滋養(yǎng)細胞腫瘤耐藥性的相關因素研究

馮文珺

（右江民族醫(yī)學院 研究生院，廣西 百色）

0 引言

妊娠滋養(yǎng)細胞疾病是一組與異常妊娠相關的疾病，源于滋養(yǎng)細胞的病變，該病的發(fā)病率不高，可治愈，但對育齡期婦女的生殖功能有很大的影響。而GTN是胎盤滋養(yǎng)細胞發(fā)生惡性增生而形成的腫瘤，幾乎均發(fā)生于妊娠后，60%繼發(fā)于葡萄胎，30%繼發(fā)于流產，余繼發(fā)于足月妊娠或異位妊娠[1]。GTN從組織學上分類包括絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎、胎盤部位滋養(yǎng)細胞、上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤及非典型胎盤部位結節(jié)5類，其中侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌較為常見。GTN對化療敏感，治療原則以化療為主，根據患者病情可結合手術治療、放療等，是可以通過化療治愈的少數實體腫瘤之一，其化療治愈率達80%-90%，仍有部分患者因化療過程中發(fā)生耐藥而導致治療失敗。本文通過歸納、分析GTN臨床治療耐藥性的相關文獻，總結GTN化療耐藥性的相關因素，為GTN臨床治療提供有力依據，從而提高治愈率。

1 耐藥型GTN的診斷

GTN患者對于化療方案的療效具有個體差異性，部分患者在化療過程中對化療藥物出現耐藥，導致化療療效差甚至治療失敗，病情進一步進展，從而影響患者的生存周期。GTN患者對于化療藥物是否出現耐藥性，需根據既往診療過程中患者血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）水平變化及影像學檢查結果診斷：連續(xù)2-3個化療療程后血清HCG未呈對數下降、或持平臺狀甚至呈上升趨勢，或影像學檢查提示腫瘤未縮小甚至增大或出現新病灶（則為出現耐藥性）[2]。

2 耐藥型GTN的相關因素

2.1 發(fā)病年齡與GTN耐藥的關系

鎮(zhèn)瀾等[3]專家學者經研究得出，對于低危GTN耐藥，把年齡這個相關因素分別以25歲、30歲、35歲、40歲為界限分為4組，經過單因素分析后，得出P值分別為0.089、0.065、0.411、1.000，差異均無統(tǒng)計學意義。有學者研究[4]發(fā)現，低危GTN患者中，5-6分組使用單藥化療的病例中，耐藥組≥40歲的比例明顯高于敏感組，故得出結論，年齡≥40歲可能是5-6分組低危GTN患者發(fā)生耐藥的高危因素之一。

2.2 前次妊娠的性質與GTN耐藥的關系

葡萄胎在FIGO中評分為0分，但也有研究[5]表明葡萄胎與低危GTN相關，因此前次妊娠的性質是否影響GTN耐藥尚存爭議。

Maestá等[5]學者研究得出前次妊娠為完全性葡萄胎的低危GTN患者化療后血清HCG達到完全緩解所需時間明顯多于前次妊娠為部分性葡萄胎的低危GTN患者（P＜0.001）。此外朱建平[6]經研究表明，在76例高危GTN患者中，前次妊娠為足月產的患者耐藥率為22.78%，前次妊娠為不足月產的患者耐藥率為10.11%，P=0.026，差異有統(tǒng)計學意義，即前次妊娠為足月產可能是GTN的耐藥相關因素。

2.3 距前次妊娠的時間與GTN耐藥的關系

前次終止妊娠距初次化療的間隔越長，FIGO預后評分越高，預后越差。病情進展快，如初始化療前時間較長，病情可能發(fā)生進一步惡化、轉移，化療療效差，患者產生耐藥性風險越大。

有研究[6]表明，距前次妊娠時間＜7個月的低危GTN患者有84例，其中25例發(fā)生耐藥；距前次妊娠時間≥7個月的低危GTN患者有14例，其中10例發(fā)生耐藥，P=0.003，差異有統(tǒng)計學意義，故認為距前次妊娠的時間長短是低危GTN耐藥的影響因素之一。吳曉東等[7]學者認為以MTX單藥化療為治療方案，對FIGO 0-6分的GTN患者進行治療，終止妊娠與初次化療時間間隔≥7個月的GTN患者出現耐藥的比例顯著高于敏感組。

2.4 初始化療前HCG的水平與GTN耐藥的關系

鎮(zhèn)瀾的研究[3]將研究對象根據初始化療前HCG值分別以1000U/L、5000U/L為界限分為兩組，對于低危GTN患者，以初始化療前hCG的水平作為耐藥性的單因素分析，P值結果分別為0.241、0.001，即化療前HCG＞5000U/L是低危GTN耐藥的影響因素之一。

血hCG值不同在FIGO評分系統(tǒng)中占不同權重，Taylor等[8]認為血HCG＞105IU/L與耐藥關系更密切，在針對低危GTN的研究中發(fā)現，血HCG＞105IU/L與血hCG≤105IU/L的耐藥率分別為84%、34%，差異具有統(tǒng)計學意義（P≤0.05）。

2.5 妊娠次數

通過查閱大量文獻，發(fā)現目前暫無研究將妊娠次數作為影響因素納入。但有研究[9]證實，妊娠次數≥4次的患者絨癌發(fā)病率（52%）明顯高于侵蝕性葡萄胎（18.87%）。FIGO預后評分中，侵蝕性葡萄胎評分為0，絨毛膜癌評分為1，可影響預后評分，同時FIGO評分0-4分組與5-6分組是GTN耐藥性的相關影響因素。

2.6 轉移病灶的數量及大小與GTN耐藥的關系

王雯雯等[10]專家學者的研究得出，最大腫瘤大小為3-5cm時GTN耐藥率為33%，＜3cm時為5.2%，無≥5cm病例；GTN患者無轉移病灶、有1-4個轉移病灶、有5-8個轉移病灶的耐藥率分別為10.6%、37.5%、100.0%。故可認為病灶大、轉移病灶多的患者發(fā)生耐藥的風險較高。除此之外，GTN的耐藥也與腫瘤組織對化療藥物的敏感性有關。

2.7 病理結果與GTN耐藥的關系

絨癌在初始化療后是否會出現耐藥，目前仍存在爭議。

Chapman-Davis等[11]的研究發(fā)現絨毛膜癌患者的耐藥率為31%，非絨毛膜癌患者的耐藥率為17%，P=0.028，差異有統(tǒng)計學意義，故認為病理結果提示為絨癌的低危GTN患者，發(fā)生耐藥的風險較高。

2.8 FIGO預后評分與GTN耐藥的關系

FIGO預后評分將GTN患者分為3組：0-6分為低危組，7-12分為高危組，≥13分為極高危組。朱建平[6]的研究中，高危GTN患者的耐藥率為19.12%，極高危組耐藥率為75%，得出如下結論：對于高危GTN患者，FIGO評分≥13分的患者已發(fā)生耐藥。而對于低危GTN患者，Chapman-Davis等研究[11]顯示FIGO預后評分0-2分、3-4分、5-6分組的耐藥率分別為13%、32%、48%，P＜0.0001，認為低危GTN患者隨著FIGO評分的升高，耐藥率也隨之升高。

2.9 治療不規(guī)范與GTN耐藥的關系

初始化療方案的選擇對GTN患者耐藥有一定影響。另外，化療藥物的毒副反應使患者醫(yī)從性降低，不遵醫(yī)囑按時就醫(yī)行化療治療，致使病情進一步發(fā)展，化療效果差，甚至出現耐藥。

2.10 化療方案與GTN耐藥的關系

不同化療藥物和方案的選擇也對耐藥的產生有一定影響。對于低危GTN患者，陳夢捷等[4]的研究數據如下：在低危GTN0-4分組中，使用5-FU+KSM±VCR±Vp-16方案與使用MTX+KSM方案耐藥率差異無統(tǒng)計學意義。但在5-6分組中，兩種方案的耐藥率分別為0、33.3%（P=0.037），可認為不同化療方案的選擇，對于低危GTN5-6分組的耐藥性有影響。

3 小結

GTN患者在化療過程中的耐藥性受多種因素影響，直接影響患者化療療效及預后[12]。通過既往研究已知，血HCG＞105IU/L、高預后評分、不規(guī)范治療以及全身廣泛轉移是GTN耐藥的高危因素。部分因素是否與耐藥性有關尚存爭議，例如發(fā)病年齡、前次妊娠的性質、距前次妊娠時間等。通過學習國內外專家學者的文獻及資料，分析探討GTN耐藥型的影響因素，對GTN患者出現耐藥的因素有初步的了解及認識。本研究研究GTN患者出現耐藥的高危因素，對于有高危因素的患者，根據個體化差異選擇合適的化療方案，以及其他輔助治療方案、補救方案，從而降低患者在治療過程中出現耐藥性的概率，提高治愈率。