功能化β-環(huán)糊精的制備及其應(yīng)用研究進展

鄭佳成 李瑞雪 史 博 吳 鐺 蘇育霞 何富安

(廣東石油化工學(xué)院 材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東 茂名 525000)

0 引言

環(huán)糊精以其分子結(jié)構(gòu)中所連接葡萄糖單元個數(shù)的不同可分為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精以及γ-環(huán)糊精。其中β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是目前科研工作中使用較多、應(yīng)用較廣的一種環(huán)狀低聚糖。

β-CD分子由7個D-吡喃葡萄糖通過1，4-糖苷鍵首尾連接，分子呈錐狀環(huán)臺或也可稱截錐狀結(jié)構(gòu)。β-CD葡萄糖單元首尾相連的環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其不存在還原性末端，因而具有一定的酸、堿穩(wěn)定性，同時這也是其溶解性較差的原因之一。β-CD內(nèi)腔中的氫原子和氧原子具有屏蔽作用，且不同位號上的氫、氧原子活性不一致，屏蔽作用在不同的位點作用大小也不均一，這一屏蔽作用使其內(nèi)腔具有較強的疏水性，而外側(cè)壁面上分布的眾多羥基增加了β-CD的親水性，結(jié)果形成了β-CD內(nèi)疏外親的親水特征[1]。β-CD的疏水空腔可為一些疏水性客體提供作用位點，進而形成主-客體包合物，成為一種引人注目的新型包和材料。

1 β-環(huán)糊精單分子的功能化改性

在β-CD的水溶液中，β-CD空腔中的疏水原子暴露在充滿水分子的環(huán)境中，水分子與疏水原子這種極性-非極性作用在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的。此時，當(dāng)合適的非極性客體分子加入到溶液中時，客體會取代水分子進入到環(huán)糊精空腔中進一步絡(luò)合形成主-客體包合物。對于客體分子與空腔結(jié)構(gòu)不吻合的情況，還可通過對環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)進行三維修飾，為特殊結(jié)構(gòu)客體提供特定的結(jié)合位點。形成包合物的功能改性方法有很多，溶液法和固相法是制備主客包合物的常用方法：溶液法包括在水溶液中制備、在懸浮液中制備以及利用滲透法制備等，制備出的包合物常為液體；固相法則有共研磨法、密閉加熱法、溫室搖動法等，此法常用于制備某些水溶性較大的包合物。能被環(huán)糊精包合的物質(zhì)很多，許多有機物、無機物、鹵素分子和稀有氣體等都可被包合。當(dāng)形成包合物后，其溶解性、穩(wěn)定性以及靶向性等理化性質(zhì)將發(fā)生明顯變化，環(huán)糊精這種奇妙的作用，使它成為一種有價值的新型包和材料，在科研工作及化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)中均有廣闊前景。

β-CD包合物在醫(yī)藥領(lǐng)域貢獻居多，當(dāng)其作為口服給藥的載體時，能提高藥物的溶解性和緩釋效果。利多卡因是一種局部麻醉藥，其局部麻醉效果優(yōu)異，但考慮麻醉持久性和對機體的相容性，一般不直接單獨使用。2018年A.Abou-Okeil、M.Rehan等人[2]利用β-CD對利多卡因進行主-客體包合改性，發(fā)現(xiàn)經(jīng)β-CD包合后的利多卡因表現(xiàn)出明顯的增溶行為，對機體的相溶性增加，且持續(xù)釋放藥物行為得到明顯改善；在包和改性的過程中，工藝參數(shù)的控制也尤為重要。黃正佳[3]等人使用阿司匹林與β-CD 包和，并利用正交實驗，探索包和過程的最佳工藝條件，其認(rèn)為，包合物綜合評價由高到低的影響依次為：包和溫度>投料比>干燥溫度>攪拌時間。由此看出：控制好包和溫度，乃是包和改性過程的關(guān)鍵。

除建立一個主-客包合物外，利用外側(cè)羥基反應(yīng)引入功能基的方案也是十分重要，這不僅要考慮引入功能基的親電性或親核性，還需考慮引入的功能基與環(huán)湖精內(nèi)腔中客體的相容性。一般來說，環(huán)糊精引入功能基改性有以下策略[4]：①直接從羥基修飾，引入新功能基；②將羥基的選擇性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性更高的基團；③將羥基的選擇性轉(zhuǎn)變?yōu)榭呻x去基團，與親核性分子反應(yīng)；④環(huán)糊精主、次面上羥基存在一定的活性差異，在某些情況下可利用這一差異對其進行選擇性修飾。

對外羥基修飾時，往往利用羥基的醚化、酯化和磺?；确绞揭胄揎椈鶊F，又或是以這些方式作為中間反應(yīng)，為后續(xù)β-CD接入其他分子提供新的化學(xué)位點。西南石油大學(xué)鄒雪梅利用環(huán)氧氯丙烷與β-CD 上羥基的醚化反應(yīng)，成功將β-CD修飾于季戊四醇上，生成一種新型季戊四醇-β-環(huán)糊精四足阻垢化合物，研究發(fā)現(xiàn)，中間帶有孤對電子的醚鍵可與環(huán)境中具親電性的Ca+形成配合物，另一方面，β-CD 的疏水空腔對Ca+具有一定的包合力，進而提高了阻垢率[5]。齊魯工業(yè)大學(xué)韓艷紅通過β-CD上的羥基與馬來酸酐的醚化反應(yīng)，生成了一種馬來酸酐-β-CD改性分子[6]，其結(jié)果是在β-CD外側(cè)引入一個活性羧基，使其分子親水性得到提高，為其后續(xù)制備新型水凝膠提供了性能較優(yōu)的原料。

2 β-環(huán)糊精聚合物的制備及其功能化

將環(huán)糊精分子通過化學(xué)鍵合或物理共混法組入高分子結(jié)構(gòu)中，分子骨架中具有眾多CD基元的高分子稱為環(huán)糊精聚合物(cyclodextrin polymers，CDPs)。

對于聚合反應(yīng)過程，利用β-CD易于與疏水單體形成包合物的性質(zhì)，能夠改進某些疏水單體的聚合，免去了有機溶劑或表面活性劑的使用，為綠色聚合提供了一定的思路。例如，甲基環(huán)糊精可與甲基丙烯酸類的疏水單體在水溶液中形成包合物，聚合過程中，環(huán)糊精會從聚合物鏈上脫離，生成的聚合物很快從溶液中沉淀出來，進而能夠?qū)Νh(huán)糊精進行有效地回收。除此之外，在特定的反應(yīng)條件下，β-CD還能調(diào)整聚丙烯腈、聚苯乙烯以及丙烯腈與苯乙烯共聚物的規(guī)整度；改變共聚反應(yīng)中各單體的競聚率；在乳液聚合中與表面活性劑配合使用，增加單體的水溶性；提高某些聚合反應(yīng)的分子量等。

對于環(huán)糊精的聚合物，目前為止并沒有系統(tǒng)化的分類原則，從結(jié)構(gòu)上可分為：① CD疏水空腔以串聯(lián)方式包結(jié)在高分子主鏈上形成項鏈狀包結(jié)絡(luò)合物，末端再以大分子基團封端固定，生成輪烷或多聚輪烷，如圖1(a)；② CD以化學(xué)鍵形式接枝于高分子支鏈上，如圖1(b)；③ CD作為交聯(lián)聚合物中的交聯(lián)點，形成三維網(wǎng)狀分子鏈，如圖1(c)；④ CD與雙官能度單體進行線形縮聚，生成線形聚合物，其空腔保留，但聚合難度較大，這種客體不確定的環(huán)糊精交聯(lián)聚合物常用作吸附材料，如圖1(d)。

圖1 環(huán)糊精聚合物的結(jié)構(gòu)示意圖

2.1 β-環(huán)糊精聚輪烷

環(huán)糊精聚輪烷主要由三部分組成，CD主體分子，作為客體的高分子鏈和封端基團。其中，聚氧化乙烯(PEO)、聚丙二醇(PPG)和PEO-PPO嵌段共聚物等是使用最多的客體高聚物。主-客分子的選擇往往依賴于兩者的包結(jié)性能，而封端基團則會影響環(huán)糊精聚輪烷的穩(wěn)定性、溶解性以及自主裝行為。

α-、β-和γ-CD都能作為主體分子，但相比于α和γ-CD，β-CD具有較好的封端效果。早期，Li、Ni等人[7]采用α-CD包結(jié)PPO-PEO-PPO三嵌段聚合物制備環(huán)糊精聚輪烷，實驗發(fā)現(xiàn)，生成的環(huán)糊精聚輪烷不穩(wěn)定，遇水解體，α-CD會從嵌段物中脫落。之后，Liu等人[8]利用β-CD包合PPG組裝環(huán)糊精聚輪烷，并以醛基化的β-CD作為封端劑，使醛基和氨基發(fā)生縮合反應(yīng)，達到封端效果。

最近，多種新型β-環(huán)糊精聚輪烷被不斷合成并報道出來，如胡翔[9]通過β-CD與PPG的主客包合作用制備出準(zhǔn)聚輪烷基糖胺聚糖類似物，發(fā)現(xiàn)含有β-CD-(SO3Na)m的聚輪烷擁有良好的抗凝血性能，且聚輪烷是否進行封端對抗凝血性能影響不大。

2.2 β-環(huán)糊精接枝聚合物

環(huán)糊精接枝聚合物也稱吊燈式環(huán)糊精聚合物，這種聚合物中的環(huán)糊精通常連接于線形高聚物的支鏈上。合成的方法通常有兩種：①環(huán)糊精與活性單體反應(yīng)，生成含CD結(jié)構(gòu)的單體，再由引發(fā)劑引發(fā)這些單體聚合，形成線形聚合物，結(jié)果使CD基元作為側(cè)基或支鏈存在于聚合物中；②環(huán)糊精與聚合物直接聚合，最典型的例子是將β-環(huán)糊精接枝到纖維素分子上，生成β-CD纖維素，能吸附工業(yè)廢水中的酚。

近年，金家宏等人[10]將β-CD接枝于聚乙烯醇(PVA)上，制備出能夠緩釋藥物的載藥水凝膠，接枝于PVA分子鏈上的β-CD使水凝膠具有良好的力學(xué)性能自愈能力，且通過調(diào)節(jié)β-CD的接枝率，可以改變水凝膠的力學(xué)性能以及凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變溫度。

2.3 β-環(huán)糊精交聯(lián)聚合物

環(huán)糊精交聯(lián)聚合物是研究的最為久遠的一類CDP，高度交聯(lián)的CD分子雖也保留了空腔，但與前兩種相比，其運動受到極大限制，因此通常只用于小分子的吸附，不具有聚輪烷和接枝聚合物的自組裝功能，在應(yīng)用上存在一定局限性。盡管自主裝效果不盡人意，但CDP仍具有交聯(lián)體型結(jié)構(gòu)所帶來的優(yōu)勢。

Fe3O4磁性納米粒子是一種超順磁粒子，在酶的固定、DNF傳輸、生物傳感、分離及靶向給藥系統(tǒng)等方面具有廣大的前景。但由于其極易被氧化而大幅降低磁性，極大限制了Fe3O4磁性納米粒子的應(yīng)用，對其進行表面修飾的方法之一是通過在Fe3O4表面包覆一層聚合物，防止粒子的團聚和氧化。李瑞雪等人[11]在β-CD的堿性溶液中，通過對Fe3O4納米粒子的表面進行交聯(lián)反應(yīng)，制備出交聯(lián)β-環(huán)糊精聚合物/ Fe3O4復(fù)合納米顆粒。其中，環(huán)糊精交聯(lián)結(jié)構(gòu)不僅可有效防止Fe3O4磁性納米粒子的團聚和氧化，還能讓Fe3O4磁性粒子彼此之間保持距離，分散均勻，充分發(fā)揮其在特定場強和居里點溫度下表現(xiàn)出的超順磁性效果，在靶向藥物載體和化學(xué)物質(zhì)分離方面都擁有廣闊的應(yīng)用前景。

2.4 β-環(huán)糊精線形聚合物

環(huán)糊精外側(cè)具有眾多的可反應(yīng)性羥基，可直接作為反應(yīng)基團進行縮聚，形成的縮聚物稱為環(huán)糊精線形縮聚物，羥基也可經(jīng)改性后(例如甲基化、磺化、醛化)再縮合形成聚合物。若直接以羥基作為反應(yīng)基團，則需嚴(yán)格控制反應(yīng)程度，防止交聯(lián)。一般來說，在環(huán)糊精線形聚合物中，環(huán)糊精基元通常作為載體或增溶功能應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域中對藥物控制釋放行為的研究。例如，黃治等人[12]利用縮醛化反應(yīng)將醛基化的β-CD與聚乙烯醇(PVA)縮聚得到聚乙烯醇固載β-環(huán)糊精(PVA-β-CD)的線形環(huán)糊精高分子，其通過研究PVA-β-CD與喜樹堿(CPT)的包和作用發(fā)現(xiàn)：①環(huán)糊精的包和作用極大地提高了水難溶性藥物(這里指CPT)在水中的溶解度和穩(wěn)定性。②在不同pH條件下探究藥物釋放行為的過程中發(fā)現(xiàn)，決定藥物的釋放速率的主要因素是藥物在水中的溶解度，因此環(huán)糊精在此起到的包和增溶作用，能夠提高藥物的釋放速率和釋放量，提高其生物利用率。

3 總結(jié)與展望

本文對單分子功能化β-環(huán)糊精和四類主要的功能化β-環(huán)糊精聚合物的制備及應(yīng)用研究進展進行了概述。如前所述，β-環(huán)糊精不僅無毒無害，且在制藥方面對藥物緩釋、增溶都獨具一色。值得一提的是，β-環(huán)糊精在包合過程中不僅可使客體分子增溶，而且自身難溶于水的缺點也得到改善，這為改變其主體溶解度提供了可能性。隨著應(yīng)用需求的擴展、學(xué)科交叉的深入，各種新型的單分子功能化β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精功能化聚合物不斷涌現(xiàn)出來?？梢灶A(yù)見，β-環(huán)糊精的功能化改性或?qū)⒊蔀橐环N普遍的趨勢，在不久的將來能夠為醫(yī)藥化工、節(jié)能環(huán)保、生物催化等方面做出更多貢獻。