整合素連接激酶與多種腫瘤的關系研究進展

孫 博 曲義坤

(佳木斯大學 外科學(普外科)，黑龍江 佳木斯 154000)

1 ILK的生物學特性

整合素鏈接激酶(ILK)是1996年發(fā)現(xiàn)的一種細胞內(nèi)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其定位于人染色體11p15.5-p15.4，全長序列為8.8 kb，相對分子量為59 000[1]。因其特殊的三種結(jié)構(gòu)域和其作用，使它在機體多種信號轉(zhuǎn)導通路中起到了關鍵的調(diào)節(jié)作用。如當ILK被整合素和可溶性介質(zhì)激活后，可通過磷酸化AKT、MAPK、GSK-3、PTEN等通路中的關鍵蛋白從而進一步參與調(diào)節(jié)多種生理和病理功能，如細胞生長、周期、增殖、分化、遷移、粘附、血管形成、凋亡、以及上皮細胞-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)換等[2-6]。

2 ILK在各腫瘤中的研究進展

2.1 腦膠質(zhì)瘤

王小強[7]等就腦膠質(zhì)瘤患者病理組織和正常腦組織標本做ILK表達率測定，發(fā)現(xiàn)ILK在正常腦組織未測其蛋白，而實驗組中ILK蛋白明顯過表達，表達率與膠質(zhì)瘤惡性程度顯著相關，該結(jié)論和石鳳云[8]等所得相近。膠質(zhì)瘤組織中ILK陽性率顯著高于正常的腦組織，且高級別膠質(zhì)瘤ILK陽性率(83.72%)顯著多余其他兩組。得出隨膠質(zhì)瘤惡性程度增加而升高。兩組結(jié)果均提示過表達ILK參與了膠質(zhì)瘤發(fā)生及惡化。

2.2 口腔鱗癌OSSC

管永昱對[9]71例OSSC患者病理組織及其癌旁進行免疫組化，數(shù)據(jù)表明ILK蛋白陽性表達在癌旁中明顯少于癌組織，其表達情況與淋巴擴散及分化程度明顯存在一定關聯(lián)。

2.3 食管鱗狀細胞癌ESCC

曾有學者就ESCC和ILK之間關系進行實驗，研究發(fā)現(xiàn)ILK蛋白表達升高可能促使食管鱗狀細胞癌生成以及進展過程，且過表達ILK參與ESCC浸潤和轉(zhuǎn)移的過程。后余俊隆[10]和李勝水[11]等均就ESCC與ILK關系進行一系列實驗，更加證實Driver所得結(jié)論，ILK在ESCC組織中的陽性表達率顯著高于它組，余俊隆實驗中低分化鱗癌組ILK表達(85.17%)顯著高于高、中分化鱗癌中ILK陽性率(54.17%)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期陽性率分別為88.89%、81.25%、38.89%、38.46%。

2.4 乳腺癌

李勝水[12]取103例組織(乳腺癌43例，癌前病變30例，良性腫瘤30例)應用SP法檢測ILK的表達情況。結(jié)果：ILK陽性表達率分別為93.30%、81.40%、66.70%。乳腺腫瘤其淋巴結(jié)擴散、惡性程度分級均和過表達ILK相關。夏俊英[13]也得出三陰性乳腺癌中ILK陽性率高于對照組，證實ILK的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性程度以及臨床分期有關。陳淑蘋[14]等應用同樣用SP法測定乳腺癌、原位癌、正常乳腺組織分別50、20、20例，根據(jù)所得實驗結(jié)果推測出過表達ILK對乳腺癌的發(fā)生、增殖、侵襲及淋巴轉(zhuǎn)移起促進作用。

2.5 肝細胞癌HCC

安陽等[15]取89例HCC患者病理以及65例正常肝組織進行ILK蛋白測定，發(fā)現(xiàn)ILK在HCC中強陽性表達。與趙占學[16]報道有很多相同點，HCC中ILK蛋白表達率普遍顯著高于癌旁組織，且分化高組(57.14%)顯著低于分化低組(92%)。張書俊[17]又對此進行研究，均提示ILK的表達率與腫瘤的分化程度和臨床分期有關，ILK在肝細胞癌的產(chǎn)生、浸潤和擴散過程中起著促進效果。

2.6 膽囊癌

李勝水[18]分別對98例膽囊組織(包括膽囊炎、腺瘤及腺癌)ILK蛋白進行測定，其中在慢性膽囊炎、腺瘤和腺癌中ILK表達率分別為24.0%、36.0%、66.7%。還發(fā)現(xiàn)ILK表達率在不同的侵襲深度和是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌組織中均不相同，且分化程度較低的膽囊癌組織中ILK陽性表達率更高，由此可推測過表達的ILK在膽囊癌的發(fā)生以及進展中起到了重要作用。

2.7 胃癌

據(jù)Itor報道[19]，胃癌組織中ILK蛋白的表達率比正常胃組織明顯變高，且ILK表達率還與淋巴轉(zhuǎn)移顯著相關。李勝水等[20]分別就正常胃黏膜、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎伴不典型增生以及胃癌組織進行ILK陽性測定，結(jié)果提示隨著惡變的過程ILK表達率逐漸升高，提示過表達的ILK對癌癥腫瘤的浸潤生長及發(fā)生發(fā)展高度相關，甚至ILK可作為評判胃癌分期的指標之一。

2.8 胰腺癌

劉偉[21]和張鳳梅[22]先后針對ILK在胰腺癌組織中的表達及其意義進行研究，均得出ILK陽性表達率在胰腺癌較強表達，而癌旁組織中ILK的表達率明顯降低，且其表達水平與惡性程度，淋巴轉(zhuǎn)移均相關。朱相宇[23]就胰腺癌與過表達ILK的關聯(lián)進行更深一步研究實驗，更加證明了ILK過表達與胰腺癌發(fā)展的關系，更加篤定了高表達ILK對胰腺癌的發(fā)生、進展、浸潤和淋巴轉(zhuǎn)移過程的影響。

2.9 結(jié)腸癌

Marotta A曾報道[24]，結(jié)腸癌中ILK陽性表達率高于家族性腺瘤性息肉病中的ILK陽性表達率，而人正常結(jié)腸中ILK陽性表達率呈普遍偏低，每兩組間ILK表達率差異性具有統(tǒng)計學意義。隨正常結(jié)腸組織的惡變過程ILK的陽性率逐步增加，提示過表達的ILK可能為結(jié)腸癌發(fā)生甚至進展的表現(xiàn)。何靜華[25]對不同Dukes分期的結(jié)腸癌患者病理組織ILK蛋白進行測定，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中ILK陽性率高達57%,且DukesA～B期陽性表達率(68.6%)顯著高于C期結(jié)腸癌組織(40.5%)，且在不同淋巴轉(zhuǎn)移組織中差異很大。這與劉偉等[26]人實驗結(jié)果類似，ILK的表達率與腫瘤分期具有相關聯(lián)且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況直接相關，過表達ILK在結(jié)腸癌的某些成瘤相關因子和結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關的信號通路上起著關鍵作用。

2.10 膀胱癌

有研究發(fā)現(xiàn)膀胱浸潤性尿路上皮癌ILK的蛋白表達水平顯著比非浸潤性尿路上皮癌及膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤組織高，而且表達率呈依次遞減規(guī)律，正常的膀胱黏膜組織中卻未見ILK蛋白表達[27]。該研究提示ILK可能在膀胱癌的增殖、浸潤侵襲中起到了關鍵作用，而過表達的ILK也預示著膀胱癌的高度惡性、高侵襲性和預后不良。

2.11 前列腺癌

戚曉平等[28]就50例前列腺癌患者病理樣本及16例前列腺增生患者病理樣本進行ILK蛋白測定，其蛋白表達率分別為46.0%和6.2%，且隨著分化程度的升高其表達率分別為68.0%、35.7%、9.0%，隨著臨床分期升高其蛋白水平明顯增加。結(jié)論：過表達ILK在腫瘤發(fā)生進展中起促進作用，且與前列腺癌病理分化程度相互關聯(lián)，呈正相關性。

2.12 卵巢癌

Amed 等[29]針對正常卵巢組織和卵巢癌組織進行ILK檢測，結(jié)果：ILK在卵巢癌組織中明顯過表達，而對照組中未發(fā)現(xiàn)ILK蛋白，而且低分化組中ILK陽性表達水平普遍較高分化組ILK表達水平高。于翠珍[30]等又就卵巢癌組織、卵巢交界性腫瘤組織、卵巢良性腫瘤組織以及正常的卵巢組織進行ILK蛋白測定實驗。實驗表明隨卵巢腫瘤的進展其陽性率逐步上升，更加證明了過表達的ILK在增強卵巢腫瘤侵染能力中的作用。

2.13 子宮內(nèi)膜癌

李春玲[31]就子宮內(nèi)膜癌與ILK的關系進行研究，發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜ILK弱陽性表達，而子宮內(nèi)膜癌中ILK的陽性表達率顯著增高，且ILK的表達率隨子宮內(nèi)膜癌的惡性程度分級上升而增多。后葛靜[32]就29例子宮內(nèi)膜癌組織及其癌旁組織進行ILK蛋白測定，實驗得出子宮內(nèi)膜癌和癌旁組織中ILK陽性表達率依次是79. 3%和10. 3%。同時還發(fā)現(xiàn)若干擾子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細胞ILK蛋白的表達可以產(chǎn)生抑制癌細胞的增殖及侵襲效果，反向證明了高表達ILK能夠促進HEC-1B細胞增殖及遷移。

3 總結(jié)

目前已發(fā)現(xiàn)在人腦膠質(zhì)瘤、口腔癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌組織中整合素連接激酶均呈現(xiàn)出高表達。且表達程度與腫瘤的惡性程度呈正相關，還發(fā)現(xiàn)過表達ILK與腫瘤形成、浸潤以及淋巴轉(zhuǎn)移之間關系密不可分，因此推斷檢測ILK的表達率有幫助于判斷腫瘤的病期及預后。目前還有研究發(fā)現(xiàn)干擾ILK的表達后腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移能力減弱，但其具體調(diào)控通道尚需要大量實驗研究推理證實，有朝一日待該調(diào)控通道被研究證實，ILK的靶點治療將會為眾多癌癥患者帶來曙光。