從“脾為之衛(wèi)”淺析腹瀉型腸易激綜合征腸黏膜機(jī)械屏障損傷機(jī)制

許月月，陳 敏，謝 欣，王 瑞，彭昌藍(lán)，果姍姍

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué),四川 成都 610075;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610072)

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一種具有生物-心理-社會(huì)模式特點(diǎn)的慢性反復(fù)性發(fā)作的功能性腸病，臨床以反復(fù)腹痛、并伴排便異?；蚺疟懔?xí)慣改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)[1]；其臨床可分為便秘型、腹瀉型、混合型及不定型四個(gè)亞型；在我國(guó),以腹瀉型腸易激綜合征(Diarrhea irritable bowel syndrome,IBS-D)較為多見(jiàn)，約占IBS的2/3[2-3]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腹瀉型腸易激綜合征其發(fā)病機(jī)制暫不明確，可能與腦腸軸失調(diào)、腸道動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感、腸道感染、腸道菌群失調(diào)等有關(guān)，臨床上尚無(wú)針對(duì)該病的特效藥，常以抗炎、止瀉、解痙止痛、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥治療為主[4]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的治療方面進(jìn)展斐然；大量研究證實(shí)，中醫(yī)藥辨證治療IBS-D對(duì)于改善患者的腹瀉程度、排便情況以及改善生活質(zhì)量有明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。腸黏膜機(jī)械屏障受損是IBS-D的重要生理病理基礎(chǔ)，是目前的研究熱點(diǎn)及治療方向，而現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)具有健脾益氣作用的中藥在減少腸上皮細(xì)胞凋亡、恢復(fù)緊密連接蛋白的連貫性上具有較好的療效，能有效的保護(hù)腸黏膜機(jī)械屏障[6]。

1 “脾為之衛(wèi)”的理論內(nèi)涵

1.1 中醫(yī)對(duì)于“脾為之衛(wèi) ”的認(rèn)識(shí) “脾為之衛(wèi)”首見(jiàn)于《靈樞·五癃津液別》，“五臟六腑,心為之主,耳為之聽(tīng),目為之候,肺為之相,肝為之將,脾為之衛(wèi),腎為之主外[7]”是關(guān)于“脾為之衛(wèi)”的最早闡述。而“四季脾旺不受邪”與“內(nèi)傷脾胃，百病由生”的提出更是對(duì)于“脾為之衛(wèi)”的佐證?！捌橹l(wèi)”是脾主運(yùn)化、脾主升清、脾主統(tǒng)血等所產(chǎn)生的保衛(wèi)機(jī)體、抗邪御病功能的總稱。

1.1.1 脾主運(yùn)化，“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)在依據(jù):脾為至陰，五行屬土，具有承載、化生、受納之功。脾主運(yùn)化，為后天之本，具有運(yùn)化水谷，化生氣血之功；脾運(yùn)化水谷精微物質(zhì)以濡養(yǎng)全身，使人體正氣充盛，營(yíng)衛(wèi)調(diào)和，從而發(fā)揮抵御外邪作用。故脾所運(yùn)化之水谷精微是“正氣”充足的物質(zhì)基礎(chǔ)，是“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)在依據(jù)。

1.1.2 脾主升清，“脾為之衛(wèi)”的重要前提:脾為中焦之樞紐，具有升清之功，《靈樞·五味》云：“五臟六腑皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟。[7]”這充分體現(xiàn)脾主升清的重要性。脾為生氣之源，脾主升清，可將水谷精微物質(zhì)上輸于肺，使肺中衛(wèi)氣不斷得到充養(yǎng)，衛(wèi)氣充足，行于體表、脈外而發(fā)揮御邪作用，故脾主升清為“脾為之衛(wèi)”的重要前提。

1.1.3 四季脾旺不受邪，“脾為之衛(wèi)”的外在體現(xiàn):“四季脾旺不受邪”是“脾為之衛(wèi)”的外在體現(xiàn)，也充分說(shuō)明了脾具有抵御邪氣的衛(wèi)外作用。脾與衛(wèi)氣密切相關(guān)是“脾為之衛(wèi)”的基礎(chǔ)，而“衛(wèi)出于中焦”則對(duì)脾與衛(wèi)氣之間的關(guān)系做了最為精辟闡述?！靶l(wèi)者,水谷之悍氣也,其氣剽疾滑利”,充分說(shuō)明衛(wèi)氣在抗邪斗爭(zhēng)中具有強(qiáng)悍、勇猛的特性,當(dāng)人體受到邪氣侵襲時(shí),衛(wèi)氣能迅速作出反應(yīng)[8]。衛(wèi)氣行于經(jīng)脈之外，外而皮膚肌肉，內(nèi)而胸腹臟腑，遍及全身，為人身之藩籬，抗邪之屏障。衛(wèi)氣充養(yǎng)于脾所運(yùn)化的精微物質(zhì)，是“脾為之衛(wèi)”的外在體現(xiàn)。

1.1.4 “脾為之衛(wèi)”與他臟關(guān)系:資肺衛(wèi)外；肺為主氣之樞，脾為生氣之源，肺主氣，脾益氣，兩者相互促進(jìn)，形成后天之氣。肺主皮毛，既能宣發(fā)精微物質(zhì)于體表滋養(yǎng)皮毛，又可宣發(fā)衛(wèi)氣于體表而御邪；脾為生氣之源，肺所宣發(fā)的衛(wèi)氣源于脾所化生的水谷之氣，而脾之水谷之氣，賴肺以宣發(fā)而致全身。

助(小腸)腸化液；小腸主液，具有泌清別濁之功，小腸所主之“液”是極稠厚之精微物質(zhì)，屬于正氣的范疇，具有防病御邪之功。小腸之“液”源于脾所運(yùn)化之水谷精微，故小腸之功以脾為基，是“脾主為衛(wèi)的”又一體現(xiàn)。

1.2 “脾為之衛(wèi)”的現(xiàn)代內(nèi)涵 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中醫(yī)所說(shuō)的“脾”是一個(gè)抽象概念，它包括現(xiàn)代解剖學(xué)的脾臟、胰臟、胃腸道,涉及消化、內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)的功能?！捌橹l(wèi)”是脾免疫功能體現(xiàn)，其功能的發(fā)揮可能與具有生理活性的免疫細(xì)胞及免疫活性物質(zhì)有關(guān)[9]；而腸黏膜是腸道免疫應(yīng)答的具體場(chǎng)所，具有防止腸源性感染的免疫屏障功能，是“脾為之衛(wèi)”在消化系統(tǒng)的具體表現(xiàn)。

2 “脾為之衛(wèi)”與腸黏膜機(jī)械屏障的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜具有保護(hù)、吸收、分泌排泄等生理功能，這與中醫(yī)學(xué)“脾主為衛(wèi)”“脾主運(yùn)化”“脾在液為涎”生理功能相似[10]。腸黏膜機(jī)械屏障能有效的防止有害物質(zhì)侵入腸道，是腸黏膜保護(hù)功能的具體體現(xiàn)，是“脾為之衛(wèi)”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵。

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于“腸黏膜機(jī)械屏障”的認(rèn)識(shí) 腸黏膜屏障是機(jī)體除體表外隔絕外界的主要屏障,主要由機(jī)械、生物、化學(xué)、免疫4個(gè)屏障結(jié)構(gòu)構(gòu)成，腸黏膜機(jī)械屏障是腸黏膜最基礎(chǔ)、最重要的結(jié)構(gòu)，主要由腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間的緊密連接、黏液層構(gòu)成，是阻擋細(xì)菌、毒素入侵機(jī)體的第一道防線[11-12]。腸黏膜機(jī)械屏障受損，腸黏膜通透性增加，會(huì)使得IBS的發(fā)生率上升。

2.1.1 腸黏膜上皮細(xì)胞:腸黏膜上皮細(xì)胞主要有吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞等構(gòu)成。是一個(gè)具有選擇通透性的屏障，可以限制細(xì)菌、毒素等大分子物質(zhì)的進(jìn)入。

2.1.2 緊密連接:緊密連接(TJ)由跨膜蛋白、胞質(zhì)支架蛋白所構(gòu)成，具有維持上皮細(xì)胞形態(tài)、保持細(xì)胞極性、調(diào)節(jié)腸道通透性的功能，是構(gòu)成腸黏膜機(jī)械屏障最重要的組成部分，是決定黏膜通透性，防止有害物質(zhì)入侵的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。

2.1.3 黏液層:腸黏液層是有效防御腸道細(xì)菌與有害物質(zhì)侵入的一個(gè)重要屏障,是阻止細(xì)菌、毒素接觸上皮細(xì)胞的“前線”。腸黏液層其主要成分為黏蛋白(MUC2最為重要)，且黏蛋白的數(shù)量與結(jié)構(gòu)的變化同腸黏膜屏障受損存在十分緊密的關(guān)聯(lián)性[13]；黏蛋白減少，黏液層薄弱，會(huì)導(dǎo)致腸黏膜機(jī)械屏障受損，從而導(dǎo)致IBS的發(fā)生率上升。

2.2 中醫(yī)對(duì)于“腸黏膜機(jī)械屏障”的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腸黏膜機(jī)械屏障與“脾為之衛(wèi)”功能相似，均具有抵御外邪、驅(qū)邪外出的作用。“脾主運(yùn)化”與腸黏膜吸收功能相同，脾氣健運(yùn)，氣血充足，腸黏膜吸收消化功能正常，腸黏膜上皮細(xì)胞完整、分泌黏液功能正常，腸黏膜機(jī)械屏障完整，能有效減少有害物物質(zhì)的入侵，從而減少疾病的發(fā)生，正如中醫(yī)學(xué)所說(shuō)的“正氣存內(nèi)，邪不可干”。

3 脾虛型IBS-D腸黏膜機(jī)械屏障損傷機(jī)制

3.1 IBS-D的中醫(yī)認(rèn)識(shí) 古無(wú)IBS病名，據(jù)癥狀與體征，一般歸為“泄瀉”“腹痛”等范疇。泄瀉一病終究責(zé)之于脾虛,因脾虛失于運(yùn)化而致濕生于內(nèi),阻于胃腸之中,脾土為濕所困則脾胃清陽(yáng)之氣不升,分利水谷無(wú)權(quán),水反為濕,谷反為滯,水谷合入腸道所致[14]。《沈氏尊生書》云：“泄瀉脾病也，脾受濕而不能滲泄，致水入大腸而成泄瀉”[15]是對(duì)脾虛型IBS-D的病因病機(jī)最精辟的闡述。

3.2 脾虛型IBS-D腸黏膜機(jī)械屏障的損傷機(jī)制 左戎等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者存在著腸黏膜機(jī)械屏障受損，其主要表現(xiàn)為腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接發(fā)生改變，且腸黏膜機(jī)械屏障損傷程度與臨床癥狀息息相關(guān)。脾虛狀態(tài)下，腸黏膜結(jié)構(gòu)完整性破壞，腸黏膜機(jī)械屏障受損，其機(jī)制可能與“脾失為衛(wèi)”，腸黏膜防御機(jī)制與損傷因子之間的平衡被破壞有關(guān)。

3.2.1 脾失健運(yùn)，氣血乏源:中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾運(yùn)化之水谷精微物質(zhì)是人體的生長(zhǎng)發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)。患者脾胃虛弱,健運(yùn)失職,氣血乏源,腸黏膜所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少,從而引起腸黏膜機(jī)械屏障損傷。①腸黏膜上皮細(xì)胞分化成熟障礙。脾虛失運(yùn)，水谷精微物質(zhì)減少，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙(特別是葡萄糖吸收減少)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的分化成熟障礙，腸黏膜上皮細(xì)胞的完整性破壞，機(jī)械屏障受損。②黏液層薄弱。張博[17]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛時(shí)腸道杯狀細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞分泌的黏蛋白(主要是MUC2、MUC3)減少，黏附細(xì)菌、病毒等病原微生物及有害理化因子能力下降，對(duì)腸黏膜上皮保護(hù)作用減弱，從而導(dǎo)致腸道通透性增高，腸黏膜機(jī)械屏障受損。③緊密連接(TJ)破壞。腸黏膜消化吸收障礙，還相應(yīng)的引起腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)受限，細(xì)胞能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡等,從而誘導(dǎo)腸壁通透性增高，腸黏膜機(jī)械屏障受損。而腸黏膜機(jī)械屏障受損，阻止細(xì)菌、毒素、微生物入侵能力減弱，有害物質(zhì)直接定位于緊密連接蛋白，通過(guò)影響其數(shù)量與表達(dá)而使得腸黏膜通透性增高，腸黏膜機(jī)械屏障受損，由此形成惡性循環(huán)。

3.2.2 正氣存內(nèi),邪不可干：《素問(wèn)·刺法論》云:“正氣存內(nèi),邪不可干”,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，疾病發(fā)生的關(guān)鍵則為“邪盛正衰”，正氣充足，邪弗能害。正氣是指構(gòu)成機(jī)體和維持機(jī)體生命活動(dòng)，具有抗邪防病、驅(qū)邪愈病能力的精微物質(zhì)和功能，正氣不足是疾病發(fā)生的內(nèi)在依據(jù)；而腸黏膜機(jī)械屏障其抵御、清除細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)入侵的能力，屬于中醫(yī)學(xué)“正氣”范疇。腸黏膜機(jī)械屏障損傷抵御有害物質(zhì)入侵能力下降，大體可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“正氣不足”范疇；正氣不足,衛(wèi)外失司,機(jī)體免疫防御功能下降,無(wú)以抵抗致病菌、病毒等有害物質(zhì)的入侵并釋放毒素,激活免疫應(yīng)答,破壞緊密連接,引起腸黏膜機(jī)械屏障的損傷[18]。

3.2.3 氣化有源，衛(wèi)主為常：《成方便讀》云“脾胃一虛……衛(wèi)氣不固，則外邪易感。”衛(wèi)氣具有保衛(wèi)機(jī)體、驅(qū)邪外出之功，是“脾為之衛(wèi)”的外在體現(xiàn)。衛(wèi)氣循行于腸黏膜驅(qū)邪外出之特性與腸黏膜免疫功能相吻合。若脾胃虛弱，衛(wèi)氣化生乏源，衛(wèi)氣不充，抗邪能力下降，無(wú)力抵抗有害物質(zhì)對(duì)腸黏膜的侵襲，則腸黏膜機(jī)械屏障容易受損。

3.2.4 肌肉堅(jiān)實(shí)，御邪于外：《靈樞·五變》曰:“肉不堅(jiān)，膝理疏，則善病風(fēng)?！边@充分說(shuō)明了肌肉抗拒外邪中的重要作用，是“脾為之衛(wèi)”的又一體現(xiàn)。肌肉分布機(jī)體外圍，形成如城墻一樣的屏障從而保護(hù)內(nèi)在臟腑，對(duì)抵御外邪發(fā)揮著重要作用。脾主肌肉，脾運(yùn)健旺，腸黏膜吸收功能正常，機(jī)體肌肉堅(jiān)實(shí)，如城墻一般拒邪于外，保護(hù)腸道不受外來(lái)之邪侵襲。

此外，腸黏膜及黏膜下固有層存在著相關(guān)淋巴組織，其主要分泌sIgA等免疫物質(zhì)以清除細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)，這是“脾為之衛(wèi)”的又一體現(xiàn)。脾虛會(huì)引起sIgA分泌及CD3表達(dá)減少，對(duì)外來(lái)致病物質(zhì)的直接識(shí)別、與殺傷能力下降，局部免疫功能下降，細(xì)菌毒素等有害物質(zhì)可繞過(guò)此免疫防線直接損傷腸黏膜，從而導(dǎo)致腸黏膜機(jī)械屏障受損[17-19]。

4 臨床意義

4.1 指導(dǎo)臨床用藥 脾主運(yùn)化為“脾為之衛(wèi)”功能的正常發(fā)揮提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，脾虛則“脾主衛(wèi)”功能失常，易受病邪侵害。脾虛型IBS-D存在腸黏膜機(jī)械屏障損傷，腸道對(duì)有害物質(zhì)的阻擋能力下降，這就提示我們臨床在治療脾虛型IBS-D的時(shí)候要注意補(bǔ)脾運(yùn)脾，多用如“炒白術(shù)、人參、甘草”之類藥物，脾運(yùn)得健，水濕可化，腹瀉減少；而脾健腸黏膜上皮細(xì)胞消化、吸收功能正常，腸上皮細(xì)胞、黏液層正常，腸黏膜機(jī)械屏障完整，可有效減少有害物質(zhì)的侵襲，從而改善脾虛型IBS-D的臨床癥狀。

4.2 未病先防 “四季脾旺不受邪”是對(duì)于“脾為之衛(wèi)”的較好體現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了實(shí)脾能抗御邪氣、防止疾病發(fā)展之功。脾為生氣之源，脾氣健旺則正氣充盛，能抵御病邪的侵害。這要求的我們?cè)谂R床治療多用“健脾運(yùn)脾”之法，脾運(yùn)正常，水濕得運(yùn)，腸黏膜機(jī)械屏障完整，泄瀉不易發(fā)生。

4.3 既病防變 《難經(jīng)》云：“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”[20]，這是對(duì)臟腑間病理傳變的較好體現(xiàn)。人體正氣源于脾之運(yùn)化，正氣充足，御邪有力，邪不能傳，故“脾為之衛(wèi)”決定著疾病的傳變與否，脾強(qiáng)則病止，脾弱則病傳。這要求我們?cè)谂R床治療脾虛型IBS-D時(shí)要注意顧護(hù)脾胃，脾已虛者，健脾以防肝木乘之，脾未虛者，強(qiáng)脾以助他臟。

5 小 結(jié)

中醫(yī)學(xué)所說(shuō)的“脾”包含現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化、內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)的功能，而“脾為之衛(wèi)”則是機(jī)體免疫功能的具體表現(xiàn)?！捌橹l(wèi)”是脾主運(yùn)化、脾主升清等所產(chǎn)生的保衛(wèi)機(jī)體、抗邪御病的功能的總稱，是腸黏膜機(jī)械屏障防御功能的具體體現(xiàn)。脾氣虛弱,運(yùn)化失司,正氣不足，衛(wèi)氣不固，肌肉不堅(jiān)，御邪無(wú)力，邪氣內(nèi)侵而病。脾胃虛弱,健運(yùn)失職,氣血乏源,腸黏膜所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，腸上皮細(xì)胞分化成熟障礙、黏蛋白減少、緊密連接蛋白表達(dá)受限，腸黏膜機(jī)械屏障受損；此外，脾虛還會(huì)引起sIgA分泌及CD3表達(dá)減少，清除細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)的功能下降，從而導(dǎo)致腸黏膜機(jī)械屏障受損，有害物質(zhì)直接作用于腸道而致腹痛、泄瀉。

腹瀉型腸易激綜合征是臨床中較為常見(jiàn)的功能性疾病，腸黏膜機(jī)械屏障受損是其重要的病理生理變化，以“脾為之衛(wèi)”為切入點(diǎn)，研究脾虛時(shí)腸黏膜機(jī)械屏障的損傷機(jī)制，探究脾虛與腸黏膜機(jī)械屏障受損的相關(guān)性，為健脾益氣法治療腹瀉型腸易激綜合征提供理論支撐，并為中醫(yī)藥治療IBS-D提供新方向，在一定程度上為開(kāi)辟中西醫(yī)結(jié)合防治腸黏膜屏障功能提供現(xiàn)代化前景；但本文對(duì)于脾虛引起腸上皮緊密連接蛋白表達(dá)受限的機(jī)制暫無(wú)闡述，需要進(jìn)一步研究。