基于聚類和關聯分析名老中醫(yī)治療陰黃與陽黃的用藥規(guī)律

馬子華，張潤順，白宇寧，張林力，汪丹丹

（1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550002；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

黃疸以目黃、身黃、小便黃為主癥，其中目睛黃染是其主要的特點。在現代醫(yī)學中黃疸主要見于病毒性乙型肝炎、肝硬化、膽石癥等，又常見于溶血性黃疸、阻塞性黃疸等多種肝膽系統(tǒng)疾病。我國江西省2012—2018 年急性乙肝的病例達1 萬余例，且多以青壯年男性、農民婦女為主［1］。黃疸患者往往伴隨嚴重的消化道出血、腹水、上腹部劇烈疼痛等嚴重癥狀，甚者出現了肝功能衰竭，這些并發(fā)癥嚴重危害到了人們的生命和身體健康。所以緩解患者的癥狀，減輕痛苦，提高黃疸疾病患者的生活質量和延長患者存活的時間，是現代中醫(yī)藥治療黃疸病的主要方法和目標。

中醫(yī)認為病黃疸者主因稟賦不足、濕熱時邪、房事勞倦、飲食不節(jié)、嗜酒，遂使?jié)裥袄Ф羝⑽福栌诟文?，疏泄失常，膽汁泛溢，或是因為肝血敗不華于色所致。西醫(yī)醫(yī)學觀點一般認為，這主要是由于人體血中膽紅素水平濃度的明顯增高，導致此時人體面部鞏膜、黏膜、皮膚及其內部體液結締組織黏膜發(fā)生黃染的一種正常生理現象。本研究主要是針對古今黃疸典型醫(yī)案的淺度總結，以陰黃和陽黃為主，利用數據挖掘常用的統(tǒng)計軟件，通過高頻、聚類及關聯分析的方法，提煉出治療黃疸的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1數據來源 《重訂古今名醫(yī)臨證金鑒·黃疸卷》（單書健編著，中國醫(yī)藥科技出版社2017 出版）、《黃疸醫(yī)案專輯》（盛增秀、高晶晶編著，人民衛(wèi)生出版社2017出版）治療黃疸病的陰黃和陽黃處方。

1.2納入與排除標準 納入標準：治療對象確診為黃疸（明確診斷陰黃或陽黃，其中濕重于熱、熱重于濕、膽腑郁熱、疫毒熾盛證等屬于陽黃，脾虛濕滯、寒濕阻滯證等屬于陰黃）［2］；病例完整、效果確切的治療黃疸的內服方藥；初診方與復診方一致者，僅取1首。

排除標準：未明確診斷為黃疸；記錄不完整或治療藥物為外用藥；臨床療效不顯著或無效。

1.3數據處理 依據中國中醫(yī)藥出版社“十三五”規(guī)劃教材第10 版《中藥學》，將處方中的中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“大云”規(guī)范為“肉蓯蓉”，“生箭芪”規(guī)范為“黃芪”，“茅術”規(guī)范為“蒼術”，“潞黨參”規(guī)范為“黨參”，“元參”改為“玄參”，“生白芍”“芍藥”規(guī)范為“白芍”等，并按照《中藥學》對藥物進行分類總結。

將收錄處方中單味藥物依次錄入Excel 2019，建立相應數據庫。對藥物進行頻次分析。采用SPSS Statistics 25.0 統(tǒng)計軟件對常用藥物進行聚類分析，用Pearson Correlation 相關系數分類，以樹狀圖形式顯示聚類分析結果。將數據庫導入SPSS Modeler 18.0數據挖掘軟件，用Apriori算法建模，歸納藥物的頻繁項集，并分析其關聯規(guī)則。

2 結 果

2.1高頻藥物分析 本研究納入了76 名古今名老中醫(yī)治療黃疸的醫(yī)案，收集到166 首經典處方，使用中藥1 584 頻次，其中陰黃59 首處方、149 味中藥、使用中藥567 頻次；陽黃107 首處方、193 味中藥、使用中藥1 017頻次。收集的處方和藥物來自李東垣、繆希雍、吳鞠通、葉天士、尤在涇、馬培之、賀季衡、李培生、李可、沈炎南、周仲瑛、李濟仁等古今名老中醫(yī)治療黃疸有效的醫(yī)案。統(tǒng)計使用頻次>10 次的藥物，治療陰黃和陽黃的藥物分別見表1 和表2。治療陰黃和陽黃的高頻共用藥物有12味。

表1 59首治療陰黃處方中高頻藥物分布 （>10次）

表2 107首治療陽黃處方中高頻藥物分布（>10次）

2.2高頻藥物聚類分析 將使用頻次>10 次的藥物，進行聚類分析，當陰黃和陽黃藥物分別聚為4 類時，各類藥物達到相對穩(wěn)定的狀態(tài)，故均得到4 組多味藥物聚類組合。治療陰黃病：干姜，附子，肉桂；澤瀉，豬苓，茯苓，茵陳；白術，陳皮，蒼術，厚樸，薏苡仁，砂仁；白芍，桂枝，甘草。陽黃?。耗鞠?，砂仁，當歸，厚樸，蒼術，茯苓，白術；澤瀉，豬苓，陳皮，薏苡仁；黃柏，枳殼，郁金，梔子，茵陳，大黃；白芍，柴胡，甘草。聚類分析樹狀圖見圖1和圖2。

圖1 59首治療陰黃處方中高頻藥物聚類分析樹狀圖（>10次）

圖2 107首治療陽黃處方中高頻藥物聚類分析樹狀圖（>10次）

2.3關聯規(guī)則分析 通過對查詢到的166首治療黃疸的方劑，進行頻繁項集的分析，其中治療陰黃、陽黃藥物的最小支持度分別為0.30 和0.21，最小置信度分別為0.70 和0.65（支持度反映規(guī)則的普遍程度，置信度表示規(guī)則的可靠性，其中篩選時保留置信度比率，以考慮規(guī)則分布不均勻的情況），得出結果，如表3 和表4。經關聯規(guī)則數據挖掘分析、網絡化展示，能夠非常直觀地分辨出各個中藥的關聯程度強弱，強鏈接（粗鏈條）表示藥物之間關聯程度較強，反之關聯程度弱，結果見圖3和圖4。

表3 陰黃方劑常用藥對關聯分析-Apriori模型結果

圖3 陰黃高頻藥物的依賴程度關系網絡圖

表4 陽黃方劑常用藥對關聯分析-Apriori模型結果

圖4 陽黃高頻藥物的依賴程度關系網絡圖

3 討 論

藥物使用頻率分析結果表明，同時治療陰黃和陰黃的基礎藥物有：茯苓，白術，甘草，茵陳，陳皮，薏苡仁，澤瀉，蒼術，豬苓，白芍，厚樸，砂仁；陰黃者，多因脾胃虛弱，脾腎陽虛，中陽不足，濕從中下焦寒化而致病，藥物常以茯苓健脾化濕，輔以白術、蒼術等補脾理氣，滲濕利水，兼用溫里藥溫中祛寒，則正盛寒濕得去也，常用干姜、附子、桂枝、肉桂等辛溫驅寒之品；陽黃者，多因濕熱郁毒，或肝郁化熱，出現水濕內生，腑氣不通，膽液淤積，排泄無路，溢出外膚所致，藥物常用茵陳蒿湯清除濕熱，輔以利水滲濕和化濕藥祛濕，助以大黃等苦寒清熱，柴胡枳殼理氣疏肝，使?jié)駸釓陌螂姿?，氣機通暢，氣化則能出矣，常加梔子、大黃、黃柏、柴胡、郁金、枳殼苦涼降瀉之藥，或用當歸、木香理氣活血。

從聚類分析的結果分別得到治療陰黃、陽黃的4組藥物聚類組合。針對陰黃病：干姜、附子、肉桂，為四逆湯加減的聚類方組，附子補腎陽，助化氣行水，干姜溫運脾陽，助運化水濕，加以肉桂，增強溫里助陽，三味合用驅逐寒濕之效倍增；澤瀉、豬苓、茯苓、茵陳，為四苓散加減的聚類方組，方中茯苓健脾化濕，澤瀉、豬苓助通瀉小便，使?jié)裥皬南陆沟没弦痍愅它S除濕；白術、陳皮、蒼術、厚樸、薏苡仁、砂仁，為平胃散加減的聚類方組，白術合陳皮、蒼術運脾和胃，脾運有權則濕邪得化，薏苡仁開胃化濕，顧護正氣，伍厚樸合砂仁燥濕行氣，共達健脾利水，調暢氣機之功；白芍、桂枝、甘草聚類方組，桂枝溫陽化氣，且有辛溫發(fā)散利水的作用，白芍合甘草以解毒，補中益氣而祛邪不傷正，使“脾強則有制濕之能”［3］。針對陽黃?。耗鞠恪⑸叭?、當歸、厚樸、蒼術、茯苓、白術聚類方組，諸藥并用以行氣活血、實脾利水為主，木香合砂仁醒脾理氣以化濕，加以厚樸、蒼術行氣除滿、淡滲利水，當歸補血活血化瘀，血行則氣行，氣行則水運得通，伍以白術、茯苓健脾利濕；澤瀉、豬苓、陳皮、薏苡仁聚類方組，方以豬苓配澤瀉清熱除煩，通利小便，瀉熱于下焦，陳皮、薏苡仁理氣健脾防瀉下太過，相互制約；黃柏、枳殼、郁金、梔子、茵陳、大黃，為梔子柏皮湯合茵陳蒿湯加減的聚類組合，郁金清心涼血，配梔子增強清熱除煩，利三焦?jié)駸?，梔子伍茵陳之苦寒降泄共使陽黃之濕熱從小便而去，大黃使?jié)駸狃鰷拇蟊愣?，黃柏寒燥沉降，善于清下焦之熱，使二便瀉熱通暢，枳殼寬中行氣，助諸藥并達藥所；白芍、柴胡、甘草聚類方組，柴胡疏散少陽之邪，行肝膽郁滯之氣，伍白芍柔肝緩急，增強白芍去水氣以利膀胱之功效。

張景岳認為陰黃多屬于氣不生血：“脾不化血，故脾土之色自見于外?！备鶕廃S多以七情所郁、勞倦傷氣，因致脾胃虛寒，中氣內傷所致色敗的病機特點，陳皮伍白術補脾建中益氣，使氣能生血逐黃，發(fā)揮健脾的基本功效，治困倦發(fā)呆、納呆少食；因飲食寒涼過甚致寒水侮土者，配以白術和辛熱干姜溫脾祛寒；蓋諸多藥對不離茵陳，“茵陳主黃疸利水”，配溫熱藥則溫益脾腎、驅逐寒濕，則四肢漸暖，面有血色，身目黃退。如尤在涇羽翼于《金匱》，在《金匱翼》中用茵陳橘皮湯、茵陳理中湯，二方的病因病機雖一致，但與總結出的核心藥對有所不同，澤瀉配茯苓，澤瀉性雖寒涼，伍茯苓可增效健脾祛濕之用，利水滲濕，治四肢乏力沉重、大便不實；在臨床中應針對脾氣虛弱、脾虛寒濕、脾腎兩虛等證候特點，可較為全面的進行用藥加減，濕邪更甚者，酌輔薏苡仁等祛濕藥，另外應從患者的虛寒程度判斷附子、干姜大熱之品的用藥比例和劑量，提高用藥安全性和高效性。

陽黃主要以濕邪化熱生黃為主，多由濕熱氣候、過食酒肉等因素致濕熱黃疸，根據陽黃治療在于衡量濕與熱孰輕孰重的用藥特點，厚樸伍茵陳有清熱化濁、理氣消疸的功效，治療腹?jié)M煩脹；澤瀉配茯苓可瀉火存陰而補陰之不足；梔子配茵陳直達利膽退黃之效；白術和茯苓治療心脾兩虛，心煩失眠，水腫腹脹的黃疸，這些藥對與古方茵陳大黃湯和仲景茵陳蒿湯等陽黃證方劑是一致的，通過統(tǒng)計得出的核心藥對為黃柏配茵陳，諸濕熱陽黃證皆用，能夠使脾胃肝膽濕熱之邪從上下分消，則中氣通暢，濕化則熱除，熱解則濕散，與病機相扣，諸藥隨核心藥對進行證候和用量加減，則藥效必達。

頻繁項集分析結果顯示，兩位藥物中出現頻數最高的藥對配伍有治療陰黃的茵陳-茯苓，茵陳清利中焦臟腑濕熱，茯苓健脾利濕，兩者的常用配伍體現了陰黃脾虛濕滯的病因特點；治療陽黃的桅子-茵陳，桅子苦寒，可清熱燥濕，茵陳清熱利膽，二者配伍是清熱除濕退黃之意，與陽黃的治則治法相應。關聯規(guī)則網絡圖分析結果顯示，在治療陰黃的藥物中，發(fā)現茯苓、陳皮和白術三個藥物的關聯程度要明顯強于其他藥物的關聯，符合陰黃健脾化濕行氣的首要治則；在治療陽黃的藥物中，茵陳、木香和梔子的關聯程度較強，以除濕清熱、健脾退黃為主，共疏肝膽和三焦之氣。總結出黃疸的基本治則為以化濕行氣為主、健脾固本為輔。

通過對數據挖掘的結果進行總結與歸納，可以發(fā)現治療陰黃的核心藥物有附子、茯苓、白術、甘草、茵陳、陳皮、干姜、薏苡仁、澤瀉；治療陽黃的核心藥物有厚樸、澤瀉、黃柏、甘草、大黃、茯苓、梔子、茵陳、白術。治療黃疸的其他用藥規(guī)律，如伴見厭倦飲食，脘腹痞滿，有谷疸狀者，可用麥芽、雞內金、枳實等消積化食；若血瘀證甚者，加用當歸、赤芍、延胡索、牡丹皮、川芎和桃仁等活血化瘀，疏通郁滯之氣；脾腎陽虛，易畏寒怕冷者，加吳茱萸、補骨脂和菟絲子等壯益脾腎陽氣；若腹水者，佐大腹皮、紫蘇、枳殼等行氣寬中。本研究結果望為中醫(yī)臨床治療黃疸提供可靠的參考依據，進一步研究應從證候或中藥劑量出發(fā)。