阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制析評(píng)與治療前瞻
——兼論甲狀腺素在腦脊髓創(chuàng)傷/卒中后遺癥暨植物人的應(yīng)用

張海鵬，王志湖，唐富龍，杜長(zhǎng)生，郭玉璞，趙紅珊，幺德蘊(yùn)

（1.涿鹿縣醫(yī)院腦脊髓外科ICU，河北 張家口 075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口 75600；3.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，北京 100039；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)內(nèi)科學(xué)與神經(jīng)病理學(xué)研究室，北京 100730；5.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系/北大人類(lèi)疾病基因研究中心，北京 100191；6.河北省沙城中學(xué)高三化學(xué)教研室，河北 張家口 075600）

0 引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease,AD）在老人中發(fā)病率高，85 歲以上的老人中幾乎一半患有不同程度的AD[1,2]，且目前尚無(wú)逆轉(zhuǎn)病程的有效手段[3]。茲分析AD的發(fā)病機(jī)制，探索其治療及預(yù)防。

1 AD患者的海馬受累為什么極早并最嚴(yán)重？——AD發(fā)病機(jī)制的“定位診斷”

1.1 海馬對(duì)缺血缺氧、能量代謝障礙最敏感

AD臨床表現(xiàn)為以記憶障礙為核心癥狀的認(rèn)知功能障礙，磁共振研究已發(fā)現(xiàn)AD患者海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核體積縮小。事實(shí)上，早在1990年代，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)海馬組織對(duì)缺血性損傷最為敏感, 尤其是CA1區(qū)錐體神經(jīng)元[4]，大鼠海馬區(qū)域缺血缺氧4小時(shí)后，CA1神經(jīng)元細(xì)胞外自發(fā)放電頻率和數(shù)目較造模前明顯減少[5]；海馬對(duì)再灌注損傷同樣最敏感：2001年國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察到, 大鼠全腦缺血6分鐘即可導(dǎo)致海馬CA1、CA2區(qū)錐體神經(jīng)元明顯的延遲性死亡[6]。這很可能是因?yàn)樗械挠幸庾R(shí)的神經(jīng)活動(dòng)均離不開(kāi)海馬主司的記、憶、學(xué)習(xí)功能，因此海馬的氧需求量與代謝率很可能在全腦和全身最高。由此不難理解AD“優(yōu)先”選擇海馬。

1.2 記憶相關(guān)的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)問(wèn)題

經(jīng)典的海馬結(jié)構(gòu)包括海馬本體、齒狀回、下托復(fù)合體和內(nèi)嗅皮層四個(gè)部分[7]。對(duì)某一特定事件的記憶，不僅包括事件內(nèi)容的記憶，而且還包括事件發(fā)生背景的記憶。通常有關(guān)事件內(nèi)容的記憶稱(chēng)項(xiàng)目記憶（item memory）,有關(guān)事件背景的記憶稱(chēng)源記憶（source memory，屬情景記憶的一種）[8]。早期海馬萎縮病人項(xiàng)目記憶還正常時(shí)，源記憶就已經(jīng)有障礙；內(nèi)嗅區(qū)損害病人的項(xiàng)目記憶有明顯障礙，而源記憶卻相對(duì)正常[9]；雙側(cè)海馬萎縮病人，源記憶的成績(jī)非常差，但項(xiàng)目記憶卻保持完好[10]。這些表明海馬皮質(zhì)參與源記憶的執(zhí)行，內(nèi)嗅區(qū)參與項(xiàng)目記憶的執(zhí)行。而AD患者的該二腦區(qū)均有損傷，內(nèi)嗅區(qū)、海馬區(qū)、杏仁核受累最早，海馬受累最重，額葉等新皮質(zhì)受累最遲[11]；AD的記憶力嚴(yán)重障礙, 還與前額葉及內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)區(qū)的代償性的激活不足有關(guān)[12]。而在自傳性記憶的保存和提取中，海馬復(fù)合體作用同樣重要[13];而AD患者的杏仁核受累，客觀上支持杏仁核可能參與長(zhǎng)時(shí)記憶[14]的觀點(diǎn)。

NMDA（N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸) 型谷氨酸受體和cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB）被認(rèn)為在長(zhǎng)時(shí)記憶中起著關(guān)鍵作用，CREB,NMDA受體等能夠調(diào)控與記憶有關(guān)的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄（早在1995年，我們提出其產(chǎn)物蛋白質(zhì)的糖基化是其十分重要的分子環(huán)節(jié)[15]），影響觸突的可塑性和LTP（長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)）的易化，而海馬神經(jīng)元的LTP是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)記憶的主要方式[16]。AD患者的海馬與全腦鏈接下降（且左側(cè)海馬更著）,且下降程度與認(rèn)知損害的程度呈正相關(guān)[3]，此與AD海馬體積變小是相輔相成。AD患者雙側(cè)海馬-丘腦連接纖維的完整性均較正常對(duì)照者受損[17]，此勢(shì)必影響感覺(jué)記憶，而丘腦尚在信息（包括感覺(jué)信息、記憶內(nèi)容）的整合、綜合中有重要作用[15]。

2 解釋AD臨床表現(xiàn)的病理學(xué)改變——AD病理的“定性診斷”

2.1 能量代謝功能的增齡性下降

85 歲以上的老人中幾乎一半患有不同程度的AD[1,2]；AD如此高的發(fā)病率客觀上提示：AD是介于生理性輕度記憶障礙與病理性癡呆（如血管性癡呆）之間的一種疾?。欢硇杂洃浾系K應(yīng)首先考慮老年神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞線(xiàn)粒體有氧呼吸功能衰退（包括生理性輕度缺血缺氧所致），而AD則很可能是在此基礎(chǔ)上的嚴(yán)重化。線(xiàn)粒體是對(duì)衰老、對(duì)毒物最敏感的細(xì)胞器，其功能障礙則可能與線(xiàn)粒體DNA（缺乏組蛋白保護(hù)及基因修復(fù)功能）及調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體的核基因[18]的突變有關(guān)，而老年人由于細(xì)胞ATP能源不足而使基因修復(fù)功能減退（此也是腫瘤多發(fā)的原因），已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的帕金森病患者（也多為老年人）基因修復(fù)功能下降[19]也佐證了這一點(diǎn)。

老年人線(xiàn)粒體呼吸功能下降及磷酸肌酸儲(chǔ)備減少，必將激活乳酸脫氫酶，糖酵解增強(qiáng)，乳酸濃度增高。此可進(jìn)一步損傷線(xiàn)粒體，而且可通過(guò)自由基持續(xù)損傷DNA（包括線(xiàn)粒體DNA）及細(xì)胞的膜系[20]，而線(xiàn)粒體的損傷則進(jìn)一步增強(qiáng)糖酵解，如此形成惡性循環(huán)。因此推測(cè)，AD患者的血乳酸很可能是增高的。對(duì)24～72 歲成年人皮膚成纖維細(xì)胞、血液和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中線(xiàn)粒體DNA突變的研究發(fā)現(xiàn)，其突變的頻率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，許多突變?yōu)榉峭x突變或存在于RNA編碼基因中，可導(dǎo)致有氧呼吸功能缺陷[21]；有研究報(bào)道大鼠海馬神經(jīng)元中線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)亦隨增齡發(fā)生顯著性變化[22]，此提示線(xiàn)粒體DNA及調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體的核基因的變異可能隨年齡增加，因此AD類(lèi)似于慢性、輕型線(xiàn)粒體腦/肌病。

與AD相關(guān)的載脂蛋白E基因突變也存在于缺血性腦病患者[23]，其為AD與血管性癡呆架起了一個(gè)橋梁（但腦卒中后癡呆[23]應(yīng)該首先考慮血管性癡呆而非AD）。哺乳動(dòng)物大腦皮層中神經(jīng)信號(hào)的傳遞是一個(gè)代價(jià)昂貴的能量支出過(guò)程, 而神經(jīng)信號(hào)的傳遞是與能量的代謝緊密地耦合在一起[24]，海馬缺血缺氧后腺苷受體的增加，盡管對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用[6]，但其抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，勢(shì)必會(huì)影響記憶等認(rèn)知功能，其中腺苷A1 受體和谷氨酸NMDA 受體在腦內(nèi)有相似的分布,在缺血后抑制谷氨酸及天冬氨酸釋放[6]，勢(shì)必影響海馬LTP與長(zhǎng)時(shí)記憶；實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)，老年大鼠腦缺血再灌注后線(xiàn)粒體數(shù)目減少且明顯腫脹，線(xiàn)粒體峙的減少或斷裂直接阻礙了氧化磷酸化[25]。

而糖尿病腦病[26]及創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫[27,28]的腦缺血缺氧患者均出現(xiàn)了AD的過(guò)度磷酸化之Tau蛋白則進(jìn)一步佐證了AD的上述能量代謝減退。

2.2 神經(jīng)元軸突的神經(jīng)原纖維纏結(jié)應(yīng)是AD最重要的病理改變

AD的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)由過(guò)度磷酸化的Tau蛋白（即其磷酸化的氨基酸殘基增多）組成，多見(jiàn)于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)、額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見(jiàn)[29]，AD的特征性病理改變是神經(jīng)原纖維纏結(jié)和β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成的老年斑，那么，怎樣解釋AD的認(rèn)知功能損害呢？已知帕金森病癡呆患者血清磷酸化tau 水平與其認(rèn)知功能障礙程度存在正相關(guān)，且隨著血清磷酸化tau 水平的不斷升高，患者認(rèn)知功能障礙程度也越高[30]；在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）誘導(dǎo)的小鼠帕金森病模型的認(rèn)知障礙者，也發(fā)現(xiàn)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白累及海馬等部位[31]。Shekhar 等[32]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙患者Tau 蛋白及磷酸化Tau 蛋白水平均顯著高于健康對(duì)照組；近年還發(fā)現(xiàn)tau 蛋白異常堆積與顱腦損傷和慢性創(chuàng)傷性腦病[28]的認(rèn)知障礙有關(guān)聯(lián)性[27]；另有研究表明“原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病(PART)”可表現(xiàn)為漸進(jìn)的記憶等認(rèn)知下降[33]；而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)糖尿病腦病組的P-tau（抗ser199/202磷酸化位點(diǎn)的tau蛋白）在海馬和皮層中的表達(dá)明顯均高于健康對(duì)照組，而tau-5（總tau）水平只在海馬中的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組[26]；然而，并未在糖尿病組觀察到明顯的老年斑和Aβ42的過(guò)表達(dá)[26]。

糖尿病因2,3-二磷酸甘油醋減少而血紅蛋白氧飽和度下降,組織易出現(xiàn)缺氧狀態(tài),加之丙酮酸脫氫酶活性下降[34]，導(dǎo)致腦等器官缺氧、線(xiàn)粒體有氧呼吸障礙、糖酵解增多，因此，糖尿病腦病、慢性創(chuàng)傷性腦病等的過(guò)度磷酸化的Tau是缺氧缺血/能量代謝障礙導(dǎo)致AD的有力證據(jù)。也不難推測(cè)，糖尿病、高脂血癥及肺部疾病等均增高AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

上述幾種非AD的Tau蛋白病的共同癥狀是記憶等認(rèn)知障礙，其均無(wú)Aβ明顯增多，而AD患者腦內(nèi)NFT的數(shù)量與其臨床癡呆程度呈正相關(guān)[27]。因此推測(cè)，過(guò)度磷酸化的Tau組成的NFT應(yīng)是AD最重要的基礎(chǔ)性病理改變，比Aβ及其老年斑更為重要：Aβ可通過(guò)外泌體排泄，其老年斑位于腦細(xì)胞外，難以形成對(duì)具有順應(yīng)性的腦細(xì)胞的占位壓迫效應(yīng)；另一方面，很早就發(fā)現(xiàn)Aβ可加重NFT的病變[35]，此可解釋沒(méi)有Aβ病變的帕金森病癡呆一般發(fā)病較晚。但尚未發(fā)現(xiàn)過(guò)度磷酸化的Tau加重Aβ病變的證據(jù)，也就是說(shuō)，二者尚未形成惡性循環(huán)，此符合AD相對(duì)慢性的進(jìn)程。曾有研究發(fā)現(xiàn)，Aβ作用下的海馬神經(jīng)元細(xì)胞突觸和樹(shù)突棘數(shù)量減少，但抑制神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白磷酸化，能阻斷Aβ這種毒性作用[36]。而近十年來(lái)國(guó)際上的AD新藥大部分是針對(duì)Aβ的，但都失敗了；在沒(méi)有新證據(jù)之前，不建議繼續(xù)研制針對(duì)Aβ的新藥。

2.3 關(guān)于NFT的Tau蛋白雙螺旋絲的形成機(jī)制

細(xì)胞骨架由微管、微絲及中間絲構(gòu)成；微管是細(xì)胞骨架中最粗的纖維絲,是細(xì)胞內(nèi)囊泡、溶酶體、線(xiàn)粒體和蛋白質(zhì)交通運(yùn)輸?shù)能壍繹37]；Tau 蛋白是神經(jīng)細(xì)胞中含量最高的微管蛋白[38]，主要分布在中樞和外周神經(jīng)的神經(jīng)元軸突內(nèi)[39]，其通過(guò)與微管蛋白結(jié)合形成軸突的基本結(jié)構(gòu)，維持神經(jīng)元胞體與軸突間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)[38]，研究顯示，tau 蛋白具有磷酸基，而過(guò)度磷酸化會(huì)極大程度上降低tau 蛋白與微管蛋白的結(jié)合力，從而使得受累神經(jīng)元的微管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)異常，并使得突觸丟失[40]。AD患者的海馬與全腦鏈接下降[3]，正是其宏觀表現(xiàn)；NFT所致的軸突梗阻完全可解釋AD嚴(yán)重的記憶障礙。

NFT的主要成分是兩個(gè)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白組成的不溶性的雙螺旋纖維絲 ( P H F )，且后者對(duì)抗蛋白酶水解[29,41]。那么，雙螺旋纖維絲為什么抗蛋白酶水解呢？顯然是因其不溶性，而其不溶性，筆者初步推測(cè)，可能是tau蛋白的N端（親水基團(tuán)）與另一個(gè)Tau的C端（親水基團(tuán)）中和/脫水后，失去親水基團(tuán)而形成不親水的肽鍵，即形成閉合型/環(huán)化的Tau二聚體[42]，這種中和反應(yīng)不僅不需要能量，而且還是個(gè)釋放能量的反應(yīng)；推測(cè)其雙螺旋結(jié)構(gòu)之所以能夠形成，應(yīng)該與Tau蛋白的過(guò)度磷酸化有關(guān)（DNA雙螺旋應(yīng)該也與磷酸基有密切關(guān)系）。此外，腦細(xì)胞內(nèi)尚可能存在環(huán)化的γ-氨基-丁酸甚至氨基丁酸環(huán)化酶[42]以調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。但這些均有待進(jìn)一步研究證實(shí)或證偽。

Tau蛋白的基因突變也是NFT的促進(jìn)因素，早有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Aβ不作用于野生型Tau而僅促進(jìn)基因突變的Tau病變[35]，而Ser422 位點(diǎn)突變顯著提高tau蛋白之間的聚集傾向[27]。國(guó)外提出的順式p-tau 蛋白抗體[43]治療AD，其即使能透過(guò)血腦屏障、并能進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi)，能否與不溶性的NFT結(jié)合仍然是個(gè)問(wèn)題。

而從宏觀上看，不溶性的Tau雙螺旋絲和Aβ均是較其野生型的化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定、化學(xué)活性更低的分子，按照量子力學(xué)中的波動(dòng)力學(xué)的創(chuàng)始人薛定諤在《生命是什么》中提出的生命是負(fù)熵的觀點(diǎn)，Tau雙螺旋絲和Aβ都是熵增加的產(chǎn)物，而維持負(fù)熵需要的是細(xì)胞ATP能量的支撐。因此，改善AD的能量代謝應(yīng)可以降低雙螺旋絲和Aβ的產(chǎn)生。泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和自噬溶酶體系統(tǒng)（ALP）是細(xì)胞內(nèi)最重要的兩個(gè)清除異常折疊或老化的蛋白質(zhì)的機(jī)制，其在AD患者等老年人的退行性同樣可能與細(xì)胞能量代謝有密切關(guān)系。

腺苷酸環(huán)化酶及其催化產(chǎn)生的第二信使環(huán)腺苷酸（cAMP）在學(xué)習(xí)記憶中有重要作用[44]，而杏仁核參與情緒學(xué)習(xí)的機(jī)制與cAMP依賴(lài)激酶（PKA）及其參與的LTP、觸突改變和蛋白質(zhì)合成有關(guān)[16]，因此推測(cè)PKA（蛋白激酶A）功能異常與Tau蛋白的過(guò)度磷酸化也應(yīng)是相輔相成的。而甲狀腺素（增加機(jī)體基礎(chǔ)代謝率）是通過(guò)心肌等機(jī)體細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶發(fā)生作用的[45]，因此推測(cè)，衰老因素使機(jī)體對(duì)甲狀腺素的敏感度下降可能導(dǎo)致能量代謝下降、腺苷酸環(huán)化酶及PKA功能下降，從而促進(jìn)Tau的過(guò)度磷酸化。

國(guó)外對(duì)一組344例60歲以上相對(duì)健康的老年人的研究發(fā)現(xiàn)，有10例甲狀腺功能減退（甲減），12例亞臨床性甲減；其女性多于男性。另外尚有14 % 的老年人存在亞臨床性甲減之傾向，其結(jié)論是老年人中甲減的發(fā)生率比設(shè)想的要高，并已被其他作者的研究所證實(shí)[46]；華西醫(yī)院[47]調(diào)查了11976例（男性7488例，女性4488例）健康體檢者，共發(fā)現(xiàn)亞臨床性甲減1820例（15.20%），其中男性患病率11.81%，女性患病率高達(dá)20.86%；60 歲以上人群的亞甲減患病率均高于其他年齡組。此客觀上與AD的年齡、性別發(fā)布類(lèi)似，提示部分“AD”患者不排除（亞臨床性）甲減，而甲減患者也可存在記憶等認(rèn)知障礙和海馬體積減小[48]，因此診斷AD需除外甲減。而甲減是否也存在Tau過(guò)度磷酸化？亞臨床性甲減是否是AD發(fā)病因素之一？AD是否導(dǎo)致中樞性甲減？——亦值得研究。

3 關(guān)于該病治療的探索

3.1 甲狀腺素[20,49,50]

甲狀腺素是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的最重要的激素，理論上可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化而修復(fù)神經(jīng)病變，其加強(qiáng)線(xiàn)粒體有氧呼吸；且可降低血脂[51]，理論上可用于AD治療，代償AD患者對(duì)甲狀腺素的敏感度之下降（即海馬等的神經(jīng)細(xì)胞甲狀腺素受體包括細(xì)胞核受體表達(dá)減少）；以小劑量（起始劑量12.5微克即左甲狀腺素鈉四分之一片，每?jī)扇找淮?晨服）維持靜息心率在75～92次/分，同時(shí)補(bǔ)鉀及維生素B1并以雷尼替丁預(yù)防胃潰瘍。筆者2018年以此治療一例77歲AD中期男性患者，不到一個(gè)月認(rèn)知功能即獲明顯好轉(zhuǎn)。甲狀腺素在其它Tau蛋白病、顱腦創(chuàng)傷/腦卒中后遺癥暨持續(xù)性植物狀態(tài)（植物人）、腫瘤、腦癱、Pick病、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性等神經(jīng)系變性疾病等亦有潛在的治療價(jià)值[20,50]。

尚未見(jiàn)筆者之外的文獻(xiàn)提出上述治療。

3.2 磷酸肌酸[49]

磷酸肌酸鈉作為高能磷酸化合物，可在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)為骨骼肌、心肌和腦提供應(yīng)急能量，在線(xiàn)粒體呼吸控制中起重要作用。因此其可改善AD腦細(xì)胞能量不足狀態(tài)，且安全性好。該藥在冠心病、線(xiàn)粒體腦/肌病、ALS，卒中等均有潛在的輔助治療價(jià)值；對(duì)ALS，2016年我們提出以重組脊髓灰質(zhì)炎病毒為載體的轉(zhuǎn)基因治療[18]。

3.3 粒細(xì)胞集落刺激因子[49]

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體有望成為是AD 治療的新工具[52]，但以粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）動(dòng)員造血干細(xì)胞則更為方便；而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，G-CSF很可能有直接的腦保護(hù)作用[53]，因此我們認(rèn)為其理論上可用于AD治療。

3.4 增加氧供給

充足的氧氣供應(yīng)無(wú)疑有利于AD患者的線(xiàn)粒體恢復(fù)有氧呼吸功能，此對(duì)AD和腦脊髓創(chuàng)傷/腦卒中后遺癥暨持續(xù)性植物狀態(tài)的治療非常重要！也有報(bào)道[54]高壓氧對(duì)AD有效，但AD等是相對(duì)慢性病，持續(xù)的低流量吸氧或許更為適宜，而以復(fù)方茶堿麻黃堿片（每晨、中午各1～2片,60公斤體重）與尼莫地平（抵消麻黃堿的升壓作用）合用、或者以氨茶堿（每晨一次）與β2受體激活劑特布他林合用增加“肺活量”則更為方便，必要性時(shí)應(yīng)用阿米三嗪（“都可喜”的主要成份）;服用少量食醋或補(bǔ)充抗壞血酸（維生素C）可預(yù)防藥物性堿中毒。特布他林及氨茶堿亦可用于預(yù)防AD。

3.5 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）

AChEI療效相對(duì)肯定[54]。但理論上不排除該類(lèi)藥誘發(fā)帕金森綜合征的可能。

3.6 NMDA受體拮抗劑

“美金剛”理論上對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，但AD患者大腦皮層NMDA受體明顯減少(其密度可減少60% ), 皮層下谷氨酸的結(jié)合率也降低[55]，因此美金剛特別是較大劑量的美金剛對(duì)患者長(zhǎng)時(shí)記憶是何影響？——尚有待于進(jìn)一步的證據(jù)。

3.7 咖啡因

咖啡因（“速溶咖啡”中其含量高）可作為AD的輔助治療，且尚有一定預(yù)防作用[56]。應(yīng)注意下午兩點(diǎn)后飲用會(huì)影響晚上睡眠(近年發(fā)現(xiàn)充足的睡眠對(duì)機(jī)體清除Aβ十分重要)；同時(shí)注意補(bǔ)鈣。

3.8 認(rèn)知功能鍛煉

記憶訓(xùn)練[57]、計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練[58]可促進(jìn)AD患者認(rèn)知功能恢復(fù)，上海瑞金醫(yī)院學(xué)者陳生弟教授課題組很重視患者這方面的康復(fù)。此外，鼓勵(lì)老年人多聽(tīng)音樂(lè)[59]、多看電視、多通過(guò)微博交流以及與貓狗等寵物互動(dòng)。尚有預(yù)防作用。

3.9 補(bǔ)充鋅元素（葡萄糖酸鋅）[49,50]

已知銅離子濃度增高可促進(jìn)淀粉樣朊蛋白的產(chǎn)生、聚集[60]；而鋅離子可與銅離子競(jìng)爭(zhēng)[61]。鋅還可增加超氧化物歧化酶（可消除自由基）的活性，而超氧化物歧化酶還可能具有蛋白折疊之分子伴侶作用。

3.10 禁用鋁制劑、慎用肝素類(lèi)

鋁在AD[62]和帕金森病及腎性腦病[63]中均有重要的毒理學(xué)作用，建議淘汰氫氧化鋁類(lèi)藥物制劑（“胃舒平”等），而口服的小蘇打片完全可替代之。肝素與Tau蛋白的相互作用可能導(dǎo)致Tau蛋白的過(guò)度磷酸化[41]，因此，老年人應(yīng)慎用肝素。

3.11 酌情應(yīng)用尼莫地平

AD典型地累及的海馬、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核[11]均是哺乳動(dòng)物神經(jīng)中樞的古老區(qū)域，因此推測(cè)，大腦皮層等的血管進(jìn)化中對(duì)古老區(qū)域的“盜血”[64]可能是AD發(fā)病的血管解剖學(xué)基礎(chǔ)。因此可酌情用尼莫地平，合用麻黃堿可抵消其降壓作用。

3.12 防治纖維化？

以吡非尼酮或/和尼達(dá)尼布等藥物治療、預(yù)防腦脊髓組織纖維化（星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)導(dǎo)致），理論上利于AD,腦脊髓創(chuàng)傷/卒中后遺癥及瘋牛病等朊蛋白疾病的防治，應(yīng)予動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

感謝北京生命科學(xué)研究所邵峰教授及北京大學(xué)饒毅教授提出寶貴意見(jiàn)；感謝上海盛大網(wǎng)絡(luò)發(fā)展有限公司陳天橋先生的支持。