以咯血為主要臨床表現(xiàn)的原發(fā)性肺動脈肉瘤并肺血栓栓塞癥一例報道

康世威，宮小薇，何平，崔江華，袁雅冬

原發(fā)性肺動脈肉瘤（primary pulmonary artery sarcoma，PPAS）是一種主要起源于肺動脈內(nèi)膜或內(nèi)膜下層并于肺動脈腔內(nèi)生長的罕見惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確［1］。PPAS患者的臨床表現(xiàn)不典型，亦無特異性的影像學(xué)特征，較易誤診為急性或慢性肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），常通過手術(shù)或尸檢確診。PPAS發(fā)病率、確診率均較低，但病情進(jìn)展快，對癥治療效果及預(yù)后極差。有研究表明，PPAS患者經(jīng)內(nèi)科保守治療后的生存期僅為1.5個月，外科手術(shù)治療后的生存期可延長至10～18個月［2］。因此，早期識別、診治PPAS至關(guān)重要。本文報道了1例以咯血為主要臨床表現(xiàn)的PPAS并PTE患者的診療經(jīng)過，以期提高臨床醫(yī)生對該病的診療水平。

1 病例簡介

患者，男，63歲，漢族，已婚，因“間斷咯血11個月，加重1 d”于2018-12-12就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科?；颊哂?1個月前無明顯誘因出現(xiàn)痰中帶血，但未予以重視，后因該癥狀間斷發(fā)作并逐漸加重，咯血量約為10 ml/d，遂于2018-09-06就診于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，行胸部增強(qiáng)CT掃描示：右肺動脈主干及其分支、左下肺分支內(nèi)動脈栓塞，左肺門增大伴軟組織結(jié)節(jié)，左肺下葉炎癥。電子支氣管鏡檢查示：左肺上葉舌段開口處可見黃豆粒大小的新生物，表面可見新鮮滲血，因觸之出血，未能成功取得病理組織，采用氬氣刀噴凝止血。痰液及支氣管肺泡灌洗液均未檢測出異常細(xì)胞。正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）-CT掃描示：左肺下葉基底段近肺門處見軟組織結(jié)節(jié)影，邊緣光滑，考慮良性肺結(jié)節(jié)可能性大。患者接受止血、抗感染等綜合治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。此后，患者因反復(fù)咯血入住河北省胸科醫(yī)院，住院期間患者家屬攜帶患者住院資料前往中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院咨詢，考慮PTE可能性大。故患者在入住河北省胸科醫(yī)院期間接受止血、抗感染等綜合治療，待咯血停止后遵中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院意見予以低分子肝素4 100 U/d，25 d后因患者出現(xiàn)痰中帶血停用該藥，待出血停止后出院。出院后，患者偶爾咳少量血性痰。2018-11-12，患者于河北省胸科醫(yī)院復(fù)查增強(qiáng)CT示：右肺動脈干、右肺上葉后段肺動脈、左下肺動脈、左肺上葉下舌段動脈栓塞，較2018-09-06檢查結(jié)果部分減輕，左肺門、左下肺動脈處軟組織出現(xiàn)不均勻的輕中度增強(qiáng)，不排除腫瘤的可能。

1 d前患者咯血量增加，最多約150 ml，為求進(jìn)一步診治而就診于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院。患者自發(fā)病以來無發(fā)熱、盜汗、乏力、胸痛，飲食、睡眠欠佳，二便及體質(zhì)量無明顯異常，既往體健，無特殊個人史、家族史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸頻率20次/min，血壓110/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，無頸靜脈怒張；胸廓對稱，左側(cè)呼吸動度減低，左下肺觸覺語顫減弱，左肺呼吸音低，雙肺可聞及散在的濕啰音；心臟聽診P2＞A2，未聞及病理性雜音；腹部、四肢及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無明顯異常。血?dú)夥治鼋Y(jié)果：pH值為7.42，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）為 62.60 mm Hg，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）為40.42 mm Hg，鼻導(dǎo)管吸氧量為3 L/min。D-二聚體為1.29 mg/L，腫瘤標(biāo)志物、易栓癥篩查、自身抗體、血管炎譜及抗心磷脂抗體檢查均無明顯異常。胸部CT檢查示：左肺支氣管阻塞，左肺不張，縱隔左移，左側(cè)胸腔積液，右肺上葉后段及下葉背段炎癥，見圖1A、B。CT肺動脈血管造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）檢查示：左下肺動脈未顯影，左肺不張，見圖1C、D。心臟彩色多普勒超聲檢查示：肺動脈壓為56 mm Hg，左房室瓣、右房室瓣輕度關(guān)閉不全。顱腦及腹部CT檢查均未見明顯異常，腹部及雙下肢靜脈彩色超聲檢查均未見血栓形成。初步診斷為PTE、左肺占位（性質(zhì)待查）。

圖1 患者胸部CT檢查結(jié)果Figure 1 Chest CT results of the patient

入院后，給予患者甲磺酸酚妥拉明、酚磺乙胺、氨基己酸、鹽酸左氧氟沙星等藥物進(jìn)行止血、抗感染等綜合治療，而后患者咯血癥狀消失，病情趨于穩(wěn)定。2018-12-20，患者行電子支氣管鏡檢查顯示：鏡下可見大量血凝塊阻塞左肺主支氣管管腔，予以充分吸引及鉗夾處理。左肺舌葉開口充血糜爛，因吸引后易出血，故未取得管腔內(nèi)新生物活檢，予以局部止血治療，見圖2。同期行超聲支氣管鏡檢查顯示：左肺下葉基底段開口處見低回聲腫塊影，其內(nèi)見點(diǎn)狀血流信號，見圖3。行超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUSTBNA），取出組織條并刷片，發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤細(xì)胞，免疫表型符合肉瘤，見圖4。免疫組化檢查示：CD20（-），CD31（+），CD34（-），CD56（-），CD99（+），CgA（-），CKpan（-），cyclin D1（-），LCA（-），NSE（-），P53（-），S100（+），TTF-1（-），Vimentin（+），WT1（-）?；颊邿o不良反應(yīng)。經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)治療后，患者咯血癥狀好轉(zhuǎn)。2018-12-24，復(fù)查胸部X線檢查提示左肺復(fù)張。最終診斷為PPAS伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，PTE。建議患者針對腫瘤行手術(shù)或放化療治療，但患者及家屬表示拒絕，并待咯血癥狀停止后自動出院，3個月后于家中病亡。

圖2 患者電子支氣管鏡檢查結(jié)果Figure 2 Results of electronic bronchoscopy of the patient

圖3 患者超聲支氣管鏡檢查結(jié)果Figure 3 Results of ultrasonic bronchoscopy of the patient

圖4 患者超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)病理檢查結(jié)果Figure 4 Pathological examination results of endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration of the patient

2 討論

PPAS在臨床中較罕見，其中以分化不良、侵襲性、致命性較高的肺血管肉瘤較多見。PPAS是起源于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種惡性腫瘤，屬于深部軟組織血管肉瘤，最早于1923年由MANDELSTAMM在尸檢中發(fā)現(xiàn)并報道［3］。研究表明，PPAS發(fā)病率為0.001%～0.030%，平均發(fā)病年齡為52歲，男性發(fā)病率較高，占確診患者的55%［4-5］。

PPAS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，PPAS患者血小板源生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRα）及鼠雙微染色體2（murine double minute 2，MDM2）基因擴(kuò)增及過度表達(dá)，二者可能是PPAS的潛在標(biāo)志物，但其在PPAS分子遺傳學(xué)方面的具體機(jī)制仍有待研究［6］。WHO將PPAS分為管壁肉瘤（主要為平滑肌肉瘤）和內(nèi)膜肉瘤，其中內(nèi)膜肉瘤較常見，且肺動脈起源的內(nèi)膜肉瘤患病人數(shù)約是主動脈起源者的2倍［7］。COX等［8］分析了138例PPAS患者的病理組織結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未分化肉瘤（31.2%）、平滑肌肉瘤（15.9%）、梭狀細(xì)胞肉瘤（13.8%）、惡性纖維組織肉瘤（7.2%）及纖維肉瘤（5.1%）是臨床最常見的5種病理類型。PPAS起病隱匿，早期臨床癥狀并不典型，臨床發(fā)病率、確診率均較低，其呈區(qū)域性生長，極易轉(zhuǎn)移至鄰近肺組織或縱隔淋巴結(jié)［9-10］，主要臨床表現(xiàn)為胸悶、胸痛、咯血、發(fā)紺、進(jìn)行性呼吸困難甚至?xí)炟?，亦可出現(xiàn)體質(zhì)量下降、發(fā)熱、乏力、惡病質(zhì)等惡性腫瘤相關(guān)表現(xiàn)。隨著疾病進(jìn)展，可查及頸靜脈怒張、劍下心音增強(qiáng)、P2亢進(jìn)、肝區(qū)增大、下肢水腫等肺動脈高壓、右心功能失代償相關(guān)體征，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)低氧血癥、C反應(yīng)蛋白水平增高，但D-二聚體水平在參考范圍，因此D-二聚體水平可作為PPAS與PTE的鑒別診斷依據(jù)，若D-二聚體水平升高則需警惕兩種疾病同時存在。

PPAS常可累及主肺動脈干、肺動脈瓣或右心室流出道，并向左、右肺動脈生長、延伸［8］。經(jīng)胸或食管超聲心動圖檢查可協(xié)助診斷PPAS，并有助于了解肉瘤與肺血管瓣膜間的關(guān)系，同時可測定肺動脈壓，便于綜合評估患者心臟擴(kuò)張或心室流出道梗阻程度。在影像學(xué)表現(xiàn)上，PPAS患者的CT平掃主要表現(xiàn)為肺門陰影擴(kuò)大、單側(cè)或雙側(cè)肺動脈近端分支擴(kuò)張、心影擴(kuò)大等；CTPA檢查主要表現(xiàn)為主肺動脈及左、右肺動脈腔內(nèi)腫塊影，呈息肉狀或分葉狀膨脹、浸潤性生長，病灶連續(xù)，腫塊內(nèi)部血供豐富并呈不均勻強(qiáng)化［11］。PTE是由血流沖擊及血液纖溶系統(tǒng)綜合作用所致，面向血流面常呈“杯口狀”改變，血管造影檢查表現(xiàn)為密度均勻的充盈缺損［11］。PETCT常用于評估腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和療效的判定。有研究表明，PET-CT對PPAS具有較高的診斷價值［12］。PPAS可對18-氟脫氧葡萄糖（18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）攝取增加，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）為（7.63±2.21），而血栓SUV較低，為（2.31±0.41）［13］。MRI具有良好的空間分辨率優(yōu)勢，可較好地顯示肺動脈腔內(nèi)腫塊與鄰近瓣膜、周圍組織的關(guān)系。肺動脈肉瘤在T1加權(quán)像（T1 weighted image，T1WI）上顯示中、低信號，在T2加權(quán)像（T2 weighted image，T2WI）上顯示高信號，并且表現(xiàn)出異質(zhì)性增強(qiáng)效果；而血栓多數(shù)情況下在T1WI、T2WI上呈高信號，且血栓時期不同，表現(xiàn)出的信號不同［14-15］。肺通氣/灌注顯像作為一種功能性檢查，僅能明確肺血管內(nèi)有無占位，尚不能明確占位性質(zhì)。

本例患者為老年男性，以間斷咯血為主要臨床表現(xiàn)，并呈進(jìn)行性加重，外院診斷為PTE，給予對癥治療后病情好轉(zhuǎn)出院。但患者出院后仍出現(xiàn)反復(fù)咯血，經(jīng)本院CTPA檢查示PTE較前減輕，但左下肺動脈未顯影，外加外院增強(qiáng)CT檢查示左下肺動脈、左肺門軟組織不均勻強(qiáng)化，因此不能排除肺血管腫瘤；鑒于本院超聲支氣管鏡檢查下見左肺舌葉開口處有新生物生成，質(zhì)軟易出血，腫瘤轉(zhuǎn)移可能性大；待患者病情平穩(wěn)后行EBUS-TBNA，病理結(jié)果符合肉瘤表現(xiàn)，最終診斷為PPAS伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、PTE。

本例患者與既往病例報道不同之處在于其同時合并兩種肺栓塞相關(guān)性疾病，栓子性質(zhì)包括瘤栓及血栓。有研究表明，若患者未出現(xiàn)下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），則考慮診斷 PPAS［16-17］。但董帥等［18］報道了 1例PPAS合并下肢DVT患者，與上述結(jié)論不符。且本例患者無下肢DVT，但同時存在PPAS與PTE，亦不支持上述結(jié)論?？紤]本例患者出現(xiàn)血栓、D-二聚體水平升高的原因與腫瘤細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子增強(qiáng)了血小板活性、直接或間接激活凝血與纖溶過程相關(guān)［19］，因而PPAS診斷與鑒別診斷仍需根據(jù)組織病理學(xué)檢查而非單純依賴凝血功能指標(biāo)或下肢超聲檢查結(jié)果。腫瘤標(biāo)志物指癌細(xì)胞分泌、脫落，或宿主對體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。本例患者雖確診為PPAS，但腫瘤標(biāo)志物為陰性，分析原因可能與瘤體中腫瘤細(xì)胞數(shù)量少、腫瘤生長緩慢等有關(guān)，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。PET-CT雖對PPAS具有較高的診斷價值［20-21］，但仍有部分研究報道了18F-FDG低攝取或無攝取的肺血管腫物經(jīng)手術(shù)證實(shí)為腫瘤的案例［22-23］，本例患者與之相似。故對于PPAS可能性大但PET-CT檢查為陰性結(jié)果的患者亦不能排除診斷。

既往臨床常采用肺或肺葉切除術(shù)、肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)等外科手術(shù)方式取得病理標(biāo)本，近年經(jīng)皮血管內(nèi)活檢術(shù)及EBUS-TBNA被逐步應(yīng)用于臨床。XIE等［24］研究表明，血管內(nèi)導(dǎo)管引導(dǎo)鉗活檢術(shù)（catheter guided forceps biopsy，CGFB）對PPAS的確診率可達(dá)75%，但該方法存在腫瘤種植、出血等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［25］。EBUS-TBNA能較好地顯示腫瘤位置及其周圍血流信號，但考慮PPAS患者常合并肺動脈高壓，采用EBUS-TBNA可增加患者肺動脈穿孔、致命性大咯血、窒息等發(fā)生風(fēng)險［26］。BOTANA-RIAL等［27］報道行EBUS-TBNA患者可出現(xiàn)自限性血管壁內(nèi)血腫及縱隔氣腫。而CHAN等［28］報道了1例右肺動脈內(nèi)非均質(zhì)性低密度占位并縱隔腫瘤患者，通過EBUS-TBNA直接獲取其肺動脈外、縱隔內(nèi)的病灶組織，最終證實(shí)為肺動脈肉瘤，并未出現(xiàn)肺動脈穿刺相關(guān)并發(fā)癥。綜上，EBUS-TBNA能否安全、成功地獲取病變組織與腫瘤細(xì)胞是否發(fā)生肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。

近年隨著EBUS-TBNA日益成熟，目前無絕對禁忌證，但針對肺動脈高壓、咯血等肺穿刺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高的腫瘤疑似患者，檢查前仍需綜合分析其病情，慎重權(quán)衡利弊?；颊咴谛蠩BUS-TBNA前應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險評估，詳細(xì)詢問患者病史，并進(jìn)行體格檢查，完善血常規(guī)、凝血功能等必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，按需調(diào)整口服抗凝藥及抗血小板藥物，備齊搶救設(shè)施。術(shù)中給予心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測生命體征，動作輕柔，采用支氣管腔內(nèi)超聲觀察病灶血供情況，并綜合影像學(xué)檢查進(jìn)一步評估穿刺出血發(fā)生風(fēng)險；另外，在選取穿刺目標(biāo)時，盡量避免穿刺血供豐富的病灶。針對出血風(fēng)險較大但需行鏡下治療或鏡下穿刺者，可提前建立人工氣道如氣管插管、硬質(zhì)支氣管鏡等，以降低出血、窒息等發(fā)生風(fēng)險，考慮細(xì)針活檢取到的標(biāo)本量較少，腫瘤組織的精準(zhǔn)取材存在一定難度，故對醫(yī)師的內(nèi)鏡技術(shù)要求較高。此外，EBUS-TBNA風(fēng)險較大，病情不穩(wěn)定患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

PPAS的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移早、患者預(yù)后極差，早期癥狀隱匿，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀后生存時間僅為12～18個月［29］。早期診斷、腫瘤完整切除以及合理的輔助治療是延長患者生存期的關(guān)鍵。外科手術(shù)是PPAS首選的治療手段，可依據(jù)腫瘤位置、轉(zhuǎn)移情況及其與周圍組織的關(guān)系選擇不同術(shù)式，如肺或肺葉切除術(shù)、肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、心肺聯(lián)合移植［30］，而姑息性腫瘤減容手術(shù)有利于改善患者血流動力學(xué)，提高生存質(zhì)量［31］。目前針對PPAS的放化療療效尚不明確，尚無文獻(xiàn)證明單純放化療能夠起到有效治療。有研究表明，術(shù)前輔助放化療可能縮小腫瘤，使腫瘤更易切除并降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，同時可延長術(shù)后中位生存期至20個月［32］。此外，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼目前已被批準(zhǔn)用于軟組織腫瘤的二線治療［33］，MDM2抑制劑MI-219及Nutlin-3的抗癌效果正在評估［34］，靶向藥物在PPAS中的治療效果還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，PPAS是一種罕見的血管源性惡性腫瘤，無特異性臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，極易誤診為PTE，且確診難度大、預(yù)后差，且完整的手術(shù)切除和有效的輔助治療是延長患者生存時間的有效手段。因此，逐步提高對PPAS的認(rèn)識，盡快明確診斷并給予干預(yù)是當(dāng)前臨床醫(yī)師亟需達(dá)到的目標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：康世威、袁雅冬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；康世威進(jìn)行文章的可行性分析，撰寫論文；何平、崔江華進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集，進(jìn)行英文的修訂；宮小薇、何平進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；宮小薇、袁雅冬進(jìn)行論文的修訂；袁雅冬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。