THSD7A 在特發(fā)性膜性腎病中的臨床意義

劉慧婷，汪裕偉通信作者)

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

0 引言

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是一種腎臟特異性自身免疫性疾病，其特征是體內(nèi)免疫復(fù)合物積累于腎小球基底膜和大量蛋白質(zhì)滲漏進(jìn)入尿液。IMN 的臨床表現(xiàn)多種多樣，有不同的進(jìn)展模式，一些表現(xiàn)為蛋白尿的自發(fā)性緩解(長(zhǎng)期預(yù)后良好)，另一些表現(xiàn)為持續(xù)性腎病綜合征(最終出現(xiàn)終末期腎病)[1]。因此，早期給予明確診斷之后進(jìn)行早期的治療尤為重要。自2009 年Beck 等 人[2]首 次 報(bào) 道m(xù) 型PLA2R 是IMN的主要靶抗原，約70%的IMN 患者血清中存在磷脂酶A2 受體（PLA2R）的自身抗體，這種生物標(biāo)志物不僅可以作為IMN診斷的標(biāo)志物，還可以作為IMN 病情評(píng)估、評(píng)估療效、預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[3]。繼那之后，Tomas 等人[4]于2014 年發(fā)現(xiàn)154 例IMN 患者中有15 例循環(huán)中存在針對(duì)THSD7A 的自身抗體，但沒(méi)有針對(duì)PLA2R 的自身抗體。有研究通過(guò)western blotting 和對(duì)THSD7A 蛋白片段和肽段的slot blotting 對(duì)1843份抗THSD7A 陽(yáng)性血清進(jìn)行了表征，在THSD7A n -末端區(qū)域發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與PLA2R 主表位序列相同的特征基序，重要的是，PLA2R 和THSD7A 自身抗體的交叉反應(yīng)是在肽水平而不是蛋白水平上觀察到的，從而得出這兩個(gè)自身抗原的共同基序可能是一個(gè)表位參與了IMN 的初始B 細(xì)胞觸發(fā)事件[5]。因此認(rèn)為THSD7A 是一種新的標(biāo)志物，在IMN 中發(fā)揮與PLA2R相似的作用。該文就THSD7A 在IMN 中的作用作一簡(jiǎn)單綜述。

1 THSD7A 簡(jiǎn)述

THSD7A 是一種已知的位于細(xì)胞外的1 型跨膜蛋白，這個(gè)250 kDa 的糖蛋白已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)含有多個(gè)包含抗原表位的區(qū)域，這些區(qū)域是免疫系統(tǒng)的目標(biāo)[6]。Larissa Seifert 等通過(guò)對(duì)來(lái)自THSD7A 相關(guān)IMN 患者的31 份血清樣本進(jìn)行了Western 和native blotting 檢測(cè)，確定了THSD7A 的細(xì)胞外拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)為21 個(gè)血栓蛋白1 型結(jié)構(gòu)域串聯(lián)，其中,28 份(90%)血清樣本識(shí)別多個(gè)抗原決定基域，由第一和第二n 末端結(jié)構(gòu)域組成的復(fù)合物被31 例患者血清樣本中的27 例(87%)識(shí)別。血清識(shí)別一個(gè)或兩個(gè)表位結(jié)構(gòu)域的抗thsd7a 抗體水平低于血清識(shí)別三個(gè)或三個(gè)以上表位結(jié)構(gòu)域的水平。在隨訪中，16 名患者中有7 名患者表位識(shí)別能力下降，同時(shí)伴有抗體水平下降和蛋白尿緩解。16 例患者中有4 例在隨訪中表位識(shí)別模式發(fā)生了改變[7]。有研究顯示表達(dá)THSD7A 的腎小球上皮細(xì)胞發(fā)生了明顯的細(xì)胞骨架重排列，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，并在抗體與細(xì)胞膜結(jié)合時(shí)發(fā)生局部粘連[8]。Nicola M 通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明人和兔抗THSD7A 通過(guò)改變抗體直接致病在足突細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，應(yīng)力纖維的形成增加局部粘連信號(hào)的激活[9]。這些都表明，抗THSD7A 抗體可能直接破壞足突細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和蛋白尿[10-12]。

2 臨床意義

2.1 診斷與鑒別診斷

THSD7A 在IMN 患者中并不少見(jiàn)，在PLA2R 陰性患者中更為常見(jiàn)。大量數(shù)據(jù)表明在血清抗PLA2R 抗體陰性患者中，抗THSD7A 相關(guān)MN 的患病率在亞洲國(guó)家(中國(guó)為16%[13]，日本為19%)高于歐洲和波士頓人群(14%和8%）[4]。有研究報(bào)道過(guò)極個(gè)別病例同時(shí)存在PLA2R 和THSD7A 陽(yáng)性[14]，雙PLA2R 和THSD7A MN 是一種非常罕見(jiàn)的情況。既往有研究通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)篩選1012I MN 患者，確定了28例雙陽(yáng)患者，表明患病率2.8%，符合以前報(bào)告的患病率為2%至5%（白種人或亞洲人組）[15]。在現(xiàn)有研究中，基本上在2.0-13.6% 的IMN 患者中存在THSD7A。一項(xiàng)研究中[13]12例患者(2%)出現(xiàn)THSD7A 相關(guān)特發(fā)性膜性腎病，占PLA2R陰性患者的16%(64 例中的10 例)。Dan Zhang 等[16]通過(guò)涉及192 例中國(guó)IMN 患者的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)THSD7A相關(guān)的IMN 患者在中國(guó)IMN 隊(duì)列中患病率較低(1.6%)，3例增強(qiáng)腎小球THSD7A 沉積的患者均無(wú)同時(shí)在腎臟中存在PLA2R 沉積。一項(xiàng)meta 分析中，10 項(xiàng)涉及4121 名參與者的研究最終被納入研究。THSD7A 的患病率在所有患者中為3% (95% CI, 3%-4%)，在PLA2R 陰性患者中為10% (95% CI, 6%-15%)[17]。THSD7A 患病率相對(duì)較低，且主要在PLA2R陰性病例中表達(dá)，因此它可以作為 IMN 特異性診斷指標(biāo)的補(bǔ)充。目前為止，在健康人群及其他除IMN 外的腎小球疾病中未檢測(cè)出THSD7A,另外，THSD7A 在繼發(fā)性膜性腎病(SMN)中的陽(yáng)性率極低，在Ren 等[17]的分析研究中，157 名檢測(cè)THSD7A 的SMN 患者中只有2 例血清中發(fā)現(xiàn)THSD7A 抗體陽(yáng)性。另一研究中114 例繼發(fā)性膜性腎病患者中只有1 例具有抗THSD7A 抗體[13]。因此，THSD7A 不僅可作為IMN 與其他腎小球疾病的鑒別診斷，在與SMN 的鑒別診斷中也有一定的價(jià)值。

但是我們?cè)谠\斷IMN 的同時(shí)，我們還需對(duì)THSD7A 陽(yáng)性的IMN 患者進(jìn)行惡性腫瘤篩查。Hoxha 等[18]的研究中，利用組織微陣列免疫組化技術(shù)，對(duì)70 多個(gè)不同腫瘤實(shí)體的20000 多個(gè)組織點(diǎn)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)THSD7A 在不同瘤變中表達(dá)高度可變。越來(lái)越多的文獻(xiàn)顯示，THSD7A-MN 患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[19,20]。然而，惡性腫瘤THSD7A 陽(yáng)性的患者是否更容易發(fā)生腎臟疾病，以及THSD7A 是否為惡性腫瘤與IMN 之間的橋梁尚不清楚。但在臨床中我們不應(yīng)忽視THSD7A - Ab 陽(yáng)性MN 的惡性腫瘤的篩查和監(jiān)測(cè)，特別是胃腸道和泌尿生殖系腫瘤。

2.2 病情與活動(dòng)性評(píng)估

血清抗THSD7A 抗體水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。在Shree G Sharma 的研究中，2 例THSD7A 抗體陽(yáng)性IMN 患者治療后隨訪血清標(biāo)本均為THSD7A 抗體陰性，患者病情緩解[21]。第一例在診斷時(shí)，患者的THSD7A 抗體滴度為1:100，在2 年后的隨訪中，接受皮質(zhì)激素注射和強(qiáng)的松治療后，該抗體滴度為陰性。第二例患者接受環(huán)磷酰胺和類固醇治療，治療開(kāi)始后6 個(gè)月進(jìn)行血清檢測(cè)，THSD7A 抗體為陰性，24 個(gè)月隨訪顯示患者蛋白尿明顯降低，白蛋白及肌酐水平明顯好轉(zhuǎn)。THSD7A-Ab 水平下降時(shí)蛋白尿隨之緩解，而且THSD7A-Ab 水平較低的患者易自發(fā)緩解。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[22]通過(guò)對(duì) 4 例 IMN 組患者血清追蹤并對(duì)比治療前后 THSD7AAb 水平得出THSD7A 相關(guān)IMN 的血清 THSD7A-Ab 水平較低時(shí)其臨床病理表現(xiàn)均較輕， 可達(dá)到部分緩解而未復(fù)發(fā)；血清THSD7A-Ab 水平較高時(shí)臨床病理表現(xiàn)較重，且難以緩解而極易復(fù)發(fā)。此外抗THSD7A 抗體水平也隨著疾病活性的降低而降低，一項(xiàng)研究中，研究初始，蛋白尿與THSD7A-Ab 水平無(wú)顯著相關(guān)性，11 名THSD7A - Ab 陽(yáng)性患者12 個(gè)月的隨訪后，其中有4 例患者蛋白尿完全緩解，THSD7A-Ab 均為陰性。有1 例患者蛋白尿沒(méi)有緩解，THSD7A-Ab 持續(xù)存在[23]?？筎HSD7A 抗體的消失先于蛋白尿緩解，抗THSD7A 滴度的升高預(yù)示了復(fù)發(fā)患者蛋白尿的再次出現(xiàn)[24]，Zaghrini 等[15]通過(guò)對(duì)1012 例IMN 患者中檢測(cè)出的49 例抗THSD7A 抗體陽(yáng)性患者的臨床特征比較及對(duì)12 例抗THSD7A 抗體陽(yáng)性患者治療后的隨訪觀察到活動(dòng)性疾病患者的抗THSD7A 自身抗體滴度高于部分或完全緩解的患者。但是關(guān)于THSD7A 與IMN疾病活性的研究甚少，還需更進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)證明。

2.3 評(píng)估腎移植后的復(fù)發(fā)

腎移植術(shù)后血清抗THSD7A 抗體陽(yáng)性與MN 復(fù)發(fā)有著直接的關(guān)系。Nicola 等[8]描述了一例男性THSD7A 相關(guān)性MN患者的臨床進(jìn)展。該患者進(jìn)展為終末期腎病后接受了腎移植，移植前血清抗THSD7A 抗體水平呈陽(yáng)性，滴度為1:1000，移植后病人接受了標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療,蛋白尿減少,腎功能有恢復(fù)。然而后期病人蛋白尿逐漸增加，隨后的移植腎活檢顯示IMN 復(fù)發(fā)，患者血清肌酐水平隨即升高，測(cè)抗THSD7A抗體滴度是1:200?；颊咴诔掷m(xù)免疫抑制的基礎(chǔ)上接受了2劑利妥昔單抗。隨后，蛋白尿下降，抗THSD7A 抗體水平也降低了，但仍保持在1:100 的水平陽(yáng)性。提示抗體導(dǎo)致移植腎中MN 復(fù)發(fā)。

3 結(jié)論

THSD7A 相關(guān)性IMN 的發(fā)病率低，且多存在與PLA2R 陰性的患者中，聯(lián)合PLA2R 抗體的檢測(cè)有助于IMN 的診斷及鑒別診斷。此外監(jiān)測(cè)血清THSD7A 抗體水平可評(píng)估患者病情，并可預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸及腎移植后的復(fù)發(fā)。THSD7A 在IMN 中的抗原作用為制定診斷甚至治療IMN 的策略開(kāi)辟了新的研究領(lǐng)域，通過(guò)檢測(cè)血液中抗THSD7A 抗體水平，對(duì)IMN 患者進(jìn)行診斷和提出有效的治療方法是非?？赡艿?。雖然腎活檢仍是IMN 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是血清學(xué)抗體的發(fā)現(xiàn)為IMN 的診斷提供了更安全、更快捷的途徑。在以后的臨床實(shí)踐中，仍需大量的研究去挖掘其本身更多更大的臨床用處。