達(dá)格列凈在心力衰竭中的應(yīng)用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展

劉瑤，金立軍

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是全球死亡和疾病負(fù)擔(dān)的主要病因，其中心力衰竭（heart failure，HF）是CVD防控的最后“戰(zhàn)場”，目前HF已影響到全球約6 400萬人［1-2］。HF可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［3］。近年來盡管抗HF藥物不斷更新，但HF患者的住院率和死亡率仍居高不下，因此迫切需要尋找新的治療靶點(diǎn)以改善HF患者的預(yù)后。糖尿病是HF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常健康人群的2～5倍，約45%的HF患者合并糖尿病［4］。2017年，達(dá)格列凈作為降糖藥在中國上市［5］，但在后續(xù)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium glucose co-transporter，SGLT）-2抑制劑心血管結(jié)局研究（cardiovascular outcomes，CVOT）中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈對(duì)HF患者具有明顯的心血管獲益［6-7］。目前研究表明，達(dá)格列凈除具有降糖作用外，還具有滲透性利尿、降壓、抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、改善心肌穩(wěn)態(tài)等多重作用，可降低HF患者心血管死亡及HF再住院風(fēng)險(xiǎn)并保護(hù)腎臟功能［8］。2021年2月，達(dá)格列凈HF治療適應(yīng)證在中國獲批［9］。本文主要綜述了達(dá)格列凈在HF患者中的應(yīng)用及作用機(jī)制，以期為達(dá)格列凈在HF患者中的應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 達(dá)格列凈的藥理學(xué)作用

1835年，法國化學(xué)家從蘋果樹根中提取出一種名為根皮苷的物質(zhì)，后被證實(shí)其是一種非選擇性SGLT抑制劑，主要作用于腎小管的SGLT-2和SGLT-1［10］。SGLT-2主要分布于腎臟近曲小管，生理情況下其可介導(dǎo)腎臟近曲小管完成腎小球?yàn)V過液中90%葡萄糖的重吸收。達(dá)格列凈是SGLT-2抑制劑的代表藥物之一，其可通過抑制SGLT-2而降低病理性升高的腎糖閾，抑制葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，進(jìn)而達(dá)到降低血糖的目的［11］。

2 達(dá)格列凈在糖尿病合并HF患者中的獲益

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）可發(fā)展為HFrEF和HFpEF兩種HF類型，其重要機(jī)制是T2DM通過產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物并作用、激活特定受體，從而引發(fā)氧化應(yīng)激及心肌炎癥反應(yīng)，而氧化應(yīng)激和心肌炎癥反應(yīng)又可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙，從而引起左心室收縮功能障礙。其次，T2DM患者冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)含量較高，巨噬細(xì)胞浸潤較多，斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)升高，導(dǎo)致患者心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。再者，晚期糖基化終產(chǎn)物還可以導(dǎo)致心肌纖維化，冠狀動(dòng)脈微血管病變，進(jìn)而導(dǎo)致左心室重構(gòu)和舒張功能障礙［12］。

T2DM和HF密切相關(guān)，故臨床醫(yī)生在關(guān)注降糖藥的降糖效果外，還應(yīng)關(guān)注降糖藥對(duì)心血管結(jié)局的影響。2008年，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）規(guī)定，新型降糖藥必須進(jìn)行CVOT。DECLARE-TIMI 58研究［6］是迄今為止規(guī)模最大的SGLT-2抑制劑CVOT，該研究包括33個(gè)國家的17 000多例患者，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈可有效降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.83，95%CI（0.73，0.95），P=0.005〕；但該研究對(duì)象是已確診的心血管疾病或伴有心血管疾病危險(xiǎn)因素的T2DM患者，故達(dá)格列凈治療HF患者的獲益情況尚需要進(jìn)一步探索。

3 達(dá)格列凈在HF患者中的應(yīng)用

3.1 達(dá)格列凈在HFrEF患者中的應(yīng)用 2019年完成的DAPA-HF研究［7］是首個(gè)針對(duì)HFrEF患者采用SGLT-2抑制劑治療的研究，該研究是一項(xiàng)由20個(gè)國家410個(gè)中心參與的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共包括4 744例HFrEF患者，分別給予達(dá)格列凈10 mg/d或安慰劑治療，結(jié)果顯示，在HF標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上增加達(dá)格列凈可有效降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.82，95%CI（0.69，0.98），P=0.03〕和HF惡化風(fēng)險(xiǎn)〔HR=0.70，95%CI（0.59，0.83），P＜0.001〕，伴或不伴糖尿病患者中上述獲益均存在；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%〔HR=0.83，95%CI（0.71，0.97），P=0.002 2〕，證實(shí)了達(dá)格列凈可有效改善HFrEF患者臨床結(jié)局，并揭示了達(dá)格列凈治療HF的獲益機(jī)制并非是拮抗T2DM對(duì)心肌細(xì)胞的糖脂毒性［13］。

《2021 ACC優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識(shí)》［14］和《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》［15］均將SGLT-2抑制劑納入HFrEF一線治療藥物，并開啟了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockage，ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2抑制劑新四聯(lián)療法治療HFrEF的“四駕馬車”時(shí)代。2021年3月，MCMURRAY等［16］提出治療HFrEF的新流程，即患者經(jīng)利尿劑治療達(dá)到臨床等量體液后可以啟動(dòng)這一治療流程：第一步，同時(shí)使用β-受體阻滯劑和SGLT-2抑制劑；第二步，1～2周內(nèi)，若患者血壓可耐受，加用ARNI；第三步，1～2周內(nèi)，若患者血鉀水平正常且無嚴(yán)重腎功能損傷，加用醛固酮受體拮抗劑。需要強(qiáng)調(diào)的是，治療流程的排序應(yīng)遵循以下幾個(gè)原則：第一，每種類別藥物的獲益與其他類別藥物的獲益無關(guān)。第二，基礎(chǔ)藥物以小劑量起始可有效降低患者死亡率和住院率；但達(dá)格列凈的起始劑量與目標(biāo)劑量相同，均為10 mg/次、1次/d。第三，增加的新藥物獲益應(yīng)大于現(xiàn)有藥物滴定劑量的獲益。第四，正確的治療流程排序可以提高患者的安全性和耐受性。第五，開始治療后的30 d內(nèi)可以看到獲益情況，故應(yīng)在4周內(nèi)逐步完成治療流程。

在中國，城市HF患者的住院費(fèi)用占HF患者總住院費(fèi)用的66%［17］。因此，對(duì)于已接受HF標(biāo)準(zhǔn)治療的HFrEF患者，除考慮治療效果外，經(jīng)濟(jì)效益也是醫(yī)療決策的考慮因素。國內(nèi)學(xué)者YAO等［18］以一名65歲的HFrEF患者為基本案例建立馬爾可夫模型，建模時(shí)間超過15年，評(píng)估了添加達(dá)格列凈的成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALY）和增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER），結(jié)果表明，與HF標(biāo)準(zhǔn)治療相比，HF標(biāo)準(zhǔn)治療+達(dá)格列凈（10 mg/次，1次/d）是一種非常具有成本效益的策略，若HFrEF患者預(yù)期壽命長且依從性良好，可能會(huì)從達(dá)格列凈治療中獲益更大。

3.2 達(dá)格列凈在HFpEF患者中的應(yīng)用 HFpEF又稱為舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）。HFpEF占所有HF患者的50%以上，且近年來其患病率仍在持續(xù)升高［19-20］。2020年，HFpEF和HFrEF的相對(duì)患病率分別為69%、31%，可見HFpFF已成為最常見的HF類型［21］。

HFpEF患者通常伴有不同程度的心肌結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞改變，包括心肌細(xì)胞肥大、纖維化和炎癥，影響左心室舒張功能，從而引起左心室舒張末期壓力升高和勞力性呼吸困難［22-23］。近年來，慢性系統(tǒng)性炎癥或代謝紊亂引起的心外膜脂肪組織炎癥逐漸受到關(guān)注，而促進(jìn)心外膜脂肪組織聚積或炎癥反應(yīng)可增加HFpEF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故心外膜脂肪組織可能成為干預(yù)HFpEF的重要靶點(diǎn)［24-25］。研究表明，達(dá)格列凈可減輕患者體質(zhì)量，其中60%～70%是脂肪組織，主要包括內(nèi)臟組織和皮下組織［26］，進(jìn)而可以減少心外膜脂肪組織的聚集和炎癥，故達(dá)格列凈可能成為治療HFpEF的新型藥物。

既往研究表明，HFpEF患者使用神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑治療時(shí)，存在隨左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）升高治療效果下降的情況［27］。2021年，ARNI成為第1個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療HFpEF的藥物，但目前中國尚無特定藥物被批準(zhǔn)用于治療HFpEF。達(dá)格列凈獨(dú)特的作用機(jī)制及DECLARE-TIMI 58研究［6］和DAPA-CKD研究［28］結(jié)果表明，達(dá)格列凈可能對(duì)HFpEF患者產(chǎn)生有益影響。正在進(jìn)行的DELIVER試驗(yàn)［29］是一項(xiàng)國際、多中心、平行、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，主要評(píng)估達(dá)格列凈10 mg/d與安慰劑對(duì)HFpEF患者的影響，其主要結(jié)局指標(biāo)是心血管死亡和HF再住院或緊急HF就診，期待研究結(jié)果的公布能給HFpEF患者的治療提供新的證據(jù)。

4 達(dá)格列凈的心血管獲益機(jī)制

目前，達(dá)格列凈的心血管獲益機(jī)制尚未完全闡明，可能有多種機(jī)制參與。最初有研究者認(rèn)為，達(dá)格列凈可通過促進(jìn)葡萄糖排泄而降低血糖，從而降低葡萄糖毒性對(duì)心臟的影響，進(jìn)而降低HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［30］。但DAPA-HF研究［7］表明，達(dá)格列凈的心血管獲益與血糖降低無關(guān)，提示達(dá)格列凈還有獨(dú)立于降糖作用的機(jī)制。LYTVYN等［31］認(rèn)為，達(dá)格列凈的滲透性利尿作用可使血壓和血容量降低，從而降低心臟前、后負(fù)荷，減輕心室重塑。T2DM或HF患者常存在脂肪酸氧化失調(diào)、葡萄糖攝取或氧化受損，此時(shí)機(jī)體主要依賴酮體功能。而達(dá)格列凈可增加肝臟酮體的合成，提高心肌能量代謝效率，進(jìn)而有助于改善心臟功能［32］；同時(shí)，酮體還參與表觀遺傳和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，并具有抗氧化和抗炎特性。氧化應(yīng)激和炎癥均是導(dǎo)致糖尿病心肌病和HF病理生理學(xué)改變的重要過程［33-34］。UTHMAN等［35］研究證實(shí)，達(dá)格列凈能抑制小鼠心肌細(xì)胞Na+-H+交換蛋白，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)Na+、Ca2+濃度降低，從而使線粒體中Ca2+濃度升高，改善心肌收縮功能。同時(shí)，SHI等［36］通過建立壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠HF模型發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可改善大鼠心臟收縮功能，抑制心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡。以高血壓和高脂血癥為特征的HFpEF豬模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，達(dá)格列凈可有效降低豬血漿腎上腺髓質(zhì)激素水平及主動(dòng)脈組織的交感神經(jīng)張力，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和NO-cGMP-PKG信號(hào)通路激活，逆轉(zhuǎn)左心室向心性肥厚［37］。

綜上，達(dá)格列凈不僅具有滲透性利尿、降壓、減輕心室重構(gòu)及改善心肌能量代謝、心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等作用，還具有減重、減少巨噬細(xì)胞浸潤、穩(wěn)定斑塊、改善動(dòng)脈僵硬度等作用，上述作用均對(duì)心血管有益。但達(dá)格列凈心血管獲益的確切機(jī)制尚未明確，相信隨著研究的不斷深入，新的作用機(jī)制將被揭示。

5 達(dá)格列凈的安全性

2021年2月，達(dá)格列凈HF治療適應(yīng)證在中國獲批［9］，無論患者是否合并T2DM，如確診為HFrEF均可使用達(dá)格列凈，以降低心血管死亡及HF再住院風(fēng)險(xiǎn)。目前的研究表明，達(dá)格列凈具有良好的安全性和耐受性：達(dá)格列凈可延緩HF及腎臟疾病進(jìn)展，減少尿蛋白，降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率［28，38］。達(dá)格列凈的主要不良反應(yīng)有血容量不足、糖尿病患者酮癥酸中毒、膿毒癥和腎盂腎炎，其與胰島素和胰島素促泌劑合用還可引發(fā)低血糖、會(huì)陰壞死性筋膜炎和生殖器真菌感染［39］。但上述不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，且可以有效預(yù)防。一項(xiàng)包括13個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)的匯總分析結(jié)果顯示，采用達(dá)格列凈與安慰劑治療的T2DM患者嚴(yán)重不良事件總發(fā)生率相似，包括低血糖、容量消耗、骨折、泌尿系統(tǒng)疾病、截肢和酮癥酸中毒，但采用達(dá)格列凈治療的T2DM患者生殖器感染發(fā)生率高于采用安慰劑治療者（5.5%比0.6%，P＜0.05）［40］。因此，使用達(dá)格列凈治療期間應(yīng)告知患者適量飲水，保持外陰清潔，若出現(xiàn)尿路和生殖器感染應(yīng)及時(shí)對(duì)癥治療。此外，達(dá)格列凈治療前還應(yīng)評(píng)估患者腎功能，未合并糖尿病患者，若估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜ 30 ml?min-1?（1.73 m2）-1不推薦使用達(dá)格列凈，終末期腎病者禁用達(dá)格列凈；合并糖尿病患者，若eGFR＜45 ml?min-1?（1.73 m2）-1不建議使用達(dá)格列凈，eGFR ＜ 30 ml?min-1?（1.73 m2）-1者禁用達(dá)格列凈。

6 小結(jié)與展望

達(dá)格列凈作為降糖藥主要用于治療T2DM，但近年研究為達(dá)格列凈治療HF提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其不僅能有效改善HF患者預(yù)后，還能降低HF遠(yuǎn)期治療費(fèi)用。2021年8月，EMPEROR-Preserved Ⅲ期臨床試驗(yàn)［41］結(jié)果表明，與安慰劑相比，無論患者是否合并糖尿病，恩格列凈均能有效降低HFpEF患者心血管死亡或HF再住院風(fēng)險(xiǎn)。這也使研究者對(duì)即將結(jié)束的DELIVER試驗(yàn)［29］結(jié)果有了更多期待。筆者相信隨著臨床對(duì)達(dá)格列凈作用機(jī)制的不斷探索，可能使更多的HF患者受益。

作者貢獻(xiàn)：劉瑤、金立軍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；劉瑤進(jìn)行文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集，撰寫、修訂論文；金立軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。