尼可地爾對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者腎功能及炎性反應(yīng)的影響研究

婁明，王璐璐，馮春光，劉奕，宗斌，李小莉，張苗苗

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）本研究納入患者的Mehran積分≥10分，屬于對(duì)比劑腎病中高危人群，目前尚未見尼可地爾對(duì)這類人群影響的研究。（2）本研究所有患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍術(shù)期采用的是水化+對(duì)比劑恒溫的治療策略，既往研究沒有類似的報(bào)道。

近十幾年來，隨著冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)在我國(guó)的快速發(fā)展，每年接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者數(shù)量迅猛增加，由此對(duì)比劑引發(fā)的腎損傷即對(duì)比劑腎病（contrastinduced nephropathy，CIN）在臨床上也越來越常見，目前CIN已經(jīng)成為住院患者急性腎損傷的第三位原因［1］。既往循證醫(yī)學(xué)研究顯示對(duì)于CIN尚無有效的預(yù)防藥物，目前水化治療是唯一推薦的藥物預(yù)防方案［2］。尼可地爾的化學(xué)名為N-（2-羥基乙基）煙酰胺硝酸酯，是首個(gè)用于臨床的對(duì)ATP敏感的鉀離子通道開放劑。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以減少腎血管內(nèi)皮素的釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)前列腺素水平，增加一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和釋放，最終擴(kuò)張腎血管，減少腎髓質(zhì)細(xì)胞的缺血性損傷和死亡，同時(shí)，尼可地爾還可以改善腎臟細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，最終降低CIN的發(fā)病率［3-5］。但既往相關(guān)研究結(jié)果較少，多為回顧性研究且結(jié)果存在爭(zhēng)議［6］。本研究通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來探討尼可地爾對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者腎功能及炎性反應(yīng)的影響，以期探討尼可地爾是否可以降低CIN發(fā)病率以及炎性反應(yīng)在CIN發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究是單中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究。選取2019年7月至2020年2月在徐州市中心醫(yī)院住院的接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者160例為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床有典型的心絞痛癥狀；（2）有典型的缺血性心電圖改變：新發(fā)或一過性ST段壓低≥0.1 mV，或T波倒置≥0.2 mV；（3）心肌損傷標(biāo)志物〔心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）〕升高。不穩(wěn)定型心絞痛需具備上述第1條和第2條診斷標(biāo)準(zhǔn)即可確診，非ST段抬高型心肌梗死需具備上述3條診斷標(biāo)準(zhǔn)即可確診［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）對(duì)含碘化合物過敏者；（3）造影前24 h應(yīng)用腎毒性藥物者；（4）造影前48 h服用二甲雙胍者；（5）伴有感染性發(fā)熱者；（6）伴有嚴(yán)重肝病〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）＞參考范圍上限值3倍〕及甲狀腺疾病者；（7）正在服用具有磷酸二酯酶5阻斷作用的藥物如枸櫞酸西地那非等者；（8）研究者判斷患者依從性差，無法按照要求完成本研究者；（9）正在參加其他臨床試驗(yàn)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為尼可地爾組和對(duì)照組，各80例。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：XZXY-LJ-20210331-043）。

1.2 樣本量的計(jì)算 預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，尼可地爾組CIN發(fā)生率為4.2%，對(duì)照組為18.6%，把握度設(shè)為80%，Ⅰ型錯(cuò)誤的概率設(shè)為0.05，兩組樣本量比例設(shè)為1∶1，計(jì)算每組約73例患者，本研究納入160例患者。

1.3 臨床資料收集 所有患者入院后收集其臨床資料，包括年齡、性別、血細(xì)胞比容、左心室射血分?jǐn)?shù)、對(duì)比劑用量、估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、Mehran積分、糖尿病發(fā)生情況、臨床藥物〔包括阿司匹林、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、利尿劑、他汀類藥物〕使用情況。

1.4 干預(yù)措施 對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)治療；尼可地爾組患者除接受常規(guī)治療外，在術(shù)前2 d到術(shù)后3 d給予尼可地爾（日本Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation公司生產(chǎn)，批號(hào)：19B060Z，規(guī)格：5 mg/片）10 mg口服，3次/d。所有患者術(shù)前1 h將等滲對(duì)比劑碘克沙醇注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：190627D）放入恒定溫度為37 ℃的水浴箱，之后進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)。兩組患者在術(shù)前6 h到術(shù)后12 h以1 ml?kg-1?h-1的速率給予0.9%氯化鈉溶液維持水化，對(duì)于伴有心力衰竭（左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%）的患者，采用半量水化方案，以上過程由試驗(yàn)者監(jiān)督完成，尼可地爾由專門的護(hù)士負(fù)責(zé)發(fā)放。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者CIN發(fā)生率。根據(jù)目前使用最廣泛的歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)：接觸對(duì)比劑后48～72 h內(nèi)血肌酐（serum creatinine，Scr）上升絕對(duì)值＞500 mg/L或相對(duì)值升高25%以上即為發(fā)生CIN［8］。（2）比較兩組患者術(shù)前、術(shù)后Scr、胱抑素C（Cystatin C，CysC）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、 白 介 素 6（interleukin 6，IL-6）。采集患者清晨空腹靜脈血，采用免疫比濁法，利用日立7600全自動(dòng)生化儀檢測(cè)Scr，利用上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司生產(chǎn)的CysC測(cè)定試劑盒測(cè)定CysC。采用化學(xué)發(fā)光法，利用深圳新產(chǎn)業(yè)MAGLUMI 2000檢測(cè)儀檢測(cè)hs-CRP。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，利用武漢賽維爾生物科技有限公司生產(chǎn)的IL-6檢測(cè)試劑盒檢測(cè)IL-6。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、男性占比、血細(xì)胞比容、左心室射血分?jǐn)?shù)、對(duì)比劑用量、eGFR、Mehran積分、糖尿病發(fā)生率及阿司匹林、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、利尿劑、他汀類藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者CIN發(fā)生率比較 尼可地爾組患者CIN發(fā)生率為6.3%（5/80），對(duì)照組患者CIN發(fā)生率為8.8%（7/80）；兩組患者CIN發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.36，P=0.55）。

2.3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6比較 兩組患者術(shù)前Scr、CysC、hs-CRP、IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；尼可地爾組患者術(shù)后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組、尼可地爾組患者術(shù)后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6分別高于本組術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后Scr、CysC、hs-CRP、IL-6比較（±s）Table 2 Comparison of Scr，CysC，hs-CRP，IL-6 between the two groups before and after operation

注：Scr=血肌酐，CysC=胱抑素C，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6

images/BZ_56_193_423_2278_541.png對(duì)照組 80 119.3±15.4 138.5±6.3 -11.54 ＜0.01 1.5±0.4 1.9±0.4 -7.05 ＜0.01 9.4±0.4 10.4±0.4 -23.59 ＜0.01 129.4±21.5 155.8±13.9 -11.91 ＜0.01尼可地爾組 80 119.8±15.6 132.2±6.2 -6.60 ＜0.01 1.4±0.3 1.7±0.4 -4.21 ＜0.01 9.3±0.4 9.8±0.3 -36.96 ＜0.01 125.5±17.2 143.1±10.9 -7.17 ＜0.01 t值 -0.20 6.34 0.21 3.06 1.74 -14.35 1.28 6.44 P值 0.84 ＜0.01 0.84 ＜0.01 0.09 ＜0.01 0.20 ＜0.01

3 討論

CIN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前循證醫(yī)學(xué)尚未完全闡明其機(jī)制，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)缺血缺氧性損傷、對(duì)比劑分子對(duì)腎小管直接損傷以及氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)參與了CIN的發(fā)生［9-11］。既往研究表明，尼可地爾可以減輕腎髓質(zhì)缺氧及髓質(zhì)細(xì)胞缺血性損傷和死亡，減輕腎臟細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕腎臟由于缺血和再灌注而引起的損傷［12］，故尼可地爾有可能改善CIN病理生理的多個(gè)環(huán)節(jié)，最終達(dá)到降低CIN發(fā)生率的目的，目前這一假說已經(jīng)在小鼠身上得到了證實(shí)［13］，但是在臨床研究中對(duì)于尼可地爾是否可以降低CIN發(fā)生率仍有爭(zhēng)論［6］。

本研究結(jié)果顯示，尼可地爾組患者術(shù)后Scr、CysC低于對(duì)照組，對(duì)照組、尼可地爾組患者術(shù)后Scr、CysC分別高于本組術(shù)前，提示尼可地爾組患者術(shù)后Scr、CysC較對(duì)照組升高幅度小，說明尼可地爾對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，這與NAWA等［14］的研究結(jié)果一致，其可能的機(jī)制是尼可地爾通過減少腎血管內(nèi)皮素的釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)前列腺素水平，使得NO的合成和釋放增加，進(jìn)而擴(kuò)張腎血管，減輕腎髓質(zhì)的缺氧缺血性損傷［4］。

hs-CRP和IL-6在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，也是臨床常用的炎性反應(yīng)標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組、尼可地爾組患者術(shù)后hs-CRP、IL-6分別高于本組術(shù)前，說明對(duì)比劑會(huì)增強(qiáng)機(jī)體的炎性反應(yīng)，這也支持了CIN發(fā)病機(jī)制中炎性反應(yīng)這一學(xué)說。尼可地爾組患者術(shù)后hs-CRP、IL-6低于對(duì)照組，提示尼可地爾組患者術(shù)后hs-CRP、IL-6升高幅度小于對(duì)照組，說明尼可地爾可以抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，促進(jìn)腎臟受損血管內(nèi)皮功能的恢復(fù)。其可能的機(jī)制為：尼可地爾可以增加內(nèi)源性NO釋放量，有效減輕鈣離子超載，清除自由基，遏制炎性因子的釋放，減輕氧化應(yīng)激程度，改善心肌細(xì)胞代謝，最終達(dá)到減輕血管炎性反應(yīng)的作用［15-16］。一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了250例術(shù)前eGFR＜60 ml?min-1?（1.73 m2）-1的患者，隨機(jī)將其分為尼可地爾組和空白對(duì)照組，尼可地爾組在擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前1 d至經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后3 d給予尼可地爾口服10 mg、3次/d，結(jié)果顯示，尼可地爾組術(shù)后72 h C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子及IL-6等炎性因子較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05）［17］，本研究結(jié)果與之相似。而LENZ等［18］研究顯示，大鼠口服尼可地爾10 mg?kg-1?d-1，8周后其體內(nèi)炎性因子IL-6、白介素8（interleukin 8，IL-8）并沒有明顯變化，可見尼可地爾對(duì)炎性因子的影響及其機(jī)制目前仍存在爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者CIN發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與國(guó)內(nèi)張鵬等［19］研究結(jié)果不一致，其可能的原因?yàn)椋海?）樣本量偏?。罕狙芯恐心峥傻貭柦MCIN發(fā)生率在數(shù)值上更低，隨著樣本量的增加，差異可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）兩組患者入選時(shí)平均Mehran積分約為 11 分，平均 eGFR 約為 62 ml?min-1?（1.73 m2）-1，臨床上屬于中等程度腎功能損傷，而非重度腎功能損傷人群。（3）所有患者使用了等滲對(duì)比劑碘克沙醇，而且術(shù)前置于恒溫箱水浴加溫到37 ℃，使得對(duì)比劑的黏滯性和滲透毒性降到了最低，減輕了腎小管的缺血缺氧性損傷。（4）所有患者術(shù)前6 h到術(shù)后12 h采取了標(biāo)準(zhǔn)化的0.9%氯化鈉溶液靜脈水化，使得對(duì)比劑得以稀釋，減輕了對(duì)腎臟的損傷。

綜上所述，尼可地爾對(duì)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者腎功能具有一定保護(hù)作用，可減輕患者的炎性反應(yīng)，但并未發(fā)現(xiàn)其可以降低CIN發(fā)生率，這為將來對(duì)CIN的發(fā)病機(jī)制研究提供了一個(gè)線索，提示可以圍繞炎性反應(yīng)這個(gè)方向進(jìn)行更深入的研究，以明確CIN的發(fā)病機(jī)制。但本研究是單中心臨床研究，樣本量較小，研究只觀察了尼可地爾對(duì)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后短期腎功能的保護(hù)作用，而尼可地爾對(duì)患者術(shù)后長(zhǎng)期腎功能的影響以及患者預(yù)后的改善情況還不明確。同時(shí)，本研究并未探討尼可地爾的最佳給藥劑量及時(shí)間，臨床上仍需要更大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)估尼可地爾預(yù)防CIN的作用，從而為臨床預(yù)防CIN提供更確切的證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：婁明進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的可行性分析、文獻(xiàn)收集與整理，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；馮春光負(fù)責(zé)論文的修訂；王璐璐負(fù)責(zé)英文的修訂；劉奕、宗斌、李小莉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集和整理；張苗苗負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無利益沖突。