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    白細胞介素-33在肌細胞相關炎癥疾病中的研究進展

    2021-01-08 22:42:13宋珍珍曹小宛張國英
    實用臨床醫(yī)藥雜志 2021年10期
    關鍵詞:蛻膜骨骼肌平滑肌

    宋珍珍, 陳 黎, 曹小宛, 張國英

    (南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科, 江蘇 南京, 210000)

    白細胞介素-33(IL-33)為白細胞介素-1(IL-1)家族成員之一,是一種特殊的炎癥因子,發(fā)揮著促炎和抗炎的雙重作用。生理狀態(tài)下IL-33在多種組織中呈組成性表達,當組織或細胞受到刺激時, IL-33表達上調(diào)并作為警報素從核中釋放,調(diào)節(jié)免疫應答。研究[1-3]發(fā)現(xiàn), IL-33可通過激活肥大細胞、2型固有淋巴細胞(ILC2)和輔助性T細胞2(Th2細胞)等2型免疫細胞參與哮喘的發(fā)生發(fā)展過程,并可通過激活巨噬細胞、B細胞和自然殺傷(NK)細胞等1型免疫細胞參與心血管疾病、炎性腸病、骨骼肌疾病和妊娠相關疾病的病理生理機制。現(xiàn)將IL-33調(diào)節(jié)氣管平滑肌、心肌、小腸平滑肌和骨骼肌中炎癥反應的作用機制以及IL-33在母胎界面參與免疫耐受的相關機制綜述如下,旨在為探索分娩時IL-33在子宮平滑肌炎癥反應中的作用提供思路。

    1 IL-33相關生物學特性

    IL-33由N末端核結(jié)構域和C末端IL-1樣細胞因子結(jié)構域組成,主要定位在核中。多種細胞可表達IL-33, 包括先天免疫細胞(巨噬細胞和樹突細胞)、Th2細胞、B細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞等。IL-33在核內(nèi)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),在胞外作為細胞因子發(fā)揮促炎或抑炎作用。雖然IL-33的核內(nèi)具體作用尚不清楚,但其胞外作用已被廣泛研究[4]。當細胞受到損傷時, IL-33從核中釋放到胞外,與IL-1不同的是, IL-33并不通過caspase-1途徑切割釋放,而是以全長或者裂開的形式釋放,起到警報素的作用[5]。釋放后的IL-33與靶細胞上ST2受體(IL-1受體超家族的孤兒受體)結(jié)合。隨后, IL-33/ST2招募髓樣分化因子88(MyD88)與白細胞介素-1受體(IL-1R)相關激酶和腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)結(jié)合,進一步激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)或激活蛋白-1(AP-1)通路,活化后的NF-κB和AP-1最終促進炎癥細胞因子的表達[6]。IL-33/ST2軸在心血管、呼吸、消化、泌尿生殖系統(tǒng)中的作用已被廣泛研究,其信號傳導異常與多種炎性疾病有關[7-8]。

    2 IL-33在部分平滑肌細胞、心肌細胞和骨骼肌細胞中的作用

    2.1 氣道平滑肌細胞

    IL-33/ST2在氣道平滑肌中促進Th2型細胞因子釋放,招募免疫細胞聚集,擴大炎癥反應,引起氣道高反應性和氣道重塑。例如哮喘過程中,氣道平滑肌可以釋放炎性介質(zhì),招募免疫細胞,增強氣道平滑肌的收縮反應和參與氣道重塑[9-10]。研究[11]發(fā)現(xiàn),哮喘患者血清IL-33水平較健康人員升高,且氣管上皮細胞、肥大細胞和氣道平滑肌細胞中IL-33表達也增加。當接觸過敏源和其他外界刺激時, IL-33從內(nèi)皮細胞和氣道平滑肌細胞中釋放,直接與氣道平滑肌細胞上的ST2受體相結(jié)合。一方面,IL-33可能類似于IL-1, 通過激活G蛋白偶聯(lián)受體,增加鈣離子內(nèi)流促進平滑肌收縮,引起氣道高反應性; 另一方面, IL-33誘導氣道平滑肌中Th2細胞因子的表達,如白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-5(IL-5)、白細胞介素-13(IL-13)等,招募炎性細胞的聚集,參與氣道重塑[12-13]。此外, IL-33與遷移至氣道平滑肌束中的肥大細胞膜上的ST2受體結(jié)合,激活肥大細胞,促進肥大細胞釋放IL-13和組胺,引起氣道高反應性[14-15]。相關研究[16]發(fā)現(xiàn),在IL-33鼻飼小鼠模型中,小鼠氣管及肺內(nèi)存在大量炎癥細胞浸潤,主要為嗜酸性粒細胞和中性粒細胞,同時產(chǎn)生與哮喘相關的細胞因子和趨化因子CCL2等。當阻斷小鼠模型體內(nèi)IL-33后, Th2型炎癥反應減輕,同時顯著抑制氣道重塑[17-18], 尤其在哮喘急性期更為顯著[19]。總之, IL-33在氣管平滑肌中促進炎癥反應,引起平滑肌收縮、肥大和遷移,而抗IL-33治療可以有效緩解哮喘癥狀。

    2.2 小腸平滑肌細胞

    IL-33/ST2通過激活MyD88經(jīng)典途徑,誘導小腸平滑肌分泌2型炎癥因子,促進炎癥性腸病中潰瘍傷口修復和腸蠕動。IL-33在整個胃腸道中表達,腸上皮細胞來源的IL-33是啟動胃腸道Th2型免疫反應的重要部分[20], 該免疫反應會導致腸道平滑肌收縮,調(diào)節(jié)腸道的功能。YANG Z等[21]分別向野生型(WT)小鼠和MyD88-/-小鼠腹腔注射重組IL-33, 發(fā)現(xiàn)WT小鼠腸道內(nèi)Th2型炎癥因子明顯增加且腸道平滑肌收縮更加明顯,認為外源性IL-33與腸道平滑肌表面的ST2相結(jié)合,通過激活MyD88介導Th2型相關細胞因子(IL-13、IL-4等)和趨化因子增加,促進腸道平滑肌收縮,此外IL-13、IL-4進一步激活信號轉(zhuǎn)導因子和轉(zhuǎn)錄活化因子6(STAT6)信號,共同促進腸道平滑肌增生和收縮,尤其是乙酰膽堿引起的收縮幾乎全部依賴于STAT6信號。同時, IL-33還促進巨噬細胞M1型向M2型轉(zhuǎn)變,維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[22-23]。雖然該實驗證實了IL-33/ST2信號對于腸道功能調(diào)控的重要性,但是未研究組成性表達的IL-33在腸道中的調(diào)控作用,故關于IL-33在腸道表達的缺失或減少對腸道功能的影響仍需要繼續(xù)探索。

    2.3 心肌細胞

    IL-33/ST2在受損的心肌細胞中抑制凋亡信號,調(diào)節(jié)激酶1/C-Jun氨基酸末端激酶(ASK-1/JNK)信號,減少凋亡信號的表達和減輕氧化應激反應,同時促使M2型巨噬細胞增多,減輕炎癥反應,促進心肌修復。IL-33和ST2在心肌細胞中廣泛表達。心肌梗死患者血清中IL-33水平明顯升高[24-25], 且IL-33-/-鼠的心臟受到機械壓力后,炎癥細胞和炎性因子浸潤更加明顯[26],說明IL-33在保護心肌免受炎癥反應方面起到重要作用。心肌梗死相關研究[27-28]發(fā)現(xiàn), IL-33可以與巨噬細胞上的ST2結(jié)合,激活Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號通路,使得巨噬細胞向M2型極化,分泌更多的Th2型細胞因子,減輕炎癥反應,同時增加梗死區(qū)M2型巨噬細胞數(shù)量,顯著減小梗死面積,促進心肌組織修復。同時, IL-33與心肌上的ST2結(jié)合,促進心肌細胞中Bcl-2表達,降低Bax和caspase-3表達,減少心肌細胞凋亡。此外, IL-33/ST2激活心肌中的2型固有淋巴細胞(ILC2), 釋放IL-13等Th2型細胞因子,促進M2型巨噬細胞激活進而保護心肌[29]。心肌梗死患者調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)在心肌中高表達,且Treg細胞上的ST2受體表達上調(diào)。IL-33/ST2促進Treg細胞增殖,調(diào)節(jié)巨噬細胞分化,減輕局部炎癥反應[30]。因此, IL-33在心肌損傷中發(fā)揮著重要的保護作用。

    2.4 骨骼肌細胞

    在骨骼肌損傷中, IL-33/ST2主要通過招募和激活Treg細胞的聚集,促進巨噬細胞的M2型轉(zhuǎn)變,改變受損部位的炎癥環(huán)境,達到修復損傷的作用。研究[31-32]發(fā)現(xiàn),骨骼肌細胞損傷時會釋放出IL-33,同時損傷部位Treg細胞表面ST2受體表達也會反應性增高,釋放出來的IL-33與Treg細胞表面ST2受體相結(jié)合,影響Treg細胞轉(zhuǎn)錄,使得叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)、GATA結(jié)合蛋白(GATA3)、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子5(STAT5)升高,促進Treg細胞在受損的肌肉中聚集,最終導致巨噬細胞向M2型改變,以達到修復損傷的作用。此外,在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型中,小鼠外周血中IL-33水平升高,IL-33到達骨骼肌后激活蛋白激酶(AMPK), 調(diào)節(jié)骨骼肌能量代謝,最終導致肌肉萎縮[33]。無論是促進骨骼肌損傷修復還是導致骨骼肌蛋白降解,IL-33的促炎作用是一致的,選擇性阻斷或者增加IL-33能否緩解相關骨骼肌疾病還需進一步研究。

    3 IL-33在妊娠相關疾病中的作用

    IL-33/ST2通過影響蛻膜NK細胞的細胞毒性、巨噬細胞表型、B細胞功能和胎盤滋養(yǎng)細胞侵襲性維持妊娠。研究[34]發(fā)現(xiàn), IL-33/ST2在妊娠早期維持母胎免疫耐受,蛻膜基質(zhì)細胞是內(nèi)源性IL-33的主要來源,可以通過分泌IL-33下調(diào)顆粒酶和穿孔素的表達,進而減輕蛻膜NK細胞介導的細胞溶解。其次,分泌的IL-33可顯著抑制蛻膜NK細胞的主要激活受體NK細胞蛋白30(NKp30)和自然殺傷細胞受體家族2(NKG2)的表達,同時上調(diào)抑制性受體NK細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)2DL1水平。因此,蛻膜基質(zhì)細胞分泌的IL-33可以降低蛻膜NK細胞的細胞毒性水平[35]。此外, IL-33以自分泌方式通過激活NF-κB和ERK1/2信號通路誘導CCL2/CCR2表達,增強蛻膜基質(zhì)細胞的增殖和侵襲,有助于成功妊娠[36-37]。研究[38]發(fā)現(xiàn),子癇前期患者血清和胎盤中IL-33水平較正常妊娠孕婦降低,減少胎盤滋養(yǎng)細胞中IL-33表達,降低了滋養(yǎng)細胞的增殖、遷移和侵襲能力,影響胎盤的正常功能[39-40]。HUANG B等[41]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)患者蛻膜B細胞功能發(fā)生明顯改變,且缺乏蛻膜B細胞的小鼠更易早產(chǎn),其用Th2型細胞因子刺激蛻膜B細胞發(fā)現(xiàn),僅當予以IL-33刺激后,蛻膜B細胞發(fā)生活化并分泌孕激素誘導阻斷因子1(1PIBF1), 表明IL-33在減少早產(chǎn)發(fā)生方面有至關重要的作用。

    4 總結(jié)和展望

    綜上所述,無論是在平滑肌、心肌還是骨骼肌中, IL-33主要通過以下4種途徑在肌細胞中發(fā)揮促炎和抑炎作用: ① IL-33/ST2激活肥大細胞和ILC2釋放IL-13,促進炎癥細胞聚集和平滑肌收縮; ② IL-33/ST2激活MyD88促進平滑肌釋放IL-13、IL-4等Th2性細胞因子和招募炎癥細胞聚集平滑肌中; ③ IL-33/ST2激活JAK/STAT信號通路,誘導巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)變,減輕平滑肌中炎癥狀態(tài); ④ IL-33/ST2促進Treg細胞增殖,參與平滑肌損傷修復。目前, IL-33在妊娠相關疾病中的作用主要表現(xiàn)為IL-33/ST2通過影響母胎界面的免疫細胞,促進蛻膜細胞和滋養(yǎng)細胞的增殖來維持妊娠。IL-33在子宮平滑肌中的作用目前尚未明確,本綜述對IL-33在各種肌細胞炎癥疾病中的作用機制進行總結(jié),以期未來進一步探討IL-33是否在分娩過程中發(fā)揮作用。

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