǎn)生很大的影響，于是研究提出一種可以改善甲硫氨酸二次晶體回收率的方法，即通過(guò)將丙氨酸減小到特定量以改善第一結(jié)晶母液的結(jié)晶回收率。

5 斯塔米卡邦(STAMICARBON)公司的專利技術(shù)

US3366681A提出了從蛋氨酸，硫酸銨的水溶液中提取蛋氨酸的方法，該方法使用乙醇對(duì)該水溶液提取，待分層即可得到富含蛋氨酸的乙醇溶液，而水溶液中幾乎不含蛋氨酸，但該提取方法對(duì)硫酸銨的濃度以及提取溫度都有苛刻的要求。US3446835A和US3517048A專利對(duì)腈醇胺化反應(yīng)中的氨水比例進(jìn)行調(diào)整，以取得更高的反應(yīng)收率。

6 紫光(重慶紫光或?qū)幭淖瞎? 的專利技術(shù)

紫光是國(guó)內(nèi)的蛋氨酸龍頭企業(yè)，其相關(guān)專利申請(qǐng)始于2012年，而且主要集中于蛋氨酸生產(chǎn)裝置，以及結(jié)晶和分離工藝，例如CN102659650提出了一種包括三級(jí)串聯(lián)釜式反應(yīng)器和汽提塔的甲硫氨酸鹽制備裝置，CN102633699提出了一種包括臥式反應(yīng)器和結(jié)晶分離裝置的甲硫氨酸制備裝置，CN102627301提出了三效錯(cuò)流蒸發(fā)系統(tǒng)及工藝和CN102657947A提出了四效錯(cuò)流蒸發(fā)系統(tǒng)及工藝用以控制蒸發(fā)結(jié)晶，CN102827045A和CN102827046A分別提出一種去除二級(jí)蛋氨酸母液中雜質(zhì)的裝置等。

7 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)分析蛋氨酸化學(xué)合成法的專利技術(shù)，可以觀察到主要的技術(shù)路線已經(jīng)是成熟的工藝，重要的研究改進(jìn)在于海因(乙內(nèi)酰脲)溶液的水解以及蛋氨酸的結(jié)晶精制。本文旨在為企業(yè)提供技術(shù)路線選擇和工藝優(yōu)化調(diào)整方面的技術(shù)迭代信息，以節(jié)省其時(shí)間和資金成本。另外，在審查實(shí)踐中，可以幫助審查員明晰蛋氨酸化學(xué)合成法的發(fā)展概況和技術(shù)路線，便于快速理解發(fā)明構(gòu)思，準(zhǔn)確提取核心技術(shù)手段。同時(shí)基于各分支的技術(shù)路線、技術(shù)效果、重要申請(qǐng)人等要素，通過(guò)追蹤和篩選，定位對(duì)比文件，從而減少檢索時(shí)間，提高審查效率。