富血小板血漿在骨科疾病治療中的研究進(jìn)展

梁朝鑫，周安遠(yuǎn)，吳立蔚，舒克鋼，蔡金宏，林春博，羅道明，李小峰，楊 淵

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西 南寧 530021；3.廣西骨傷醫(yī)院，廣西 南寧 530012；4.廣西醫(yī)大開元埌東醫(yī)院，廣西 南寧 530028)

富血小板血漿(Platelet-rich plasma，PRP)是通過離心全血而得到的高濃度血小板血漿，內(nèi)含多種“活化”的生長因子，將其局部注射后，可促進(jìn)口的愈合和組織的快速再生[1]。近年來，富血小板血漿應(yīng)用于骨科疾病治療的基礎(chǔ)和臨床研究已成為熱點(diǎn)，現(xiàn)就PRP制備及其在骨折、骨性關(guān)節(jié)炎、肌腱韌帶損傷、肌肉創(chuàng)面損傷等骨科疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及療效研究進(jìn)行綜述，為臨床治療骨科疾病提供參考。

1 PRP的制備

PRP的制備有多種不同的方法，每種制備方法的目的在于產(chǎn)生具備特定生物作用并因此具備特定臨床應(yīng)用的最終產(chǎn)品。因此，PRP不僅僅是一種包含血漿和高濃度血小板的單一血液衍生物。迄今為止，關(guān)于PRP的制備尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前較普遍的制備方法是基于血漿和血沉棕黃層的方法[2]。常使用的雙重離心方法，離心力(350～2008 g)和總離心時(shí)間(5～21 min)都不盡相同[3]。第一次離心分離將使血漿中的紅細(xì)胞與血漿分離，血漿中含有血小板、白細(xì)胞和凝血因子，將紅細(xì)胞與貧血小板血漿和含有濃縮血小板和白細(xì)胞的“血沉棕黃層”分開。第二次離心將血小板和白細(xì)胞與血漿中的少量紅細(xì)胞精細(xì)分離。通過兩次離心產(chǎn)生了PRP，并將其與貧血小板血漿分離出來，從而不受到大量紅細(xì)胞的干擾[4]。通過雙重分離法得到的PRP既可以直接注射到患者體內(nèi)，也可以在使用前通過添加氯化鈣或凝血酶“激活”，然后促使PRP釋放出各種生長因子[5]。

2 PRP治療骨折

研究[6-7]表明，血小板在骨折愈合中起著非常重要的作用，并參與骨折部位復(fù)雜的炎癥反應(yīng)的形成，也會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖。PRP從自體血液中獲得，無免疫排斥反應(yīng)，且制作簡(jiǎn)單，對(duì)自身損傷小，因此在骨折中的應(yīng)用有效且安全，利用其提供的生長因子可以促進(jìn)骨折愈合。Wang等[8]將PRP應(yīng)用到四肢骨折術(shù)后萎縮性骨折不愈合，通過透視定位在局麻穿刺下于骨折斷端注射PRP 13～20 ml，隨訪6～12個(gè)月后，X線片復(fù)查證實(shí)臨床應(yīng)用PRP注射骨折斷端間治療萎縮性骨折不愈合療效可靠。Badeliolu等[9]將PRP用于假性關(guān)節(jié)炎手術(shù)，觀察其對(duì)骨折愈合率和骨折愈合時(shí)間的影響，結(jié)果顯示PRP組骨折愈合時(shí)間為5.3個(gè)月(3～9個(gè)月)，對(duì)照組為11.3個(gè)月(6～12個(gè)月)，兩組之間骨折愈合時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此認(rèn)為PRP可減少骨折愈合時(shí)間，促進(jìn)了骨折斷端的快速生長。

3 PRP治療骨性關(guān)節(jié)炎

骨性關(guān)節(jié)炎是一種退化性骨骼肌肉疾病，影響關(guān)節(jié)的所有組織，包括軟骨、骨、韌帶和肌肉，通常累及膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)。長期以來，一直認(rèn)為其發(fā)生率的增長與人口老齡化和肥胖有關(guān)。在對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎患者的治療可以分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療。近年來在非手術(shù)治療中，關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射治療骨性關(guān)節(jié)炎獲得了廣泛關(guān)注。

3.1 膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA) 非手術(shù)治療是其基礎(chǔ)方案，常用方法有口服非甾體抗炎藥、局部理療和藥療以及關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸鈉等。隨著PRP技術(shù)的日趨成熟，近年來其應(yīng)用于KOA的治療逐漸成為研究熱門。在一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究者將PRP應(yīng)用于輕度至中度KOA患者，在超聲指導(dǎo)下比較了PRP注射和透明質(zhì)酸(HA)注射后1年的效果，結(jié)果顯示兩組間在西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)疼痛評(píng)分方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是在國際膝關(guān)節(jié)評(píng)分委員會(huì)(IKDC)評(píng)分和視覺模擬量表(VAS)評(píng)分中PRP優(yōu)于HA，且與其他患者相比，輕度KOA和較低體重指數(shù)患者病情改善更顯著。此外，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP使促炎標(biāo)志物白細(xì)胞介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)降低，故認(rèn)為PRP的抗炎特性可能有助于改善KOA癥狀[10]。王一帆等[11]通過不同濃度自體PRP治療KOA，發(fā)現(xiàn)使用不同血小板濃度的PRP治療后，各組患者膝關(guān)節(jié)功能均得到不同程度的改善，但PRP最佳濃度仍未確定。相對(duì)于自體PRP注射，Bottegoni等[12]研究了60例受血液系統(tǒng)疾病影響而不能使用自體PRP的KOA患者，這些患者接受了3次同種異體PRP注射(每次間隔2周)，依據(jù)IKDC和膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果(KOOS)評(píng)分，基礎(chǔ)評(píng)估與在第2、6個(gè)月的VAS評(píng)分相比都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯改善，90%患者對(duì)治療6個(gè)月后的效果感到滿意，該研究表明同種異體PRP具有出色的安全性，且對(duì)KOA療效顯著，但對(duì)于某些不適合自體PRP治療的老年KOA患者，只有短期臨床改善。不管是自體PRP還是同種異體PRP，在治療KOA中均顯示出積極的作用，可減輕患者疼痛、改善癥狀、提高生活質(zhì)量。

3.2 髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(HOA) 目前臨床上普遍的共識(shí)是減輕患者疼痛，改善髖關(guān)節(jié)功能，防止進(jìn)一步退化，但迄今為止尚未有提出終止HOA過程的可靠方法。Mikel等[13]研究發(fā)現(xiàn)PRP注射治療可減輕HOA患者疼痛并改善其功能，且具有可靠的安全性和有效性。Mauro等[14]研究表明，HOA患者可能受益于HA注射聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[15]中，研究者隨機(jī)將100例HOA患者分兩組后分別使用PRP、HA治療，1、3、6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)疼痛(VAS評(píng)分)和功能(Harris評(píng)分)有顯著改善，12個(gè)月后改善程度雖不明顯，但與基礎(chǔ)評(píng)估相比仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP在功能改善和疼痛減輕方面與HA一樣安全有效，然而療效是暫時(shí)的，隨訪結(jié)束時(shí)臨床評(píng)分逐漸出現(xiàn)惡化。PRP可能是治療早期HOA的有效手段，能夠起到緩解疼痛的作用，并且可能具有預(yù)防作用，但隨著HOA病情的發(fā)展，PRP注射只能起到短暫的療效，未能持續(xù)有效發(fā)揮作用，因此PRP治療或預(yù)防HOA的研究仍需進(jìn)一步探索。

4 PRP治療肌腱韌帶損傷

常見的肌腱韌帶損傷主要包括肱骨外上髁炎、肩袖損傷、腕管綜合征、跖筋膜炎、髕腱炎、前交叉韌帶損傷等。在臨床上，常使用糖皮質(zhì)激素緩解局部癥狀，但炎癥或損傷的修復(fù)需要較長時(shí)間。有研究[16-17]表明PRP能促進(jìn)腱細(xì)胞快速增殖。

4.1 肱骨外上髁炎 它又稱“網(wǎng)球肘”，是前臂伸肌肌肉骨骼疼痛的常見原因之一。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[18]研究了韌帶和肌腱損傷中PRP的使用，發(fā)現(xiàn)PRP注射治療明顯緩解了因肱骨外上髁炎引發(fā)的疼痛。Xu等[19]一項(xiàng)含有 7 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(包括515例患者)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，治療6個(gè)月后，PRP注射組在疼痛評(píng)估及功能恢復(fù)方面比皮質(zhì)類固醇激素注射組效果更顯著。另一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包含461例患者)的薈萃分析[20]表明，在緩解疼痛和功能改善方面，短期內(nèi)類固醇激素注射較PRP注射效果好，而在遠(yuǎn)期評(píng)估中，PRP更具有優(yōu)勢(shì)且安全性良好。盡管這些數(shù)據(jù)證實(shí)了在保守治療中PRP對(duì)緩解疼痛和肘部功能改善均起到了有益的臨床效果，但由于缺乏與手術(shù)組進(jìn)行比較，我們無法明確PRP的最終可靠療效。Merolla等[21]比較了關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)與富血小板血漿注射2年后治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在短、中期兩組均得到疼痛緩解和功能改善，但2年后PRP治療組疼痛加重。因此，使用PRP注射治療肱骨外上髁炎是有效、安全的，但其療效沒有手術(shù)治療長久，在臨床中對(duì)輕、中度患者或許是較好的治療方式。

4.2 肩袖損傷 這是臨床常見的運(yùn)動(dòng)損傷，常發(fā)生于中老年患者，可導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)疼痛和功能活動(dòng)障礙。目前關(guān)于PRP注射治療肩袖損傷的臨床隨機(jī)對(duì)照研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[18]表明，PRP注射治療可緩解因肩袖損傷引發(fā)的疼痛。有研究[22]將肩袖損傷患者隨機(jī)分為PRP注射組和皮質(zhì)類固醇注射組，結(jié)果顯示兩組患者疼痛均有不同程度改善；相對(duì)于皮質(zhì)類激素注射，盡管PRP注射6個(gè)月后未顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，但在3個(gè)月時(shí)觀察到了更有利的臨床結(jié)果，因此肩峰下RPP注射可能是皮質(zhì)類固醇注射較好的替代方法。而另一項(xiàng)研究[23]也表明，皮質(zhì)類固醇注射可短期緩解疼痛，改善功能和生活質(zhì)量，而PRP注射劑可長期保持療效。盡管如此，并不是所有的研究都證實(shí)PRP在肩袖損傷的治療中有可靠的療效。在關(guān)于術(shù)后恢復(fù)的研究[24]中，肩袖大撕裂修補(bǔ)術(shù)后的PRP組和非PRP組間再撕裂率不緊沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅在中、小撕裂術(shù)后PRP組可降低再撕裂率。鄧波等[25]發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合PRP修復(fù)肩袖撕裂可以改善患者術(shù)后早期的肩關(guān)節(jié)功能活動(dòng)，也降低了復(fù)發(fā)率，但是對(duì)于術(shù)后遠(yuǎn)期肩關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面沒有明顯改善作用，故使用PRP盡管在疼痛和功能上有改善，但在遠(yuǎn)期療效上仍需進(jìn)一步研究。

4.3 腕管綜合征(CTS) 這是常見的周圍神經(jīng)卡壓性疾患，非手術(shù)治療方法包括支具制動(dòng)和皮質(zhì)類固醇注射等。Senna等[26]將98例輕中度特發(fā)性CTS患者分為PRP注射組和類固醇注射組，并在超聲引導(dǎo)下分別注射PRP或糖皮質(zhì)激素，在治療3個(gè)月后，結(jié)果顯示在改善疼痛VAS評(píng)分及遠(yuǎn)端感覺潛伏期和功能域評(píng)分方面，PRP注射組明顯優(yōu)于類固醇注射組。研究[27]表明，對(duì)中度至重度特發(fā)性CTS患者進(jìn)行PRP治療后，第6個(gè)月的波士頓腕管綜合征問卷調(diào)查(BCTQ)功能評(píng)分以及注射后第12個(gè)月橫截面積均有明顯改善，證明PRP可在注射后1年內(nèi)提供明確的治療效果。一項(xiàng)針對(duì)497例CTS患者的研究[28]比較了5種治療方法(5%葡萄糖、PRP、夾板、皮質(zhì)類固醇和0.9%氯化鈉溶液)的效果，發(fā)現(xiàn)在緩解疼痛和改善感覺方面，5%葡萄糖和PRP注射治療要優(yōu)于夾板、皮質(zhì)類固醇和0.9%氯化鈉溶液；但在功能恢復(fù)方面，夾板要優(yōu)于PRP注射。

4.4 跖筋膜炎 它是足跟痛的常見原因，常使用類固醇注射治療，可以在短期內(nèi)緩解疼痛，但不能持久。有研究[29]顯示，PRP治療在6個(gè)月和12個(gè)月的疼痛評(píng)估與功能改善方面要優(yōu)于皮質(zhì)類固醇治療。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)，在1年隨訪中PRP組比類固醇組具有更低的疼痛評(píng)分，因此研究者認(rèn)為PRP注射比類固醇注射能更好地改善疼痛和功能?？傊?，局部注射PRP是治療慢性跖筋膜炎的有效選擇，但隨著時(shí)間的推移，使用PRP得到的改善能否持續(xù)及有無并發(fā)癥尚未明確。

4.5 髕腱炎 它是由于膝部過度勞累、勞損、受涼或者外傷而導(dǎo)致的無菌性炎癥。在一項(xiàng)包括2530例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究[31]中，研究者通過長期隨訪[平均(15.1±11.3)個(gè)月]對(duì)比了幾種非手術(shù)方法治療髕腱炎的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多次PRP注射的療效優(yōu)于離心訓(xùn)練、體外沖擊波療法、單次PRP注射等。而另一項(xiàng)研究[32]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于應(yīng)選擇手術(shù)治療的重度慢性髕腱炎患者，進(jìn)行PRP注射治療4個(gè)月后 VAS評(píng)分改善不佳且在12個(gè)月發(fā)生惡化。因此，PRP注射治療與其他方式的保守治療相比具有一定優(yōu)勢(shì)，但將PRP注射作為手術(shù)替代方法，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究和分析。

4.6 前交叉韌帶(ACL)損傷 它是常見運(yùn)動(dòng)損傷之一。ACL斷裂后需要手術(shù)治療來恢復(fù)膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性。部分撕裂后則傾向于非手術(shù)治療，如康復(fù)訓(xùn)練或PRP注射等。有研究[33]發(fā)現(xiàn)，在ACL重建術(shù)中局部注射PRP可減輕患者術(shù)后疼痛，尤其在術(shù)后2個(gè)月疼痛明顯緩解。另一項(xiàng)研究[34]發(fā)現(xiàn)PRP注射在ACL重建術(shù)后可促進(jìn)移植物的成熟。Walters等[35]還發(fā)現(xiàn)，PRP能緩解髕骨缺損引起的疼痛且治療效果可靠，但是PRP治療并不能長期緩解ACL重建術(shù)后膝關(guān)節(jié)的疼痛。Davey等[36]研究表明，使用PRP治療并不能改善移植物成熟、降低術(shù)后疼痛以及ACL重建術(shù)后的功能恢復(fù)。目前對(duì)于PRP修復(fù)ACL一直存在爭(zhēng)議，雖然PRP可能會(huì)促進(jìn)移植物成熟和緩解術(shù)后疼痛，但仍需更多臨床研究進(jìn)行證實(shí)，況且使用PRP代替手術(shù)治療修復(fù)ACL的研究也不充足，因此PRP在ACL損傷的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索。

5 PRP治療肌肉損傷及創(chuàng)面

5.1 肌肉損傷 在肌肉組織的修復(fù)過程中，早期為組織周圍的炎癥反應(yīng)，之后是肌組織的修復(fù)和重塑階段，其生理基礎(chǔ)是通過多種生長因子參與細(xì)胞的增殖和分化，從而促進(jìn)肌肉結(jié)構(gòu)的恢復(fù)[37]。Rossi等[38]將75例急性肌肉損傷運(yùn)動(dòng)員分為兩組，一組注射PRP，另一組不做任何干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PRP注射與康復(fù)計(jì)劃相結(jié)合縮短了重返運(yùn)動(dòng)的時(shí)間，并且PRP組患者在所有時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，而在恢復(fù)運(yùn)動(dòng)后的第2、12、24個(gè)月的隨訪中兩組復(fù)發(fā)率比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明PRP可緩解急性肌肉損傷帶來的疼痛，且能促進(jìn)肌肉組織的恢復(fù)，但對(duì)于復(fù)發(fā)率并沒有明顯改善。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[39]發(fā)現(xiàn)，PRP注射治療可明顯縮短急性腘繩肌損傷患者的康復(fù)時(shí)間，但在VAS評(píng)分方面PRP組并沒有明顯優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究[40]結(jié)果表明，對(duì)急性腘繩肌損傷的運(yùn)動(dòng)員，使用PRP注射治療的療效不顯著，這一結(jié)論與Grassi等[41]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果相一致。因此，對(duì)于PRP在急性肌肉損傷中的應(yīng)用，目前仍缺乏有效可靠的證據(jù)。

5.2 創(chuàng) 面 創(chuàng)面愈合包括炎癥期、增殖期和重塑期三個(gè)過程[42]。清創(chuàng)術(shù)后隨著營養(yǎng)物質(zhì)的流失，會(huì)發(fā)生創(chuàng)面不愈合，這一直是臨床常見的難題。如果繼發(fā)壞死性軟組織感染，則不愈合的概率會(huì)大大增加。Rainys等[43]在一項(xiàng)包含69例慢性下肢潰瘍難愈合創(chuàng)面患者的前瞻性試驗(yàn)中，PRP組使用自體PRP凝膠而對(duì)照組不使用，在治療8周后，發(fā)現(xiàn)兩組患者均觀察到肉芽組織明顯覆蓋創(chuàng)面，且PRP組傷口愈合面積要大于對(duì)照組。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究[44]發(fā)現(xiàn)，PRP可以減少皮膚移植供體的傷口愈合時(shí)間。對(duì)于病情較差、難以提供自體PRP的患者，有研究[45]表明同種異體PRP在治療慢性難治性傷口方面明顯縮短了愈合時(shí)間。

6 結(jié) 語

目前，PRP在骨科的應(yīng)用越來越廣泛。PRP的獲取方式便捷，對(duì)人體傷害小，其高濃度的血小板富含的多種生長因子能促進(jìn)組織愈合，相對(duì)于其他治療方式，其效果更顯著，這為骨科醫(yī)生提供了一個(gè)有吸引力的治療方案。但PRP的使用仍存在一些局限性，需要標(biāo)準(zhǔn)化制備方法[46]。雖然PRP可能對(duì)年輕患者和結(jié)構(gòu)變化較小的患者作用更佳，但還需要進(jìn)一步研究以確定PRP在骨與軟組織損傷治療中的作用機(jī)制。另外，由于臨床上大多數(shù)領(lǐng)域尚未確定理想的血小板、白細(xì)胞和生長因子濃度，因此需要進(jìn)行更多的研究，也需要更長的隨訪時(shí)間。