中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）在炎癥性疾病中的研究進展

王鈺，賈寒，忽勝和

（大理大學臨床醫(yī)學院，云南 大理 671000）

0 引言

中性粒細胞- 淋巴細胞比值（Neutrophil to Lymphocyte ratio，NLR）是指外周血中性粒細胞與淋巴細胞絕對值的比值，中性粒細胞和淋巴細胞是免疫系統(tǒng)中兩種主要的細胞類型，中性粒細胞計數(shù)反映炎癥的持續(xù)，淋巴細胞計數(shù)代表免疫調節(jié)途徑，NLR 能夠更好地反映機體不同的炎癥狀態(tài)，因其具有易獲得、檢測快速、靈敏度高、價格低廉、無侵襲性等優(yōu)點已成為公認的全身炎性反應的良好指標之一[1]。近年來發(fā)現(xiàn)NLR 參與炎癥反應和免疫反應的調節(jié)，并發(fā)揮重要作用。

據研究，NLR 作為炎癥反應的可靠預測因子與多種疾病相關，在癌癥[2]、心血管疾病[3]、呼吸道疾病[4]、腎臟疾病[5]等多個系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病的診療評估及預后判斷中起到關鍵作用。在炎癥性疾病中，NLR 會隨著某些疾病的進展而改變，這種改變與某些疾病嚴重程度是一致的[6]，因此成為研究的重點。目前，評估炎癥性疾病病情和預后的感染相關生物標志物主要有白細胞（white blood cell，WBC）總數(shù)、中性粒細胞數(shù)量、降鈣素原（PCT）、C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥指標，但血細胞計數(shù)作為一項常規(guī)檢測，相比較測定血清其他炎癥標志物，更為常見。臨床醫(yī)生可以通過快速獲取NLR，來初步評估患者的炎癥狀態(tài)，從而采取相應的干預措施。本文將對NLR 在炎癥性疾病中的研究進展做一綜述。

1 NLR 與急性胰腺炎（Acute pancreatitis, AP）

NLR 在診斷急性胰腺炎嚴重程度中，具有良好的敏感性和特異性，是一種潛在的、與經典APACHE-II 評分系統(tǒng)和Ranson 評分具有相同診斷價值的生物標志物。研究表明，中性粒細胞減少程度與AP 的預后改善有關，淋巴細胞增多程度與AP 的嚴重程度有關。NLR 可以利用中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)的變化來對炎癥進展的程度做出快速反應，是一種更全面的生物標志物，并可作為判斷AP 嚴重程度的預測指標[1]。一般來說，NLR 隨炎癥程度的增加而增加[7]。基于Gao 等人的研究，WBC、NLR、CRP、BUN、Cr、AST 和TBI 重度組明顯高于輕、中重度組，其中，NLR 與重癥急性胰腺炎的相關性最高[8]。相比較 APACHE-II 評分系統(tǒng)需要收集很多指標，其中有些指標在普通病房無法收集以及Ranson 評分需要48 小時才能完成，這將會錯過急性胰腺炎治療的最佳時間來說，NLR 更為簡易獲得、檢測快速,在早期即可判斷急性胰腺炎的嚴重程度及預測其預后[1]。越來越多的研究表明，NLR 與急性胰腺炎關系密切，在急性胰腺炎疾病的早期，可以通過檢測NLR 的升高來發(fā)現(xiàn)復雜病例，同時在降低高發(fā)病率和死亡率中具有相當重要的意義。

2 NLR 與潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis, UC)

NLR 在UC 患者中升高,可反映疾病嚴重程度和活動度。在潰瘍性結腸炎的炎癥過程中，中性粒細胞增多，淋巴細胞減少, NLR 水平升高,提示NLR 可成為診斷和評估UC 的血清學標志物。Posul 等人的研究認為NLR 簡易獲得，可作為評估潰瘍性結腸炎活動度的亞臨床指標。中重度UC 患者的淋巴細胞計數(shù)顯著低于輕度UC 患者，中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、NLR、MLR 則顯著升高。然而，盡管研究表明NLR在反映潰瘍性結腸炎活動狀況中的敏感性和特異性較好，但各指標在UC 緩解期與活動期之間的相互關系仍具有一定的局限性，因此，進一步研究各指標間的相互關系在診斷潰瘍性結腸炎嚴重程度中具有較高的診斷價值[9]。

3 NLR 與感染性疾病

3.1 NLR 與細菌感染

3.1.1 NLR 與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）

NLR 與Hp 相關胃炎及胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。雖然侵襲性方法檢測Hp 感染是最可靠的，但上消化道內窺鏡對兒童的檢測難度大，因此，NLR 作為非侵入性炎癥標志物，有益于檢測Hp 感染[10]，研究表明，Hp 陽性患者NLR 平均值較高，NLR 值的升高與幽門螺桿菌胃炎的嚴重程度相關，并且在成功治療和根除Hp 后，升高的NLR 值可以恢復到正常水平[11]。因此，NLR 的評估不僅可以作為Hp 誘導成為胃炎的初步診斷，而且可以用于根除Hp、治療成功后患者的隨訪。但Hp對胃炎和其他胃腸道疾病發(fā)生發(fā)展過程中NLR 和MPV 之間關系變化尚不明確，仍需進一步探究。

3.1.2 NLR 與膿毒癥

NLR 可以作為細菌感染的預測因子，也可以聯(lián)合CRP 或PCT 來預測膿毒性休克的發(fā)生。研究表明，在膿毒癥的預測中，膿毒癥患者NLR 顯著高于對照組, CRP 聯(lián)合NLR 可以改善感染性休克預測，Jiang 等人發(fā)現(xiàn)，NLR 可以預測膿毒癥休克的發(fā)生。結合CRP 或PCT 值來看,高NLR 是膿毒性休克的高預測因子,有助于鑒別因敗血癥性休克而導致的多器官衰竭患者[12]，NLR 升高預示膿毒癥患者預后不良[7]。相比較單純的中性粒細胞計數(shù)或淋巴細胞計數(shù)，NLR 在預測患者生存時更加可靠，可作為炎癥指標為膿毒癥休克的發(fā)生做出預測，同時也可作為膿毒癥患者的預后生物標志物。

3.2 NLR 與病毒感染

3.2.1 NLR 與流感

NLR 在篩查流感病毒的感染中起關鍵作用。與中性粒細胞和淋巴細胞相比，NLR 和PNR 在流感病毒感染和細菌感染之間具有更大的差異(P＜ 0.01)，NLR 具有較高的敏感性，是篩查流感病毒感染患者的較好診斷工具。據研究，RBC、Hb、NLR 和PNR 可以顯著區(qū)分流感病毒感染和細菌感染。流感病毒感染組的WBC、N、RDW、NLR 和MPV/PLT 較健康對照組顯著升高(P 均＜0.01)，而L、RBC、Hb、PL T 和PNR 均下降(P均＜ 0.01)[13]。如果NLR＜2 且白細胞計數(shù)減少，出現(xiàn)流感樣癥狀的患者在等待咽拭子培養(yǎng)報告結果時，可作為流感的篩查工具[14]?？傊?，NLR 作為炎癥標志物是一種潛在的篩查流感病毒感染的有力工具。

3.2.2 NLR 與冠狀病毒肺炎

中性粒細胞和淋巴細胞參與了冠狀病毒的感染進程。對于冠狀病毒患者，NLR 值在重癥患者中顯著升高，NLR 已被證明是嚴重疾病的獨立危險因素[15]。Liu 等研究顯示，NLR的敏感性和特異性均處于較高水平，說明NLR 是早期預測重癥發(fā)病的可靠指標[16]。目前的研究結果表明，淋巴細胞總數(shù)和淋巴細胞亞群的減少、CRP、ESR、SAA、PCT、鐵蛋白和細胞因子的升高與冠狀病毒的嚴重程度密切相關，與輕/中度冠狀病毒患者相比，重癥/危重感染患者存在顯著的淋巴細胞減少，其原因可能是由于病毒的直接作用或白細胞通過趨化或凋亡的再分布所致[16]。NLR 作為一種容易獲得的檢測對于冠狀病毒重癥和/或危重病例的早期篩查和預后而言，具有相當重要的意義。

3.2.3 NLR 與病毒性肝炎

NLR 已被確定用于預測肝病的發(fā)生和進展，是評估患者肝纖維化和肝硬化不良預后的預測指標。Peng 等人研究顯示，乙型肝炎病毒患者NLR 與肝纖維化分期呈負相關，丙型肝炎病毒患者 NLR 可能與纖維化分期無顯著相關性。NLR 在預測肝硬化患者的預后方面具有顯著的作用，NLR 的升高反映了原發(fā)性損傷后潛在的急性全身炎癥的嚴重程度[17]。利用NLR 來早期診斷和識別其發(fā)展成致命的并發(fā)癥，如肝硬化和肝癌，將成為改善診斷和不良預后新方式。

4 NLR與心腦血管疾?。–ardio-cerebrovascular disease, CCD）

4.1 NLR 與CCD 合并2 型糖尿病(T2DM)

NLR 值是預測CCD 和T2DM 患者生存的獨立預后因素。研究表明，當冠心病和T2DM 同時出現(xiàn)時，全身炎癥標志物的高表達和高死亡率密切相關, NLR 與2 型糖尿病(T2DM)的血糖控制有關,并可以作為預測冠心病患者預后的指標。NLR 和冠心病與糖尿病患者總死亡率之間的聯(lián)系,基于治療前NLR 可以獨立預測CAD 病和2 型糖尿病患者的生存期。NLR 值將是一個評估患者病情的有價值的生物標志物，給臨床醫(yī)生提供治療參考?？傊?，NLR 值的升高可以獨立預測冠心病和2 型糖尿病患者的生存率，幫助醫(yī)生評估患者的預后，并為NLR 值較高的患者選擇替代療法[18]。

4.2 NLR 與卒中后感染（PSI）

NLR 代表著先天性免疫系統(tǒng)和獲得性性免疫系統(tǒng)，可以可靠地預測炎癥反應，較高的NLR 值可以預測急性缺血性卒中（AIS）患者的卒中后感染（PSI）。NLR 水平的升高伴隨著中性粒細胞的增加和淋巴細胞的減少，表明卒中相關性的中央和周圍炎癥之間存在著一種不平衡的相互作用。入院時NLR 升高會增加AIS 患者預后不良的風險，NLR 升高與AIS患者PSI 風險升高相關。NLR 可以幫助選擇高?；颊?，及時開始干預，同時也是AIS 術后不良預后的獨立預測因子[6]。NLR 可以快速、容易地獲得，有助于篩選出高危患者來及時開始干預，且適用于AIS 的治療。AIS 的早期診斷是非常重要的，可以降低死亡率，NLR 對缺血性卒中的危險分層有潛在的預測價值。

5 NLR 與其他疾病

5.1 NLR 與甲狀腺炎

NLR 被認為是橋本甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎（Subacute thyroidtis,SAT）診斷和隨訪的有效、方便、簡易、低成本的指標。SAT 是一種以甲狀腺嗜中性粒細胞和淋巴細胞炎癥為特征的疾病，NLR 升高可作為表征SAT 患者炎癥嚴重程度的參數(shù)。在Kilinc 等人的一項研究中，發(fā)現(xiàn)SAT 患者的NLR 高于健康組，此外，NLR、PLR、CRP 和ESR 值之間存在正相關關系[19]。據研究，橋本甲狀腺炎組NLR 明顯高于對照 組，PLR 和NLR 與 抗TPO、TSH 和FT4 相 關[20]。NLR 與常見的急性期反應物相關，有助于準確地顯示疾病急性期的炎癥負荷[21]。這些結果表明，NLR 作為一種價廉易得的常規(guī)血象指標，結合臨床結果將有助于在復雜的SAT 病例中建立準確的診斷[19]，可作為臨床病程或疾病嚴重程度的實用指標和SAT 的隨訪，并可作為自身免疫性疾病和慢性炎癥進展的標志物。

5.2 NLR 與慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD）

慢性阻塞性肺病的發(fā)病率和死亡率與NLR 這一炎癥生物標志物有關。中性粒細胞增多刺激細胞因子的產生，進而破壞肺組織，可能損害肺功能，促進COPD 的發(fā)展。研究表明,NLR 與慢性阻塞性肺病高風險相關，NLR 與CRP、IL-6和TNF 在COPD 預防中具有同等重要的價值，在臨床水平上用于提供炎癥證據[22]。然而，由于NLR 的統(tǒng)計效力有限，NLR 可能與基礎健康狀況有很大差異，目前研究仍未建立預測普通人群呼吸結局的最佳截止點。此外，在觀察環(huán)境下，NLR 和COPD 之間因果關系的生物學機制需要進一步研究，這將有助于促進疾病的治療決策。

6 總結

全身炎癥反應與中性粒細胞和淋巴細胞減少有關，在許多炎癥標志物中，NLR 升高是一種可靠而敏感的炎癥標志物，是全身炎癥的一個簡單、實用、有效、容易測量的參數(shù)，可作為炎癥、敗血癥、中風、心血管疾病和腫瘤疾病患者預后不良的有價值的預測因子。盡管在疾病嚴重程度進展方面，NLR 值具有較高的預測價值，可以作為一種有用的臨床工具用于臨床實踐中，也可為已確定的臨床和生化預后生物標志物增加有價值的預后信息，但其有隨時間變化的趨勢，NLR 的動態(tài)變化可能會影響結果的可靠性。盡管目前存在局限性，相信隨著研究的不斷深入，將NLR 作為一個連續(xù)變量來評估和選擇NLR 的截止值更為合適。此外，NLR 與評分方法或其他生物標志物聯(lián)合應用,可能增加對疾病診斷的敏感性和特異性。由于NLR 檢測成本低，技術要求不高，易于獲得，優(yōu)于其他的炎癥檢測指標，因此更適用于基層醫(yī)院應用。NLR 在炎癥性疾病的診斷、監(jiān)測、治療與預防中的地位將日益彰顯，有助于臨床醫(yī)生為患者制定合適的治療選擇。